ספלילה - Centella asiatica

חלק הצמח | איכויות | רכיבים פעילים | פעילות רפואית | התוויות | מינונים | רגישות | תופעות לוואי | 

מינון יתר | אזהרות | התוויות נגד | רעילות | אינטראקציות | הריון | הנקה | מחקרים ומנגנונים | מקורות

 

שמו המלא של הצמח הוא Centella (Hydrocotyle) asiatica

מקור השם Gotu kola הינו בשפה הסינהלית (gotu = צורת-גביע, kola = עלים), בה השתמשו ילידי סרי-לנקה כדי לתאר את מראהו של הצמח.

יש לציין כי על אף כינוי זה, ספלילה אינו מקורב לאגוז קולה (Cola spp), אינו ממריץ ואינו מכיל קפאין. 

ספלילה הינו צמח עשבוני רב שנתי דקיק הצומח בסביבה לחה, ליד מקורות מים וביצות. מוצאו בדרום אסיה, אך הוא נפוץ גם בסין, בהודו, במדגסקר ובדרום אפריקה, וכן בדרום מזרח ומרכז אמריקה. השימוש הרפואי בצמח מוזכר בכתבים העתיקים של רפואת האיור-ודה, שימש בחלק ממסורות הרפואה הסינית, והרפואה המסורתית באינדונזיה, במלזיה, בסרי לנקה ובמדגסקר, ואף נכלל בפרמקופיאה של הרפואה האמריקנית הילידית. בין היתר נודע הצמח ביכולתו לרפא נגעי עור שונים לרבות נגעי צרעת, כוויות, כיבים ופציעות, וביכולתו לשפר תפקודים מנטליים, דיכאון, חרדה ואפילפסיה, וכן לטפל במחלות זיהומיות שונות, בטחורים, בשלשול, בכיבים עיכוליים, ביתר לחץ דם, בדליות ברגליים ואי ספיקה ורידית, בסוכרת, בדלקות מפרקים ובבעיות פריון.

ספלילה מותר לשיווק בישראל.

 

חלק הצמח בשימוש

עלווה.

 

איכויות

טמפרטורה: קריר.

לחות: ניטראלי.

טעם: מריר, פיקנטי.

 

רכיבים פעילים עיקריים

סאפונינים טריטרפנים (asiaticoside, asiatic acid, madecassic acid, madecassoside, centelloside, brahmoside, brahminoside), פלבונואידים (quercetin, kaempferol), מונוטרפנים, ססקוויטרפנים, סטרולים (campesterol, sitosterol, stigmasterol), פניל פרופנואידים (Rosmarinic acid, chlorogenic acid), טאנינים, שרף, אלקלואידים, חומצות אמינו, חומצות שומן, שמן נדיף, קרוטנואידים, ויטמין C, מינרלים.

 

פעילות רפואית

להלן פעילויות רפואיות שהצמח ורכיביו הדגימו בשלל מחקרים (קליניים, בע״ח או מעבדה)*:

אדפטוגן, משקם ותומך במערכת העצבים, משפר תפקוד קוגנטיבי, מחזק כלי דם, משקם רקמות, מרפא פצעים, מונע ומטפל בצלקות, מטפל בפציעות (חיצוני), משקם/מזין רקמות ריריות, נוֹגד דַלקת, נוֹגד חִמצון, נוֹגד חַרדה, נוגד דיכאון, מוריד רמות סוכר בדם, מוריד רמות שומנים/כולסטרול בדם, נוגד אלרגיה.

*העדויות לגבי הפעילויות הרפואיות מוצגות בסעיפי מנגנוני פעולה בהמשך.

 

התוויות

התוויות המגובות במחקרים קליניים*:
אי ספיקה ורידית, דליות, פקקת ורידית עמוקה, טרשת עורקים, הפרעות זיכרון, שיטיון (דמנציה), שבץ, הפרעות קשב וריכוז, סטרס, חרדה, דיכאון, פסוריאזיס, כוויות, פצעים, חתכים, כיב פפטי, צלקות
התוויות המגובות במחקרי בעלי חיים ומעבדה*:
סוכרת, סרטן, עודף שומנים בדם, פרקינסון, אפילפסיה, דלקת עור אטופית, אלרגיה, קוליטיס כיבית, דלקת מפרקים ניוונית, דלקת מפרקים שגרונית 
התוויות נוספות אשר עדיין לא קיימות להן ראיות מחקריות:
תת פעילות בלוטת התריס, תשישות.

*סיכום המחקרים נמצא כאן.

 

מינונים

תמצית נוזלית בריכוז 1:3, 45% אלכוהול – 8-20 מ"ל ביום.

תמצית יבשה* תקנית בריכוז 36% טריטרפנים – 200-600 מ"ג ביום.

חליטה – 3-12 גרם ביום.

בפורמולה – 25%-30%.

*בחלק מהמחקרים נעשה שימוש בתמציות תקניות של ספלילה שתוקננו להכיל 100% טריטרפנואידים:
(TTFCA (total triterpenoid fraction of Centella asiatica ו-(TECA (titrated extract of Centella asiatica המורכבות מ-(asiaticoside (40%, מ-(Asiatic acid (30%, מ-(madecassic acid (30%, ומ-(madasiatic acid (1%.
וכן (TTF (total triterpenic fraction המורכבת מ-Asiatic acid ו-madecassic acid, סה"כ 60% (לא לגמרי ברור היחס ביניהם) בשילוב עם 40% של הרכיב asiaticoside.
המינון המקובל במחקרים לנגזרות הטריטרפנואידיות הוא 60-180 מ"ג ביום.

 

רגישות

קיימים מספר דיווחים נדירים על מקרים של אלרגיה מקומית (contact dermatitis) בשימוש חיצוני בספלילה_(2-9).

בחלק מהמקרים, מבדקי עור (Patch-tests) אישרו רגישות לספלילה או לאחד ממרכיבי הצמח_(4-7), ובחלקם התגובה נוצרה בשל רכיבים אחרים באותה הכנה_(8-9).

 

תופעות לוואי

נטילת ספלילה עלולה לעתים רחוקות לגרום לתחושת אי נוחות במערכת העיכול₍₁₀₎.

 

מינון יתר

מינון יתר עלול לגרום לכאב ראש או ורטיגו₍₁₁₎.

 

אזהרות וצעדי מנע

מוטב להימנע משימוש בספלילה בנשים המתכננות הריון (הרחבה תחת סעיף הריון).

עקב תכולת סאפונינים, מוטב להימנע₍₁₁₎ משימוש בספלילה באנשים הסובלים מעימדון מרה, צליאק, ליקוי בספיגת שומנים ו/או חוסר בוויטמיני A, D, E, K.

 

התוויות נגד

לא ידועות התוויות נגד לשימוש בספלילה.

 

רעילות

למרות שימוש נפוץ ובקנה מידה נרחב, קיימים בסך הכל שני דיווחים בספרות המקצועית הכוללים ארבעה מקרים, המתעדים אפשרות של רעילות כבדית, אשר נגרמה עקב נטילה של ספלילה, תיאורי מקרה אשר מופיעים בהרחבה בסקירה₍₂₄₃₎.

הדיווח הראשון₍₁₂₎ הוא אודות שלושה מקרים של רעילות כבדית בנשים מבוגרות (בגילאי 49, 52 ו-61), שהופיעה לאחר נטילת תוספים שהכילו ספלילה. הנשים המדוברות נטלו את הצמח כתוסף למטרת ירידה במשקל, ובעקבות כך סבלו מעליה משמעותית באנזימי הכבד וצהבת. שתיים מתוך שלוש הנשים חוו את התסמינים בשנית לאחר שהפסיקו וחזרו ליטול את התוסף. משך נטילת התוסף נע בין 20-60 ימים. בדיווח לא מצויין האם הנשים נטלו תרופות או חומרים נוספים, ולא מפורטת תכולת התוסף שניטל, למעט ספלילה.

המאמר מעורר מעט פליאה, שכן מקורו בארגנטינה (הצמח נפוץ בשימוש בעיקר בדרום אסיה) ובדיווח צויין שהצמח ניטל למטרת ירידה במשקל, למרות שזו אינה התוויה מסורתית של הצמח.

הדיווח השני₍₁₄₎ הינו אודות נערה בת 15 שנטלה תוסף צמחי שרכשה באינטרנט, והכיל ספלילה בנוסף לרכיבים נוספים, שאינם מצויינים במאמר. לאחר 8 שבועות של נטילת התוסף במקביל לתרופה Lymecycline (אנטיביוטיקה רחבת טווח ממשפחת הטטרציקליים), פיתחה גם הנערה עליה באנזימי הכבד ובמדדי הקרישה. אחת מתופעות הלוואי הידועות של התרופה היא צהבת אקוטית ו/או עימדון מרה, אם כי חשוב לציין שתופעות הלוואי מתרחשות בדרך כלל תוך ימים ספורים מתחילת נטילתה, ולא כעבור מספר שבועות, כפי שאירע במקרה זה. ייתכן שהשימוש המקביל בספלילה ובתרופה הגביר את רעילות התרופה במקרה זה.

בכל המקרים המדוברים, לא מצויינים המינונים שניטלו מהתוספים השונים, לא נערכו בדיקות כדי לאמת את נוכחות הצמח בתוסף, וכל המטופלות החלימו החלמה מלאה לאחר הפסקת נטילתו.

חשוב לציין כי קיימים מספר סקירות ומחקרים (בתנאי מעבדה, בקרב בעלי חיים ובבני אדם) אשר בהם הודגמה פעילות משקמת כבד של ספלילה ומרכיביו_(15-22).

כמו כן, עלי ספלילה נצרכים כירק מאכל (במיוחד בבנגלדש, תאילנד, אינדונזיה, סרי-לנקה ודרום אפריקה)_(23-25), טרי או מבושל₍₂₆₎, ללא עדות לרעילות.

במחקר₍₂₇₎ שנערך על חולדות מתן מתמשך של מיצוי מימי של ספלילה במינון של עד 1 גרם לכל ק"ג משקל גוף במשך 30 ימים הוביל לפגיעה ברקמת הכבד והכליות ולהגדלה של הטחול.
עם זאת, בשני מחקרים נוספים_(28-29) שנערכו על חולדות מתן ספלילה במינון יומי של עד 1.2 גרם/ק"ג משקל גוף במשך שישה חודשים ומתן תמצית תקנית של ספלילה לחולדות במינון 10 גרם לק"ג משקל גוף במשך 14 ימים ובמינון 1 גרם לק"ג משקל גוף במשך 90 ימים, לא נצפו שינויים מובהקים במשקל הגוף, בבדיקות הדם ובבדיקה היסטופתולוגית. כמו כן, לא נצפתה עליה בתמותה או פגיעה באיברים, וכן לא חל שינוי בהתנהגות החולדות.

מדד רעילות LD₅₀: נטילה פומית בחולדות; מעל 4 גרם לכל ק"ג משקל₍₃₀₎.

 

תגובות הדדיות עם תרופות / צמחי מרפא / תוספי תזונה

חילוף חומרים תרופתי | תרופות נוגדות דִיכאון (Venlafaxine) | תרופות הרגעה | סותרי חומצה | תרופות העלולות לגרום לכיבים | סטרואידים | תרופות נוגדות פרכוסים | נוגדות קרישה (קומדין) | הפחתת סוכר | רדיותרפיה | כימותרפיה | קולכיצין

 

השפעה על חילוף חומרים תרופתי

בתנאי מעבדה_(31-32), תמצית ספלילה ורכיבים מבודדים מהצמח הדגימו השפעה מעכבת על פעילותם של אנזימי CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 ו-CYP1A2. ההשפעה הגדולה ביותר נצפתה על השלושה האחרונים.
באחד המחקרים₍₃₁₎ הודגם כי לסוגי הכנה שונים של תמצית ספלילה יש השפעה שונה על אנזימי הציטוכרוֹם. האנזים הרגיש ביותר להשפעה המעכבת של תמצית ספלילה הוא CYP2C9, בעיקר הודות להשפּעת הרכיב Asiatic acid הבא לידי ביטוי כשהצמח ממוצה באתנול ובדיכלורומתאן. השפּעת מיצויי ספלילה באתנול ובדיכלורומתאן על האנזימים CYP2D6 ו-CYP3A4 זניחה. כמו כן, למיצוי המימי של הצמח ולמיצוי הצמח בהקסאן אין השפעה על אנזימי הציטוכרוֹם שנבדקו.

במחקר מעבדה נוסף שבוצע על מיקרוזומים של תאי כבד אנושיים ₍₂₅₂₎, מיצוי מתנולי של ספלילה הדגים עיכוב משמעותי לא תחרותי של האנזים CYP3A4 על פי (IC50=59.6 μg/mL) ואילו המיצוי האתנולי של ספלילה הדגים עיכוב משמעותי לא תחרותי של האנזים CYP2D6 על פי (IC50=43.9 μg/mL). הפלבונואידים המבודדים quercetin ו-kaempferol הדגימו עיכוב חזק (IC50<100 μM) של האנזים CYP3A4 ואילו quercetin לבדו הדגים עיכוב חזק של האנזים CYP2D6. משום שהמיצוי המתנולי הכיל ריכוזים גבוהים יותר של quercetin ו-kaempferol בהשוואה למיצוי האתנולי, ההשפעה המעכבת של המיצוי המתנולי על האנזים CYP3A4 יוחסה לרכיבים הפלבונואידים.

בניגוד לממצאי המחקרים הקודמים, סקירה₍₃₃₎ מדווחת על מחקר מעבדה₍₃₄₎ נוסף, שבו מיצוי אתנולי של ספלילה הגביר את פעילות האנזים CYP3A4 על ידי הפעלה של קולטן הגרעין וגורם השעתוק PXR.
תיאורטית, נטילת מיצויים אלכוהוליים של ספלילה עלולה להשפיע על רמתן של תרופות העוברות חילוף חומרים דרך האנזים CYP2C9. לא קיימים מחקרים קליניים או דיווחי מקרה המאששים ממצאים אלו ולא ברורה הרלוונטיות הקלינית שלהם.

במחקר מעבדה_(247), תמצית מימית של ספלילה הדגימה השפעה מינימלית על מגוון אנזימים של P450, כולל CYP3A4, מה שמרמז על פוטנציאל נמוך לאינטראקציות בין תרופות שמווסתות על ידי מטבוליזם P450.

 

תרופות נוגדות דִיכאון ממשפחת ה-SNRI’sי(Venlafaxine)
יש לנקוט זהירות בשילוב ספלילה עם התרופה. ספלילה עלול להעלות את ריכוז התרופה בדם.
שתי סקירות_(35,244) מדווחת על תיאור מקרה₍₃₆₎ בו אישה בת 35 הסובלת מדיכאון אשר נטלה את התרופה Venlafaxine. כאשר החלה ליטול ספלילה ואצה חומית (Fucus vesiculosus) חוותה האישה דלקת ברקמת הריאה (synchronous pneumonitis) וקרדיומיופתיה חריפה (acute cardiomyopathy) אשר נבע מעליה בריכוז התרופה בדמה, ככל הנראה כתוצאה מעיכוב פעילות האנזים CYP2D6 המפרק אותה. יש לציין כי על פי מחקרי מעבדה, לספלילה אין השפעה מהותית על אנזים זה₍₃₁₎. בנוסף, על פי ספרות מקצועית₍₃₇₎ ומחקר מעבדה₍₃₈₎, לאצה חומית דווקא יש השפעה מעכבת על אנזים זה ולכן סביר להניח שעליית ריכוז התרופה בדם הוא עקב שילובה עם האצה, אך אין לשלול אפשרות כי דווקא השילוב עם ספלילה הוא שגרם לתופעות הלוואי ולכן יש לנהוג בזהירות.

 

תרופות הרגעה (ברביטוראטים)

רצוי לנקוט זהירות בשילוב ספלילה עם תרופות המשמשות להרגעה.

תיאורטית, נטילת ספלילה עלולה להעצים את פעולתן של תרופות אלו.

במחקרים שנערכו בקרב עכברים, הזרקה בטנית של 50 מ"ג תמצית ספלילה לכל ק"ג משקל גוף, האריכה את זמן השינה שהושרתה בעקבות התרופה Pentobarbital ממשפחת הברביטוראטים_(39-40).

לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

 

סותרי חומצה (Cimetidine)

ניתן ואף רצוי לשלב נטילת ספלילה יחד עם תרופות אלו לטיפול בכיבים פפטיים.

השילוב נמצא בטיחותי ויעיל במחקר קליני₍₄₁₎ מבוקר פלסבו שכלל נטילת תמצית טריטרפנים מהצמח (TECA). המחקר נערך בקרב 41 נבדקים שסבלו מכיבי קיבה ותריסריון, מתוכם 20 נטלו במקביל גם את התרופה Cimetidine. מינון התמצית שניטלה אינו ידוע כיוון שהמאמר המקורי נכתב בקוריאנית ואינו נגיש לקריאה. בשתי קבוצות ההתערבות נצפה שיפור דומה וגבוה (91-95%) של שיפור בתסמינים, אולם בקבוצת הטיפול המשולב נצפה שיעור גבוה יותר (81%) של תהליך ריפוי מאשר הטיפול באמצעות תמצית הצמח בלבד (64%) או נטילת פלסבו (0%).

כמו כן, במחקר קליני₍₄₂₎, 15 מטופלים שסבלו מכיבים בקיבה או בתריסריון קיבלו 60 מ"ג ביום של תמצית ספלילה (מסוג TECA*). נצפה ריפוי של 73% מהכיבים ו-93% מהחולים דיווחו על שיפור בתסמינים סובייקטיביים.

במחקרים פרה-קליניים, תמציות ספלילה הדגימו יכולות ריפוי כיבים_(43-46). 

תמצית מסוג TECA מורכבת מ-(asiaticoside (40%, מ-(Asiatic acid (30%, מ-(madecassic acid (30%, ומ-(madasiatic acid (1%.

 

תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידליוֹת (NSAID's), חומצה אצטיל-סליצילית ותרופות נוספות העלולות לגרום לכיבים  

ניתן לשלב ספלילה עם תרופות אלו.

לספלילה פעילות מרפאת ונוגדת כיב אשר הודגמה במחקרים בבעלי חיים ובבני אדם. 

במחקר קליני₍₄₂₎, 15 מטופלים שסבלו מכיבים בקיבה או בתריסריון קיבלו 60 מ"ג ביום של תמצית ספלילה (לא ברור איזו). נצפה ריפוי של 73% מהכיבים ו-93% מהחולים דיווחו על שיפור בתסמינים סובייקטיביים.

כמו כן, במחקר קליני₍₄₁₎ מבוקר פלסבו שכלל נטילת תמצית טריטרפנים מהצמח (TECA) בקרב 41 נבדקים שסבלו מכיבי קיבה ותריסריון, מתוכם 20 נטלו במקביל גם את התרופה Cimetidine, נמצא כי בשתי קבוצות ההתערבות נצפה שיפור דומה וגבוה (91-95%) של שיפור בתסמינים, אולם בקבוצת הטיפול המשולב נצפה שיעור גבוה יותר (81%) של תהליך ריפוי מאשר הטיפול באמצעות תמצית הצמח בלבד (64%) או נטילת פלסבו (0%). מינון התמצית שניטלה אינו ידוע כיוון שהמאמר המקורי נכתב בקוריאנית ואינו נגיש לקריאה.

במודלים של מכרסמים_(43-46) הודגמה השפעה נוגדת כיב, הגברת הפרשת מוקוזה וחלוקה מוגברת של תאי האפיתל המרכיבים את רירית הקיבה, בנוסף לאנגיוגנזיס מוגבר.

 

סטרואידים (Dexamethasone)

אין מניעה לשילוב ספלילה יחד עם תרופות אלו. מידע מקדמי (מעבדה ו/או בעלי חיים) מצביע על אפשרות של סינרגיה ושיפור תוצאה קלינית. 

מחקרים ראשוניים שנערכו בקרב חולדות _(48-49,67) הראו כי ספלילה משפרת החלמת פצעים ויכולה להעניק הגנה מפני ההשפעות המעכבות של dexamethasone על החלמת פצעים. במחקר ₍₄₈₎ שנערך בחולדות שהושרו בהם פצעים, מיצוי אתנולי של ספלילה במינון 800 מ"ג/ק"ג ניתן לבדו במשך עשרה ימים (או עד יצירת רקמת אפיתל) או בשילוב עם התרופה dexamethasone והושווה לתמיסת מלח (ששימשה כביקורת) ולתרופה dexamethasone לבדה. בעוד התרופה dexamethasone לבדה הפחיתה במובהק את כוח המים (בגרמים) שנדרש לשם פתיחת רקמת הפצע (p<0.05), תמצית ספלילה לבדה הגדילה במובהק כוח זה* (p<0.001). בנוסף, מתן משולב של תמצית ספלילה עם dexamethasone הפך את ההשפעה המחלישה של התרופה והביא לעלייה בחוזק רקמת הפצע. לדברי החוקרים, התוצאות מראות כי ספלילה מקדם ריפוי ומגן מפני ההשפעות המעכבות של דקסמתזון. מנגנון הפעולה שיוחס לספלילה כלל העלאת ריכוז הקולגן וייצוב סיבי הקולגן.

* כוח המים, או משקל המים המוזרמים שנדרשו כדי לפתוח את רקמת הפצע (wound breaking strength) שימש מדד לחוזק רקמת הפצע או ליעילות ריפוי הרקמה.

במחקר אחר שנערך בחולדות ₍₆₇₎, תמצית ספלילה עשירה ב- Asiaticoside ששולבה בהידרוג'ל האיצה את ריפוי הפצעים בכ- 15% בהשוואה לקרם מסחרי וב-> 40% בהשוואה לפצעים שלא טופלו. הריפוי לווה בהיווצרות שכבת אפיתל עבה, קרטין, קולגן ורקמות גירעון.

לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו בנטילת מינונים רפואיים מקובלים.

 

תרופות נוגדות פרכוסים

ניתן לשלב ספלילה יחד עם תרופות אלו, אולם מוטב לנקוט זהירות בשילוב.

במחקרים פרה-קליניים, ספלילה הדגימה פעילות נוגדת פרכוסים_{(39-40,47,50-51)}.

סקירה₍₅₂₎ מדווחת על מחקר שנערך בקרב עכברים₍₅₃₎, בו נטילה פומית של תמצית ספלילה הדגימה פעילות נוגדת פרכוסים מוספת לזו של תרופות נוגדות פרכוסים קונבנציונאליות (Phenytoin, Valproate, gִabapentin) והפחתה מובהקת במינון התרופות הנדרש למניעת פרכוסים: הפחתה של 62% במינון הנדרש של phenytoin, הפחתה של 72% במינון הנדרש של valproate, והפחתה של 75% במינון הנדרש של gִabapentin.

לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

 

תרופות נוגדות קרישה (קומדין)

יש לנקוט זהירות בשילוב זה.

סקירה₍₂₄₅₎ מדווחת על מחקר רטרוספקטיבי₍₂₄₆₎ אשר בחן רשומות שונות של מטופלים אשר נטלו קומדין. במחקר דווח על שני מקרים של עלייה בערך INR של המטופלים בעקבות נטילה משולבת של קומדין עם ספלילה (מינון לא ידוע). במקרה הראשון נרשמה עלייה מ-2.9 ל-4.1 ובמקרה השני מ-1.7 ל-2.2. יש לציין כי ערכי INR רצויים עמדו על 2.5-3.5.

 

תרופות להפחתת סוכר

ניתן לשלב ספלילה עם תרופות אלו.

מספר רב של מחקרים קליניים_{(82-83,144,249-251)} נערכו בקרב חולי סוכרת סוג 2 אשר נטלו טיפול תרופתי קונבנציונאלי (ברוב המחקרים הטיפול אינו מפורט) למטרת טיפול בנוירופתיה סוכּרתית, מיקרואנגיופתיה (פגיעה בכלי דם קטנים) או בעור יבש. באף אחד מהמחקרים לא דווח על אינטראקציה של ספלילה עם הטיפול התרופתי או על תופעות לוואי בשכיחות שונה מפלסבו.

מחקר פרוספקטיבי אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו ₍₂₄₉₎ בחן את יעילות תמצית ספלילה בנטילה פומית ובמריחה מקומית בטיפול ביובש בעור בקרב 159 חולי סוכרת. הנבדקים טופלו בתרופות נוגדות סוכרת קונבנציונליות (עד 3 תרופות שונות לחולה), ו -14% מהחולים נטלו גם אינסולין. נמצא כי ספלילה במתן משולב פומי (במינון 2.2 גרם ליום) ומקומי (משחה בריכוז 1% במינון 0.25 גרם) במשך 28 ימים שיפר במובהק את היובש בעור בהשוואה לפלסבו בקרב נבדקים עם שליטה גליקמית טובה [HbA1c ≤ 7%, מדידת גלוקוז אקראית<200 מ"ג/דצ"ל] (לפי מדדים סובייקטיבים p=0.03 ואובייקטיבים p=0.01). השיפור ביובש בעור לפי מדדים סובייקטיביים (בדיקה קלינית) היה משמעותי יותר בקבוצת השליטה הגליקמית הטובה לעומת קבוצת השליטה הגליקמית החלקית והגרועה (75% לעומת 50% ו-25% בהתאמה), אך לפי מדדים אובייקטיבים (מדידת הלחות בעור במכשיר קורניאומטר) השינוי בין הקבוצות לא היה משמעותי באותה מידה (68% לעומת 48% ו-59.6% בהתאמה). השְפעת ספלילה יוחסה להגברת פעילות האנזים נוגד החמצון SOD. לא נצפתה כל השפעה על בקרת הגלוקוז או על רמות ההמוגלובין המסוכרר HbA1c. תופעות לוואי מערכתיות ומקומיות לא היו שונות באופן מובהק בין קבוצות המחקר לפלסבו.

במחקר פיילוט קליני אקראי כפול סמיות מבוקר פלסבו ₍₂₅₀₎ שנערך בקרב חולי סוכרת, מתן תמצית תקנית של ספלילה (שתוקננה להכיל 37.03% asiaticoside, 34.26% madecassic acid ו-23.01% Asiatic acid) במינון 240 מ"ג במשך 52 שבועות הפחיתה במובהק את (Total symptoms score) מכלול התסמינים (עקצוץ, העדר תחושה, כאב ותחושת בעירה) (p<0.01) ואת (paresthesia) תחושת העקצוץ (p<0.01) בהשוואה למצב הבסיס לפי דיווח הנבדקים. בקבוצת הפלסבו נצפתה עליה מובהקת בתסמין העדר התחושה numbness בהשוואה למצב הבסיס (p<0.05) ומדד העדר התחושה בקבוצת הפלסבו הייתה גבוהה במובהק בהשוואה לקבוצה שטופלה באמצעות ספלילה (p<0.001). בשתי הקבוצות חלה הפחתה במדד תחושת בעירה burning sensation בהשוואה למצב הבסיס (p<0.001). מסקנת החוקרים היא שספלילה במתן פומי יעילה בטיפול בנוירופתיה סוכּרתית ועשויה להפחית את חומרת התסמינים בקרב חולי סוכרת מסוג 2. שיעור החולים שחוו לפחות תופעות לוואי אחת בקבוצת הפלסבו (56%) ובקבוצת הספלילה (80%) לא היה שונה באופן מובהק (p=0.1). עם זאת, יחס הסיכויים (odds ratio) לאירוע שלילי (adverse event) בעקבות הטיפול באמצעות ספלילה היה גבוה פי 3.5 והסיכון היחסי (relative risk) לאירוע שלילי בעקבות הטיפול באמצעות ספלילה היה גבוה פי 1.4 בקרב נבדקים שטופלו בהשוואה לפלסבו. לא דווח על שום אינטראקציה בין ספלילה לבין אחת התרופות.

כמו כן, מספר מחקרים בבעלי חיים _{(185-188,195-196,248)} על מיצויים של ספלילה הראו הפחתת רמות מוגבהות של גלוקוז בדם, על ידי הפחתת ספיגת הגלוקוז, הסוכרוז והעמילן במעי, הגברת תנועתיות המעי, קישור הסיבים המסיסים של הצמח לגלוקוז ועיכוב הפעילות האנזימים α-amylase ו-disaccharidase. עם זאת, תוצאות מחקרים שונים הראו השפעות הפוכות על רמות האינסולין בסרום ורמות הגליקוגן בכבד.

 

רדיותרפיה
אין מניעה לשילוב ספלילה עם טיפולים אלו. יחד עם זאת, לספלילה פעילות נוגדת חמצון משמעותית אשר עלולה לפגוע ביעילות הטיפול ולכן מוטב לנקוט זהירות ולהתייעץ עם הרופא המטפל.
במחקרים שנערכו בעכברים שטופלו ברדיותרפיה_(54-55), מתן תמצית ספלילה במינון 100 מ"ג/ק"ג משקל גוף האריכה במובהק את שרידות העכברים ומנעה רתיעה ממזון וירידה במשקל הגוף.
כמו כן, במחקר שנערך בחולדות₍₅₆₎ תמצית ספלילה במריחה חיצונית הפחיתה דלקת עורית חריפה שנגרמה מטיפולי הקרנות.
במחקרי בעלי חיים ובמעבדה₍₅₇₎, תמציות ספלילה בשימוש פנימי הדגימו הגנה לדנ"א ולרקמות מפני נזקי הקרנות.

 

כימותרפיה 
אין מניעה לשילוב ספלילה עם טיפולים אלו. יחד עם זאת, לספלילה פעילות נוגדת חמצון משמעותית אשר עלולה לפגוע ביעילות הטיפול ולכן מוטב לנקוט זהירות ולהתייעץ עם הרופא המטפל.
במעבדה₍₅₈₎, הרכיב asiaticoside השרה אפופטוזיס בתאי סרטן מעי גס אנושיים והדגים פעילות סינרגיסטית עם התרופה vincristine כנגד תאי סרטן עמידים לתרופות, 
כמו כן, במעבדה הרכיב Asiatic acid הפחית משמעותית את העמידות של תאי סרטן ריאה עמידים₍₅₉₎ לתרופה Cisplatin על ידי עיכוב ביטוי גליקופרוטאין P בקרומי התאים המשמש כמשאבה להוצאת התרופה מתוך התאים.

 

 

קולכיצין (לטיפול בגַאוט ובקדחת ים תיכונית משפחתית FMF)
אין מניעה לשלב ספלילה עם התרופה קולכיצין. שילוב הצמח עם התרופה עשוי למנוע תופעות לוואי קוגניטיביות הנובעות מנטילתה.
במחקר שנערך בחולדות₍₆₄₎, מתן מיצוי ספלילה (במינון 150-300 מ"ג/ק"ג משקל גוף) החל מארבעה ימים לפני נטילת קולכיצין למשך 25 ימים הגן מפני פגיעה קוגניטיבית הנובעת מנטילת התרופה על ידי מניעת עקה חמצונית והפחתת הפעילות המוגברת שמשרה התרופה על האנזים אצטיל-כוֹלין אסטראז (המפרק אצטיל-כוֹלין בסינפסות).
עם זאת אין מחקרים קליניים בנושא ולא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.

 

הריון

ספלילה מתאים לשימוש בהריון; לא ידוע על נזק או רעילות עקב שימוש בתקופה זו₍₄₇₎.

יחד עם זאת, מוטב להימנע משימוש בספלילה בנשים המתכננות הריון. ברפואה העממית בבנגל, ספלילה משמש כאמצעי מניעה.

במחקר על עכברות שהואכלו במינונים גבוהים (20-80 גרם לכל ק"ג משקל) של ספלילה, נצפתה ירידה בשיעורי ההתעברות.

הגליקוזיד isothankuniside הדגים השפעה מדכאת פוריות₍₆₅₎. לא ברורה מידת הרלוונטיות של ממצאים אלו לבני אדם.

 

הנקה

ספלילה מתאים לשימוש בהנקה₍₄₇₎. עם זאת, ישנם מקורות הממליצים להימנע מהשימוש בצמח בזמן הנקה מפאת חוסר מידע₍₆₆₎.

 

מחקרים קליניים ומנגנוני פעולה

הקדמה | מחלות לב וכלי דם | שיפור תפקוד קוגניטיבי | טיפול בחַרדה ודִיכאון | אדפטציה – שיפור סיבולת גופנית | ריפוי כּיבים פפטיים | ריפוי פּצעים וכיבים | שיקום העור | סוּכרת ואיזון שומני הדם | סרְטן | ויסות חיסוני | פעילות נוגדת מקרובים וטפילים

הקדמה

ספלילה ידועה בקרב ההרבליסטים כאדפטוגן בעל השפעות נרחבות על התפקוד הפיסי והמנטלי, אך רוב המחקרים הקליניים המודרניים שנערכו על הצמח מתמקדים בפעילותו הרפואית כמעודד התחדשות רקמות. בהמשך נסקור את מרבית המחקרים הקליניים לפרוטרוט אולם על מנת להקל על הקוראים, ריכזנו תחילה את עיקרי הממצאים.

 

מחלות לב וכלי דם - במספר לא מבוטל של סקירות ומחקרים קליניים_(67-79) הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה הדגימה יעילות בהפחתת התסמינים ושיפור המדדים של אי ספיקה ורידית כרונית, המבטאת בדליות ובצקות ברגליים, בגרד, כאב ואי נוחות, ובמקרים חמורים בטרשת והתכייבות עורית, זאת על ידי השריית ייצור קולגן, חיזוק דופן כלי הדם, שיפור זרימת הדם בנימי הדם ומניעת תהליכים חמצוניים ודלקתיים_(77,80). כמו כן, מספר מחקרים הדגימו יעילות של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (כשהיא ניטלת לבדה ובשילוב עם פיקנוגנול) במניעה של פקקת ורידית עמוקה₍₈₁₎, מיקרואנגיופתיה סוכּרתִית_(82-83)טרשת עורקים_(84-90) וטחורים ודליות_(68,91-93), זאת הודות לפעילותה כמעודדת ייצור ושקיעה של קולגן וכמעכבת פירוק של מוקופוליסכרידים במשתית הבין תאית באופן שמייצב את מבנה הקרישים ומונע את הינתקותם מדופן כלי הדם_(66,91). כמו כן, במספר מחקרי בעלי חיים הדגימו ספלילה ורכיביה הטריטרפנואידים הגנה על שריר הלב מפני עקה חמצונית ופגיעה איסכמית מושרית_(94-98). עם זאת, רוב המחקרים בנושא לוקים במתודולוגיה ובדיווח וסובלים מהטרוגניות גבוהה במדידת המשתנים התלויים. חלקם אף אינם מדווחים על נתונים כמותיים. גורמים אלה פוגמים ביכולת הסקת המסקנות, אך לכל הפחות מכלול המחקרים מלמד על פוטנציאל הצמח בטיפול בבעיות במערכת הוורידית.

 

שיפור תפקוד קוגניטיבי - במספר מחקרים קליניים הדגימה ספלילה יעילות בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב אוכלוסיה מבוגרת. ספלילה שיפרה את זיכרון הפעולה ואת זמן התגובה של נבדקים בריאים במטלות בחירה וזיכרון מרחבי כבר לאחר נטילה בודדת של תמצית תקנית של הצמח במינון 750 מ"ג₍₉₉₎, ושיפרה את התפקוד הקוגנטיבי הכללי כשניטלה כצמח טחון לאבקה במינונים של 3-4 גרם ליום במשך חודשיים₍₁₀₀₎. בנוסף, נטילת ממושכת של ספלילה שיפרה את עירנותם ואת מצב רוחם של הנבדקים והפחיתה את חרדתם₍₉₉₎. כמו כן, שני מחקרים הדגימו יעילות של ספלילה בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בעקבות תהליכים איסכמיים וניווניים במוח_(101-102). ספלילה שיפרה את התפקוד הקוגניטיבי הכללי של נבדקים הסובלים מליקוי וסקולרי קוגניטיבי בעקבות שבץ איסכמי, וכן שיפרה ליקוי קוגנטיבי קל בקרב מבוגרים הסובלים מטרום אלצהיימר, ובנוסף שיפרה את רווחתם הנפשית ותסמיניהם הנוירולוגים של הנבדקים₍₁₀₁₎, וכן שיפרה את התפקוד הקוגניטיבי הכללי של נבדקים הסובלים מליקוי וסקולרי קוגניטיבי בעקבות שבץ איסכמי₍₁₀₂₎. מחקר יחיד₍₁₀₃₎ מדווח על שיפור בתפקוד הקוגניטיבי של ילדים הסובלים מהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות בעקבות נטילת פורמולת צמחים הכוללת ספלילה במשך ארבעה חודשים, אך בשל המצאותם של צמחים נוספים בפורמולה לא ניתן לקבוע את התרומה הבלעדית של ספלילה לטיפול בהפרעה. במחקרי בעלי חיים ובמעבדה_(104-106) הדגימה ספלילה הגנה על תאי העצב מפני פגיעות מושרות המדמות אלצהיימר_(107-112), פרקינסון_{(106,113-117)} ואפילפסיה_(39-40,50) הודות לפעילות נוגדת חמצון_{(47,50,118-120)} ונוגדת דלקת_(121-122), מניעת מוות תאי ועידוד שגשוג והתחדשות תאי עצב_(71,123-128), הגברת פעילות אצטיל-כוֹלין_{(47,106,110-111,129)} וגאבא₍₁₀₃₎ במערכת העצבים המרכזית, הגנה על פעילות נוירונים דופמינרגים בגזע המוח₍₁₁₅₎, והפחתת רעילות בטא עמילואיד_{(65-66,111-112)}, נוירומלנין_(106,116) וגלוטמט_(113,117).

 

טיפול בחַרדה ובדִיכאון - שני מחקרים קליניים_(130-131) שאחד מהם קטן היקף ובלתי מבוקר הדגימו את יעילות ספלילה במיתון תגובת בהלה בקרב נבדקים בריאים ונבדקים הסובלים מהפרעת חרדה כללית. שיפור בתגובת הנבדקים בריאים נצפה כבר לאחר נטילה חד פעמית של אבקת הצמח₍₁₃₁₎, ואילו הסובלים מהפרעת חרדה שנטלו תמצית ספלילה במשך חודשיים הראו שיפור לאורך זמן במדד החרדה והדחק, וכן במדד הדיכאון ובכושר ההסתגלות והקשב₍₁₃₀₎. במודלים מחקריים של השריית חרדה ודיכאון במכרסמים_{(39-40,60,132-134)} הדגימה ספלילה יעילות בהפחתת התנהגויות וחרדתיות במידה המשתווה לתרופות (Diazepam ו-Clomipramine בהתאמה) על ידי הפחתת רמות קורטיזול בסרום והעלאת רמות הנוירוטרנסמיטרים סרוטונין, דופמין ונוראדרנלין במערכת העצבים המרכזית₍₁₃₅₎, על ידי הגברת ייצור GABA והגברת זיקתו לקולטניו_(47,136-139), ועל ידי הפעלת_(131,140) קולטני כוליציסטוקינין (CCK). 

 

ריפוי כיבים פפטיים - מחקר קליני יחיד₍₄₁₎ דווח על יעילות ספלילה בהפחתת התסמינים ובריפוי כיבים פפטיים בקיבה ובתריסריון, בייחוד כאשר הצמח ניטל בשילוב עם התרופה Cimetidine. סקירה₍₁₄₁₎ הבוחנת את העדויות הפרה-קליניות לגבי יעילות צמחים בטיפול בכיבים פפטיים, מייחסת את השפּעתו המיטיבה של הצמח לפעילותו נוגדת החמצון ולעובדה שהצמח מעודד הפרשת מוצין בקיבה. קביעה זו נתמכת על ידי מחקרי בעלי חיים ומעבדה_(35-36) לפיהם ספלילה מעודדת חלוקת תאי אפיתל ומעודדת אנגיוגנזה לרקמה המתחדשת_(43-45). בנוסף, ספלילה מפחיתה עקה חמצונית ורמות ציטוקינים דלקתיים ועל ידי כך מונעת פגיעה נוספת ברקמה_(48,142). לבסוף, ספלילה מפחיתה דחק₍₄₄₎, אשר גורם כשלעצמו להפחתת הפרשה של מוצין בקיבה, על ידי הגברת פעילות GABA במערכת העצבים המרכזית.

 

ריפוי פּצעים וכיבים - מספר מחקרים קליניים מעידים על יעילות ספלילה במתן פנימי וחיצוני בטיפול בכיבים שונים החל מפיסורה אנאלית₍₁₄₃₎, כיבי רגליים בקרב חולי סוכרת_(144-145), כיבים בחניכיים₍₁₄₆₎ ובשלפוחית השתן₍₁₄₇₎ וכיבים וצלקות בעקבות מחלת הסקלרודרמה שהנה מחלה דלקתית המעודדת יצירה עודפת של קולגן ותהליכי לייפת₍₁₄₈₎.

 

שיקום העור - במספר לא מבוטל של מחקרים, מיצויים של ספלילה במתן פנימי וחיצוני אשר ניטלו לבדם או בשילוב עם רכיבים נוספים, הדגימו יעילות בשיקום העור, ריפוי פצעים וכיבים, האטת הזדקנות העור₍₁₄₉₎, ריפוי צלקות היפרטרופיות_(10,150-152), סימני מתיחה_(153-156) וצלוליט_(157-158). בנוסף, מיצויים של ספלילה במריחה חיצונית הדגימו יעילות חלקית בטיפול בפסוריאזיס₍₁₅₉₎ ובדלקת עור אטופית₍₁₆₀₎. 
מנגנוני הפעולה של ספלילה בריפוי פצעים וכיבים ובשיקום העור_(47,161) מערבים עידוד שגשוג פיברובלסטים והגברת ייצור ושקיעה של קולגן במשתית הבין תאית_(47,162-172), יחד עם חומרים נוספים הנחוצים לריפוי הרקמה כגון פרוטאוגליקנים₍₈₀₎ ואנגיוגנזה של כלי דם לרקמה המתהווה_(162-167). ספלילה מאיצה את שלב הגרעון_(80,173-174) ומעודדת שגשוג תאי אפיתל לסגירת הפצע_(48,175), אך מונעת שגשוג יתר של פיברובלסטים_{(17,47,176-177)} וקרטינוציטים_(178-182) על ידי פעילות נוגדת חמצון ונוגדת דלקת_{(178-179,182)} המובילה לוויסות ובקרה על גורמי הגידול_(183-184).

 

סוּכרת ואיזון שומני הדם - מחקרים פרה קליניים מעידים על יעילות ספלילה ורכיביה בטיפול בסוכרת_(185-188) ובמניעת נזקיה, וכן בשיפור פרופיל שומני הדם_(188-189) הודות להפחתת ספיגת סוכרים במעי₍₁₈₈₎, הגנה על תאי בטא בלבלב, הפחתת עמידות לאינסולין₍₁₉₀₎, שיפור פעילות אנזימתית במטבוליזם של פחמימות ושומנים, שיפור תפקודי הכבד₍₁₉₁₎, ופעילות נוגדת חמצון ונוגדת דלקת_(192-194). עם זאת ממצאי המחקרים חלוקים לגבי השְפעת ספלילה על רמות האינסולין בסרום_(188,195) ועל רמות הגליקוגן בכבד_(188,196).

 

סרְטן – במחקרים פרה-קליניים ספלילה ורכיביה סיפקו הגנה לגוף מפני נזקים חמצוניים, ומנעו התפתחות תהליכים סרטניים מושרים הודות לפעילות נוגדת חמצון חזקה_{(119,197-201)}. בנוסף, פעילות ציטוטוקסית של ספלילה ורכיביה הודגמה כנגד מגוון סוגי תאים סרטניים_(202-212). בניגוד להגנה החמצונית והחיסונית שספלילה השרתה על תאים בריאים, ספלילה ורכיביה עודדו עקה חמצונית₍₂₁₃₎ ופעילות חיסונית כנגד תאים סרטניים והשרתה בהם אפופטוזיס_(206-216), ואף הגבירה את השפעה ציטוטוקסית של תרופות (vincristine, cisplatin) כנגד תאי סרטן עמידים על ידי עיכוב הביטוי הגנטי של גליקופרוטאין P בקרומי התאים₍₅₈₎.

 

ויסות חיסוני - במחקרים פרה-קליניים מיצויים שונים של ספלילה הדגימו פעילות מעוררת חיסון מחד ופעילות דיכוי חיסוני מאידך, כאשר באופן כללי (אך לא תמיד)₍₂₁₇₎ תמצית מימית של הצמח הדגימה הגברה_(218-220) של פעילות פגוציטית והפעלה של לימפוציטים מסוג B ו-T, ותמציות אתנוליות ומתנוליות של הצמח והרכיבים הטריטרפנואידים שמוצו מהם הדגימו השפעות נוגדות דלקת ומשככות כאב_(221-224) דרך עיכוב מסלולי איתות ושעתוק פרו-דלקתיים (MAPK, NFkB), והפחתת ייצור אנזימים (iNOS, COX2) וציטוקינים דלקתיים (TNFɑ, IL-1β, IL-6) במחלות מושרות כגון דלקות מפרקים_(225-227), קוליטיס כיבית₍₂₂₈₎,ותגובות אלרגיות₍₂₂₁₎. בנוסף, טריטרפנים שמוצו מספלילה הדגימו הפחתה של התהליך הדלקתי על ידי שיפור של יחס תאי Th17 לתאים רגולטורים בקוליטיס כיבית₍₂₂₈₎, ובפסוריאזיס₍₁₈₂₎, ועיכוב הסננה של תאי פיטום וייצור נוגדני IgE במודלים של דלקת עור אטופית שהושרו במכרסמים_(178-179).

 

פעילות נוגדת מיקרובים ונוגדת טפילים – תמצית ספלילה שניתנה לכלבים הפחיתה זיהום טפילי (דירופילריאזיס) ללא תופעות לוואי₍₂₂₉₎. בנוסף, במעבדה_(230-231), מיצוי מימי של ספלילה הדגים פעילות נוגדת נגיפים כנגד נגיפי הרפס סימפלקס, ומיצויים שונים של הצמח, לרבות מיצוי השמן הנדיף הדגימו פעילות אנטי מיקרוביאלית כנגד מגוון חיידקי גראם חיוביים ושליליים, פטריות ועובשים_(232-237).

 

מחלות לב וכלי דם
הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה

במספר לא מבוטל של מחקרים קליניים הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה הדגימה יעילות בהפחתת התסמינים ושיפור המדדים של אי ספיקה ורידית כרונית, המבטאת בדליות ובצקות ברגליים, בגרד, כאב ואי נוחות, ובמקרים חמורים בטרשת והתכייבות עורית, זאת על ידי השריית ייצור קולגן, חיזוק דופן כלי הדם, שיפור זרימת הדם בנימי הדם ומניעת תהליכים חמצוניים ודלקתיים. כמו כן, מספר מחקרים הדגימו יעילות של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (כשהיא ניטלת לבדה ובשילוב עם פיקנוגנול) במניעה של פקקת ורידית עמוקה וטרשת עורקים, זאת הודות לפעילותה כמעודדת ייצור ושקיעה של קולגן וכמעכבת פירוק של מוקופוליסכרידים במשתית הבין תאית באופן שמייצב את מבנה הקרישים ומונע את הינתקותם מדופן כלי הדם. עם זאת, רוב המחקרים בנושא לוקים במתודולוגיה ובדיווח וסובלים מהטרוגניות גבוהה במדידת המשתנים התלויים. חלקם אף אינם מדווחים על נתונים כמותיים. גורמים אלה פוגמים ביכולת הסקת המסקנות, אך לכל הפחות מכלול המחקרים מלמד על פוטנציאל הצמח בטיפול בבעיות במערכת הוורידית.

 

מחקרים קליניים

אי ספיקה וְרידית ויתר לחַץ דם ורידי | פקקת ורידים עמוקה (DVT) | מיקרואנגיופתיה סוּכרתית | מניעת טרשת עוֹרקים | טחוֹרים ודליוֹת 

 

אי ספיקה וְרידית ויתר לחַץ דם ורידי
סקירה שיטתית₍₆₇₎ של מחקרים קליניים אקראיים ומבוקר פלסבו (2016) בחנה את יעילותם ובטיחותם של רכיבים צמחיים בטיפול באי ספיקה ורידית. 66 מחקרים נכללו בסקירה אך רק 53 מתוכם סיפקו מדדים כמותיים (סה"כ 6013 נבדקים, גיל ממוצע 50). מתוך כל המחקרים שנכללו בסקירה, שני מחקרים עסקו בספלילה: אחד מהם₍₆₈₎ מצא יתרון מובהק ואילו האחר₍₆₉₎ לא מצא יתרון מובהק לספלילה על פני פלסבו בהשפעה על תחושת הכבדות ברגליים של הנבדקים. שיעור תופעות הלוואי בעקבות השימוש בצמח לא היה שונה במובהק מפלסבו (31% לעומת 27.3%, p=NS).
סקירה שיטתית₍₇₀₎ של מחקרים קלינים אקראיים ומבוקרים (2013) בחנה את יעילות ספלילה בשיפור תסמיני אי ספיקה ורידית. 8 מחקרים שנערכו בין השנים 1949-2012 נכללו בסקירה. שלושה מחקרים עסקו באי ספיקה ורידית של הגפיים התחתונות וחמישה עסקו ביתר לחַץ דם ורידי של הגפיים התחתונות. שלושה מחקרים לא סיפקו מידע כמותי ולכן נכללו רק בניתוח האיכותני של הממצאים. גודל המדגם במחקרים נע בין 17 ל-99 נבדקים (ממוצע 65), ומשך ההתערבות נע בין 28-60 ימים. נמצא כי ספלילה שיפרה במובהק את תסמיני הנבדקים (תחושת אי נוחות, כאב ובצקתיות) ואף שיפרה את מדדי התסמונת (היקף הקרסול, שינויים בזרימת הדם בעור, הסננה בנימים, שחלוף הגזים בכלי הדם הקטנים, תגובתיות כלי הדם וזרימת הדם בורידים). תופעות הלוואי בעקבות השימוש בצמח היו קלות וחולפות (בעיקר אי נוחות עיכולית). עם זאת, איכות המחקרים הירודה, הדיווח הסלקטיבי, וההטרוגניות הגבוהה של המחקרים בשימוש במדדים לבחינת המשתנה התלוי הקשו על פרשנות הממצאים ועל הסקת מסקנות חד משמעית.
סקירה₍₇₁₎ (1992) מדווחת על יעילות תלויית מינון של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה בטיפול באי ספיקה ורידית, בהפחתת בצקתיות בקרסוליים, נפיחות ברגליים, שיעור ההסננה בנימים (capillary filtration rate) ובשיפור מדדי זרימת הדם ושחלוף הגזים בכלי הדם הקטנים (RF- peri-malleolar skin flux at rest, PO2, PCO2) הודות לשיפור המטבוליזם של רקמת החיבור בדופן כלי הדם ושיפור זרימת הדם.

להלן פירוט המחקרים הקליניים שחלקם נכלל בסקירות:

מחקר פרוספקטיבי₍₇₂₎ אקראי חד סמיות ומבוקר פלסבו (2001) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) בשיפור זרימת הדם בכלי הדם הקטנים ובהפחתת בצקת במחלת כלי דם קטנים (microangiopathy) הנובעת מיתר לחַץ דם ורידי. 40 נבדקים (גיל ממוצע: 42 בקבוצת ההתערבות ו-40 בקבוצת הפלסבו) הסובלים מיתר לחַץ דם ורידי חולקו אקראית לנטילת תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 120 מ"ג ליום או פלסבו במשך שישה שבועות. הטיפול נסבל היטב והיענות הנבדקים היתה טובה מאוד, ללא נשירת נבדקים. במהלך המחקר הנבדקים לא הורשו לגרוב גרבי לחץ. בתום ההתערבות הודגמה ירידה של 29% בזרימת הדם ברקמות במנוחה ושיפור של 52% בתגובתיות כלי הדם (רפלקס עורקי-ורידי), עליה של 7.2% בלחץ החמצן ברקמות (PO2) וירידה של 9.6% בלחץ הפחמן הדו חמצני (PCO2). כמו כן חלה ירידה בנפח הרגל (הפחתה של 66 מיליליטר). כל הערכים שנמדדו עבור קבוצת ההתערבות היו מובהקים ובעלי משמעות קלינית (p<0.05). בקבוצת הפלסבו לא נצפה כל שינוי בתסמינים ובמדדים. לא דווח על תופעות לוואי לא רצויות בעקבות השימוש בנגזרת הצמח. 
מחקר קליני₍₇₃₎ אקראי חד סמיות ומבוקר פלסבו (2001) בחן את השפעות מינונים שונים של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) על נבדקים ממחלת כלי דם קטנים בעקבות יתר לחַץ דם ורידי. 99 נבדקים הסובלים מיתר לחַץ דם ורידי חולקו אקראית לקבלת פלסבו או תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 60 או 120 מ"ג ליום במשך חודשיים. בתום ההתערבות נצפה יתרון מובהק ותלוי מינון לספלילה על פני פלסבו בהפחתת תסמיני הנבדקים ובשיפור מדדי זרימת הדם בוורידים וזילוח הדם בכלי הדם הקטנים (p<0.05 בכל המדדים). 
במחקר קליני₍₇₄₎ אקראי חד סמיות ומבוקר פלסבו (2001) נבחנה השפּעת הנגזרת הטריטפרנואידית של ספלילה (TTFCA) על ההסננה הנימית, היקף הקרסול והבצקתיות בקרב נבדקים הסובלים מיתר לחץ דם ורידי ובקרב נבדקים בריאים. 52 נבדקים בעלי יתר לחץ דם ורידי (>42 ממ' כספית) חולקו אקראית לקבלת פלסבו או תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ- 40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 90 או 180 מ"ג ליום במשך חודש. בנוסף עשרה נבדקים בריאים נטלו את התוסף במינון 180 מ"ג ליום. בתום ההתערבות נצפתה הפחתה מובהקת ותלויית מינון בתלונות הנבדקים (תחושת נפיחות, חוסר נוחות בגפיים התחתונות, כאבים והתכווצויות ועייפות, p<0.05) ובמדדי אי הספיקה (הסננה הנימית, היקף הקרסוליים ובצקתיות, p<0.05) בקרב הסובלים מיתר לחַץ דם ורידי שנטלו ספלילה. לא נצפו שינויים מובהקים בקבוצת הפלסבו ובקבוצת הנבדקים הבריאים שטופלו בספלילה. 
מחקר קליני₍₇₅₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (1990) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) בטיפול במחלת כלי הדם הקטנים (מיקרואנגיופתיה) שמקורה יתר לחַץ דם ורידי. 52 נבדקים הסובלים מיתר לחַץ דם ורידי (>42 ממ' כספית) חולקו אקראית לנטילת פלסבו או תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 90 או 180 מ"ג ליום במשך חודש. בנוסף, עשרה נבדקים בריאים נטלו את התוסף במינון 180 מ"ג ליום. בתום ההתערבות נצפתה הפחתה מובהקת ותלויית מינון בתלונות הנבדקים (תחושת נפיחות, חוסר נוחות בגפיים התחתונות, כאבים והתכווצויות ועייפות, p<0.05) ובמדדי אי הספיקה (הסננה הנימית, היקף הקרסוליים ובצקתיות, p<0.05) בקרב הסובלים מיתר לחַץ דם ורידי שנטלו ספלילה. לא נצפו שינויים מובהקים בקבוצת הפלסבו ובקבוצת הנבדקים הבריאים שטופלו בספלילה. 
במחקר קליני₍₇₆₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (1994) נבחנה יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) בטיפול במחלת כלי דם קטנים (מיקרואנגיופתיה) הנובעת מיתר לחץ דם ורידי. 87 נבדקים הסובלים ממיקרואנגיופתיה חולקו אקראית לנטילת פלסבו או תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 60 או 120 מ"ג למשך 60 ימים. הטיפול נסבל היטב ולא דווח על תופעות לוואי לא רצויות. בתום ההתערבות נצפה שיפור תלוי מינון במדדי זרימת הדם ושחלוף הגזים בכלי הדם הקטנים (RF- peri-malleolar skin flux at rest, PO2, PCO2) בעקבות נטילת תמצית הצמח.
מחקר קליני₍₇₇₎ פתוח (1990) בחן את השפּעת הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) על זרימת הדם וחדירות הנימים בקרב נבדקים הסובלים מבצקות ברגליים. עשרה נבדקים בריאים, 22 נבדקים הסובלים מאי ספיקה ורידית מתונה בוורידים השטחיים ו-12 נבדקים הסובלים מפקקת בוורידים העמוקים ומיתר לחַץ דם ורידי חמור נבדקו במצב הבסיס, לאחר שבועיים ללא טיפול ושוב לאחר שבועיים של נטילת תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 180 מ"ג ליום. לא נצפו הבדלים מובהקים בהשוואה למצב הבסיס כעבור שבועיים ללא טיפול, אך לאחר שבועיים של תיסוף בספלילה נצפתה הפחתה מובהקת בבצקתיות ובחדירות כלי הדם בקרב כל הנבדקים הסובלים מאי ספיקה ורידית.
מחקר קליני₍₇₈₎ אקראי חד סמיות ומבוקר פלסבו (2001) בחן את השפעות מינונים שונים של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) על נבדקים ממחלת כלי דם קטנים בעקבות יתר לחַץ דם ורידי. 40 נבדקים (גיל ממוצע: 48 בקבוצת ההתערבות ו-47.6 בקבוצת הפלסבו) הסובלים מיתר לחַץ דם ורידי, נפיחות בקרסוליים, וטרשת עורית ותת עורית (lipodermatosclerosis) חולקו אקראית לקבלת פלסבו או תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 120 מ"ג ליום במשך חודשיים. בתום ההתערבות נצפה שינוי מובהק בנפיחות בקרסוליים (הפחתה בהסננת הנימים) ובמדד זרימת הדם (RF-Flux at rest) בקבוצה שנטלה ספלילה בהשוואה למצב הבסיס (p<0.05), ואילו בקבוצת הפלסבו לא נצפה כל שינוי בתסמינים ובמדדים. לא דווח על תופעות לוואי לא רצויות בעקבות השימוש בנגזרת הצמח. 
מחקר קליני₍₇₉₎ (1994) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) הניתנת באופן חד פעמי בטיפול בהסננה נימית ובצקות בעקבות אי ספיקה ורידית חמורה ויתר לחַץ דם ורידי. 20 נבדקים חולקו אקראית לקבלת מנה בודדת של תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 60 או 120 מ"ג. רמת ההסננה הנימית של הנבדקים נבחנה על פי היקף הבצקת בקרסוליים כעבור חמש ועשר שעות. בנוסף, חמישה נבדקים בריאים שימשו כקבוצת ביקורת שלא טופלה. לא נצפו שינויים בהיקף הקרסוליים של הנבדקים הבריאים, אך בקרב הנבדקים הסובלים מאי ספיקה ורידית חלה ירידה מובהקת בהיקף הקרסוליים כעבור 5 ו-10 שעות. שיעור ההפחתה בבצקתיות כעבור עשר שעות היה גבוה יותר בקרב הנבדקים שנטלו את מינון התוסף הגבוה בהשוואה למינון הנמוך. מסקנת החוקרים היתה שהנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה יעילה בטיפול בבצקתיות ופגיעה בכלי הדם הקטנים בעקבות יתר לחַץ דם ורידי גם כשהיא ניתנת באופן חד פעמי, ויעילותה היא תלויית מינון. 
במחקר קליני₍₆₉₎ רב מרכזי אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (1987) נבחנה יעילות תמצית ספלילה (TECA) במינונים שונים בטיפול באי ספיקה ורידית של ורידי הרגליים. 94 נבדקים חולקו ל-3 קבוצות וקיבלו 60 מ"ג TECA ליום או 120 מ"ג TECA ליום או פלסבו במשך חודשיים. בתום ההתערבות נצפה יתרון מובהק לתמצית הצמח על פני פלסבו בהפחתת תחושת הכבדות (p=0.033) והבצקתיות ברגליים (p=0.026) ובהערכה הכללית של הנבדקים את איכות הטיפול (p=0.032 רק עבור המינון הגבוה). השפּעת הצמח היתה תלויית מינון אך ללא הבדל מובהק בין המינונים. כמו כן, נצפתה מגמת שיפור בגמישות הורידים בקבוצת הספלילה (p=0.055-0.08), ואילו בקבוצת הפלסבו נצפתה החמרה. 

 

פקקת ורידים עמוקה (DVT)
מחקר פרוספקטיבי₍₈₁₎ אקראי (2001) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) במניעת שינויים מיקרווסקולריים ובצקות בעקבות טיסות שאורכן 3-12 שעות במחלקת תיירים. 66 נבדקים (טווח גילאים 30-50, גיל ממוצע 38) הסובלים מאי ספיקה ורידית קלה עד בינונית ומדליות ברגליים חולקו אקראית לקבלת הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 180 מ"ג ליום החל מיומיים לפני הטיסה ועד יומיים לאחריה או להעדר טיפול. בקבוצת הביקורת נצפתה הרעה בתפקוד הורידים (עליה בלחץ הפחמן הדו חמצני ברקמות, עליה בהסננה הורידית ובהיקף הקרסול, ירידה בתגובתיות הורידית-עורקית, וירידה בזרימה בוורידים) ככל שהטיסה התארכה. לעומת זאת, בקבוצת הספלילה לא חלו שינויים מובהקים בכל המדדים בהשוואה למצב הבסיס. כמו כן, בקבוצת הספלילה חלה ירידה מובהקת בהיקף הקרסוליים ובבצקתיות (p<0.025). 

 

מיקרואנגיופתיה סוּכרתית
מחקר קליני₍₈₂₎ (2001) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) בטיפול בפגיעה בכלי הדם הקטנים בעקבות סוכרת. 50 נבדקים הסובלים ממיקרואנגיופתיה סוכּרתִית השתתפו במחקר. 30 מהם שימשו כקבוצת ההתערבות ונטלו תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 120 מ"ג ליום במשך שישה חודשים. עשרה נבדקים טופלו באמצעות פלסבו ועשרה נוספים לא טופלו כלל ושימשו כקבוצת ביקורת נוספת. בתום ההתערבות נצפה שיפור מובהק במדדי תפקוד כלי הדם בקרב הנבדקים שנטלו את הצמח: חלה הפחתה מובהקת ברמות זרימת הדם לרקמות (RF) המוגברת במצבי יתר לחץ דם ורידי, חל שיפור בתגובתיות כלי הדם (רפלקס עורקי ורידי) ובשחלוף הגזים בכלי הדם הקטנים (שיפור יחס לחץ החמצן ברקמות ללחץ הפחמן הדו חמצני)(p<0.05-0.01). לעומת זאת, לא נצפו שינויים מובהקים בכל המדדים בקבוצות הביקורת. 
מחקר קליני₍₈₃₎ פרוספקטיבי אקראי ומבוקר פלסבו (2001) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) בשיפור זרימת הדם בקרב חולי סוכרת הסובלים ממחלת כלי הדם הקטנים ומנוירופתיה. במחקר נכללו 100 נבדקים הסובלים ממחלת כלי דם קטנים חמורה, מבצקת ומנוירופתיה בעקבות סוכרת, נבדקים הסובלים ממחלת כלי דם קטנים ללא נוירופתיה ונבדקים בריאים. מחלת כלי הדם הקטנים אובחנה לפי בדיקת לייזר דופלר ולפי הסננה של הנימים (שיעור התנפחות הקרסול). הנבדקים החולים חולקו אקראית לנטילת הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) או פלסבו במינון 120 מ"ג ליום במשך 12 חודשים, ואילו הנבדקים הבריאים שימשו כקבוצת ביקורת נוספת. הטיפול נסבל היטב וההיענות לטיפול היתה טובה, ללא נשירת נבדקים וללא תופעות לוואי. בתום ההתערבות לא חל שינוי בקרב הנבדקים הבריאים, בקבוצת הפלסבו חלה הדרדרות בכל המדדים, ואילו בקרב קבוצות הנבדקים שנטלו ספלילה חלה ירידה מובהקת בזרימת הדם לרקמות במנוחה המוגברת במצבי יתר לחץ דם ורידי (ירידה של 38% בקבוצת הנוירופתיה וירידה של 22% בקבוצה ללא נוירופתיה) ובשיעור התנפחות הקרסול (ירידה של 38% בקבוצת הנוירופתיה וירידה של 9.5% בקבוצה ללא נוירופתיה)(p<0.05). בנוסף חלה עליה של 22.7% בתגובתיות כלי הדם (רפלקס עורקי ורידי) בקבוצה ללא נוירופתיה. השיפור בתסמינים נקשר להפחתה בהסננה בנימים ולירידה בבצקתיות (P<0.05). 

 

מניעת טרשת עוֹרקים
סקירה₍₈₄₎ של מחקרים קליניים אקראיים מבוקרים (2006) בוחנת את יעילותם של רכיבים טבעיים שונים וביניהם ספלילה בטיפול באי ספיקה ורידית עם הסננה נימית ובצקתיות. לגבי ספלילה ורכיביה הטריטרפנואידים נטען כי הם מעודדים החלמת פצעים וחידוש רקמות על ידי עידוד ייצור רקמת החיבור, עידוד ייצור קולגן, פיברונקטין ופרוטאוגליקנים על ידי תאים פיברובלסטים, הפחתת ההסננה הנימית ושיפור זרימת הדם ושחלוף הגזים לרקמות באי ספיקה ורידית, וכן הסדרת שקיעת הקולגן במשתית הבין תאית וייצוב הרובד הטרשתי בדפנות כלי הדם כך שלא יינתק ויגרום לארועים תרומבוטיים.
מחקר פיילוט₍₈₅₎ קליני אקראי ומבוקר (2017) בחן את השפּעתו של תוסף המשלב ספלילה ופיקנוגנול על התקדמות תהליכים טרשתיים בעורק התרדמה (carotid) ובעורק הפמורלי. 79 נבדקים (טווח גילאים 45-60) אתסמיןטיים המוגדרים בקבוצת סיכון קרדיווסקולרי (יתר לחץ דם קל, יתר שומנים בדם) ועקה חמצונית מוגברת השתתפו במחקר. הם חולקו אקראית לשתי קבוצות: קבוצת ביקורת שקיבלה הדרכה לאורח חיים בריא, פעילות גופנית ודיאטה, וקבוצת ההתערבות אשר בנוסף להדרכה נטלה תמצית פקנוגנול במינון 150 מ"ג ליום בשילוב תמצית תקנית של ספלילה (מתוקננת להכיל 35% טריטרפנים) במינון 450 מ"ג ליום במשך שישה חודשים. התקדמות התהליכים הטרשתיים הוערכה בבדיקת אולטרסאונד. בתום ההתערבות רמת הכולסטרול בדם פחתה במובהק בשתי הקבוצות בהשוואה למצב הבסיס (p<0.05), ללא הבדל מובהק ביניהן, ורמת הרדיקלים החופשיים בפלסמה פחתה במובהק עם נטילת התוסף (ירידה של 17.64% בקבוצת ההתערבות בהשוואה ל-2% בקבוצת הביקורת, p<0.05). מדד יציבות הרובד הטרשתי עלה מ-11.22 ל-22.4 בקבוצת התוסף (p<0.05), ללא שינויים מובהקים בקבוצת הביקורת. כמו כן, מדד הצפיפות של הרובד הטרשתי (המציין עליה בדחיסות הקולגן) עלה מ-16.7 ל-34.2 בעקבות השימוש בתוסף (p<0.05), וגם במקרה זה לא נצפו שינויים מובהקים בקבוצת הביקורת. לבסוף, ממדי הרובדים הטרשתיים הצטמצמו במובהק בקבוצת התוסף (p<0.05) וכך גם מספרם, ולא השתנו במובהק בקבוצת הביקורת. הטיפול נסבל היטב ולא דווח על תופעות לוואי לא רצויות.
מחקר קליני₍₈₆₎ אקראי ומבוקר (2017) בחן את השפּעתו של תוסף המשלב ספלילה ופיקנוגנול על התקדמות תהליכים טרשתיים בעורק התרדמה (carotid) ובעורק הפמורלי. 413 נבדקים (טווח גילאים 45-60) אתסמיןטיים המוגדרים בקבוצת סיכון קרדיווסקולרי נמוך עם היצרות טרשתית (של 50-60%) באחד מהעורקים לפחות השתתפו במחקר. הם חולקו אקראית לשלוש קבוצות: קבוצת ביקורת שקיבלה הדרכה לאורח חיים בריא, פעילות גופנית ודיאטה, ובשתי הקבוצות הנותרות בנוסף להדרכה נטלו הנבדקים תמצית פיקנוגנול במינון 100 מ"ג ליום או תמצית פקנוגנול במינון 100 מ"ג ליום בשילוב ספלילה (סוג התמצית לא ידוע) במינון 100 מ"ג ליום במשך ארבע שנים. התקדמות התהליכים הטרשתיים הוערכה בבדיקת אולטרסאונד ובמספר האירועים הקרדיווסקולרים שעברו הנבדקים. בנוסף, נבדקה רמת העקה החמצונית. מתוך 413 נבדקים, 391 השלימו ארבע שנות התערבות ואחוזי הנשירה היו דומים בכל הקבוצות. בתום ההתערבות נמצא כי התקדמות הרובד הטרשתי היתה נמוכה במובהק בקבוצות ההתערבות בהשוואה לקבוצת הביקורת (p<0.05), ונצפה יתרון מובהק לשילוב פיקנוגנול עם ספלילה בהשוואה לפיקנוגנול לבדו בהפחתת עובי ואורך הרובד והעלאת דחיסותו (p<0.05). כמו כן, שיעור אירועי תעוקת הלב של הנבדקים היה נמוך מ-3% בקרב קבוצות ההתערבות בהשוואה ל-6.25% בקבוצת הביקורת (p<0.05), וגם במקרה זה נרשם יתרון מובהק למשלב ספלילה ופיקנוגנול על פני פיקנוגנול לבדו (p<0.05). כך גם במקרה של התקפי הלב והאירועים האיסכמיים החולפים (p<0.05). שיעור אירועי הלב שדרשו אשפוז בבית החולים עמד על 3.3% בקבוצת השילוב, 8.9% בקבוצת הפיקנוגנול לבדו ו-16.4% בקבוצת הביקורת. לבסוף, מדד העקה החמצונית של הנבדקים כעבור בתום ההתערבות היה נמוך יותר במובהק בקבוצות ההתערבות בהשוואה לקבוצת הביקורת (p<0.05) ללא הבדל מובהק בין קבוצות ההתערבות.
מחקר פיילוט₍₈₇₎ מבוקר בחן את ההשפעה של פיקנוגנול ורכיבים פעילים מצמח הספלילה (טריטרפנים) על התפתחות תהליכים טרשתיים במטופלים בסיכון נמוך עם טרשת עורקים תת-קלינית. במחקר נכללו 824 מטופלים בגילאי 45-60 ללא גורמי סיכון ידועים אשר חולקו ל-6 קבוצות המחקר. כל המשתתפים קיבלו ייעוץ והדרכה בנושאי פעילות גופנית ותזונה לשינוי אורח החיים. 
קבוצה 1 היוותה קבוצת ביקורת שקיבלה ייעוץ בלבד, קבוצות 2 ו-3 קיבלו פיקנוגנול במינון 50 או 100 מ"ג ליום, קבוצה 4 קיבלה תרופה נוגדת קרישה (100 מ"ג אספירין / 250 מ"ג טיקלופידין), קבוצה 5 קיבלה 100 מ"ג אספירין + 100 מ"ג פיקנוגנול וקבוצה 6 קיבלה 100 מ"ג פיקנוגנול + 100 מ"ג ספלילה. החוקרים ערכו מעקב במשך 42 חודשים אחר התפתחות תהליכים טרשתיים וכן אחר רמת העקה החמצונית בעורקים. מהתוצאות עולה כי ישנה השפעה מיטיבה לנטילת פיקנוגנול במינון 100 מ"ג, כאשר בקבוצה שנטלה פיקנוגנול + ספלילה התקדמות טרשת העורקים הייתה נמוכה פי 7.4 בהשוואה לביקורת ונמוכה פי 3.22 בהשוואה לטיפול נוֹגד קְרישה. כמו כן, נטילת פיקנוגנול + ספלילה הייתה מלווה בשיעור הנמוך ביותר של אשפוזים וטיפולים מיוחדים וברמה הנמוכה ביותר של עקה חמצונית. החוקרים מסכמים כי המחקר מצביע על כך שנטילת פיקנוגנול לבד או בשילוב עם ספלילה מאיטה תהליכים טרשתיים במצבי טרשת עורקים תת-קלינית, ככל הנראה בשל הפחתת העקה החמצונית. 
מחקר פיילוט₍₈₈₎ תצפיתי (2014), ניסה להעריך את השפּעת השימוש בתוספי פיקנוגנול וספלילה על התקדמות טרשת עורקים במטופלים א-תסמיןטיים בסיכון נמוך, בעלי פלאק קרוטי או פמורלי. 1363 איש בגילאי 45-60 ללא גורמי סיכון ובעלי פלאק טרשתי שאינו סטנוטי (פחות מ-50%) בעורקי הקרוטיד או בפמורלי השתתפו במחקר, וחולקו להשתתף באחת מ-6 קבוצות שונות. 
1- ביקורת, הטיפול בקבוצה זו התבסס על חינוך, פעילות גופנית, ושינויי תזונה ואורח חיים. תכנית שינוי אורחות חיים זו נכללה בכל קבוצות ההתערבות. 
2- שינוי אורחות חיים פלוס 50 מ"ג פיקנוגנול יומי. 
3- שינוי אורחות חיים פלוס 100 מ"ג פיקנוגנול יומי.
4- שינוי אורחות חיים פלוס 100 מ"ג אספירין ליום או 250 מ"ג יומי טיקלופידין בסובלים מרגישות לאספירין.
5- שינוי אורחות חיים פלוס 100 מ"ג אספירין ליום ו-100 מ"ג פיקנוגנול ליום.
6- שינוי אורחות חיים פלוס 100 מ"ג פיקנוגנול ו-100 מ"ג ספלילה ליום (ספלילה בצורת TECA - total triterpenic fraction of Centella asiatica).
נקבעו מעקבים כל 6 חודשים מתחילת המחקר ולמשך 30 חודשים. התקדמות טרשת העורקים נמדדה באולטרסאונד, וכן דרך שינויים בעקה החמצונית מתחילת המחקר ועד 30 חודשים לאחר מכן. ציון האולטרסאונד גדל באופן מובהק בקבוצות 1,2,4 אך לא בקבוצות 3,5,6 מה שמצביע על השפעה חיובית לשימוש ב-100 מ"ג פיקנוגנול. אחוזי הפלאק הטרשתי שהתקדמו מדרגה 4 לדרגה 5, עמדו על: 8.4% בקבוצה 2, 5.3% בקבוצה 3, 4% בקבוצה 5 ו-1.1% בקבוצה 6, בהשוואה ל16.5% בקבוצה 4 (אספירין) ו-21.3% בקבוצת הביקורת (p<0.0001). שיעור ההתקדמות הנמוך ביותר נצפה בקבוצה 6- בה השתמשו בפיקנוגנול ובספלילה. בתום 30 חודשים בכל הקבוצות בהן היה שימוש בפיקנוגנול נראתה פחות עקה חמצונית מאשר בקבוצות ללא, ושיפור זה התגבר בשימוש ב-100 מ"ג מאשר ב-50 מ"ג פיקנוגנול (p<0.0001). השיפור הטוב ביותר ברמת העקה החמצונית נראה בשילוב פיקנוגנול עם ספלילה (p<0.001). מסקנת החוקרים היא כי השימוש המשולב בפיקנוגנול ובספלילה מפחית התקדמות טרשת עורקים תת קלינית וכן רמות עקה חמצונית. החוקרים ממליצים לערוך מחקר קליני אקראי מבוקר בהיקף גדול.
מחקר₍₈₉₎ בשני חלקים (2001) בחן את השפּעת תוסף המכיל את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) על ייצור הקולגן והתפתחות הרובד הטרשתי בעורק התרדמה (carotid) במשך 12 חודשים. החלק הראשון של המחקר היה פרוספקטיבי פתוח ובחן את השפּעת התוסף על סוגים שונים של רבדים טרשתיים בבדיקת אולטרסאונד. החלק השני היה מחקר פרוספקטיבי אקראי ומבוקר פלסבו שבחן את השפּעת התוסף על התפתחות רובד טרשתי בעל צפיפות נמוכה שהנו בעל סיכון גבוה להנתקות ויצירת פקקת, תסחיפים וארועים קרדיווסקולריים (hypoechoic-echoluucent plaques). הנבדקים שאובחנו כבעלי רובד טרשתי מסוג זה חולקו אקראית לנטילת התוסף (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 180 מ"ג ליום או פלסבו במשך 12 חודשים. כל הנבדקים טופלו במקביל בתרופות נוגדות צימות טסיות. בתום ההתערבות נצפה יתרון מבוהק לנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה על פני פלסבו בייצוב הרובד הטרשתי לפי מדדי בדיקת האולטרנסאונד (p<0.05) וכן בהפחתת שיעור האירועים הטרומבותיים בקרב הנבדקים (6.5% בקבוצת הספלילה לעומת 11% בקבוצת הפלסבו, p<0.05). 

מחקר קליני₍₉₀₎ אקראי ומבוקר פלסבו (2001) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) בשינוי ייצור הקולגן ובייצוב הרובד הטרשתי בעורק הפמורלי. 60 נבדקים בעלי רובד טרשתי בעל ריכוז קולגן נמוך (Hypoechoic atherosclerotic plaques) הידוע כגורם סיכון מוגבר להנתקות ולגרימת ארועים קרדיווסקולריים, חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40%asiaticoside , לצד 30% asiatic acid ו-30%madecassic acid ) במינון 180 מ"ג ליום או פלסבו במשך שנה. 50 נבדקים השלימו את ההתערבות. כל הנבדקים נטלו תרופות נוגדות צימות טסיות וחלקם אף נטלו תרופות להורדת כולסטרול (34% בקבוצת ההתערבות ו-36% בקבוצת הפלסבו). בבדיקת אולטרסאונד בתום ההתערבות נצפה שינוי מובהק בצפיפות הרובד הטרשתי וכן עליה באחידות המרקם אך לא נצפה שינוי בגודל הרובד הטרשתי ובמידת היצרות העורק בקבוצת ההתערבות, ואילו בקבוצת הפלסבו חלה ירידה בדחיסות ולא חל שינוי באחידות המרקם אך חלה עליה בגודל הרובד הטרשתי (p<0.05 בהשוואה לפלסבו). מסקנת החוקרים היתה שספלילה עשויה להיות יעילה בצמצום אירועים קרדיווסקולריים הודות פעולתה לייצוב הקולגן ברובד הטרשתי. 

 

טחוֹרים ודליוֹת
סקירה₍₉₁₎ (2001) בוחנת את מגוון הטיפולים הקיימים לטיפול בטחורים ובדליות, אשר המשותף להם הוא היחלשות ופגיעה בשלמות דפנות כלי הדם. מספר תוספים צמחיים וביניהם ספלילה הוכיחו יעילות בשיפור זרימת הדם בכלי הדם הקטנים ובחיזוק רקמת החיבור בדפנות כלי הדם. הטיפול הצמחי נמצא יעיל, וכרוך בפחות תופעות לוואי וסכנות מן החלופות האחרות המוצעות בסקירה, כגון אופציות תרופתיות וניתוחיות.
מחקר קליני₍₆₈₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (1981) בחן את יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) במריחה מקומית בטיפול בהפרעות בתפקוד הוורידים. 80 נבדקים הסובלים מהפרעות שונות בתפקוד הוורידים לרבות טחורים ודליות ברגליים, מרחו תמצית ספלילה או פלסבו על המקום הפגוע שלוש פעמים ביום. בתום ההתערבות נצפה שיפור בתסמינים לפי דיווח הנבדקים ולפי הערכת הרופאים המטפלים וכן נצפה שיפור בטונוס הוורידים בבדיקת אולטרסאונד. 
מחקר פתוח₍₉₂₎ (1990) בחן את השפּעת הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTFCA) על מטבוליזם של מוקופוליסכרידים ברקמת החיבור של דופן כלי הדם בקרב 20 נבדקים הסובלים מדליות חמורות ברגליים. לפני ההתערבות נצפו רמות מוגבהות של אנזימים מפרקים בקרב הנבדקים המעידים על פירוק מוגבר של מוקופוליסכרידים (beta-glucuronidase, beta-N-acetylglucosaminidase, arylsulfatase). הנבדקים נטלו את הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (total triterpenoid fraction of Centella asiatica – תמצית תקנית המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid) במינון 90 מ"ג ליום במשך שלושה חודשים. בתום ההתערבות נצפתה ירידה מובהקת ברמות האנזימים המפרקים. 
בספרות המקצועית₍₄₇₎ מדווח על מחקר פתוח₍₉₃₎ (1986) בו הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TTF) במינון 60 מ"ג ליום שניתנה בשילוב עם משלשלי נפח ל-210 נבדקים הסובלים מטחורים בדרגה קלה עד בינונית, דורגה כיעילה בשיכוך התסמינים בקרב למעלה מ-90% מהנבדקים. 

 

מנגנוני פעולה
נייר עמדה₍₂₃₈₎ דן במנגנוני הפעולה של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה במניעה ובטיפול במחלות כלי דם. על פי הסקירה הפעילות כוללת הפחתת בצקתיות על ידי חיזוק הנימים, הפחתת ההסננה של נוזלי הדם מכלי הדם הקטנים אל הרקמות, פעילות נוגדת חמצון והפחתת עקה חמצונית, פעילות נוגדת דלקת, ויסות ייצור של קולגן וחיזוק רקמת החיבור בכלי הדם, ויסות פעולת גורמי גידול מקומיים וויסות אנגיוגנזה.
ספלילה מסייעת בשמירה על שלמות רקמת החיבור, מפחיתה עקה חמצונית ודלקת, מעודדת החלמת פצעים ומשפרת את חדירות הנימים_(77,80). 
הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה יעילה בשיפור השינויים בדופן כלי הדם המתרחשים בעקבות יתר לחַץ דם ורידי כרוני ובשמירה על אנדותל הוורידים וכן יעילה לשמירה על כלי הדם הקטנים בעקבות סוכרת. הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה פועלת על השינויים ברקמת החיבור, משפרת את ייצור הקולגן וחלבונים אחרים הנחוצים לבניית הרקמות על ידי עידוד שגשוג פיברובלסטים בדופן כלי הדם והשריית עיצוב מחדש (remodeling) של קולגן בדופן כלי הדם ובסביבתו מבלי להשרות שגשוג יתר של התאים (השפעה מווסתת על גורמי גידול מקומיים), פעילות נוגדת דלקת ונוגדת חמצון. מסיבה זו היא יעילה אף במניעת התפתחות רובד טרשתי ופקקת בכלי הדם. במחקרי בעלי חיים ובמעבדה הדגימה הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה השרייה חזקה של ייצור קולגן והפחתת פירוק מוקופוליסכרידים המהווים חלק מן המשתית הבין תאית, אך במינונים גבוהים השפּעתה על ייצור קולגן ומוקופוליסכרידים היא מעכבת_(66,91). 
כמו כן, במחקרים שנערכו בחולדות הודגמה השפּעתה המגינה של ספלילה ושל רכיביה הטריטרפנואידים על שריר הלב מפני עקה חמצונית ופגיעה איסכמית מושרית הודות לפעילותם נוגדת החמצון המונעת אפופטוזיס תאי_(94-98). 

 

שיפור תפקוד קוגניטיבי

הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה

במספר מחקרים קליניים הדגימה ספלילה יעילות בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב אוכלוסיה מבוגרת. ספלילה שיפרה את זיכרון הפעולה ואת זמן התגובה של נבדקים בריאים במטלות בחירה וזיכרון מרחבי כבר לאחר נטילה בודדת של תמצית תקנית של הצמח במינון 750 מ"ג, ושיפרה את התפקוד הקוגנטיבי הכללי כשניטלה כצמח טחון לאבקה במינונים של 3-4 גרם ליום במשך חודשיים. בנוסף, נטילת ממושכת של ספלילה שיפרה את עירנותם ואת מצב רוחם של הנבדקים והפחיתה את חרדתם. כמו כן, מספר מחקרים הדגימו יעילות של ספלילה בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בעקבות תהליכים איסכמיים וניווניים במוח. ספלילה שיפרה את התפקוד הקוגניטיבי הכללי של נבדקים הסובלים מליקוי וסקולרי קוגניטיבי בעקבות שבץ איסכמי, וכן שיפרה ליקוי קוגנטיבי קל בקרב מבוגרים הסובלים מטרום אלצהיימר, ובנוסף שיפרה את רווחתם הנפשית ותסמיניהם הנוירולוגים של הנבדקים. מחקר יחיד מדווח על שיפור בתפקוד הקוגניטיבי של ילדים הסובלים מהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות בעקבות נטילת פורמולת צמחים הכוללת ספלילה במשך ארבעה חודשים, אך בשל המצאותם של צמחים נוספים בפורמולה לא ניתן לקבוע את התרומה הבלעדית של ספלילה לטיפול בהפרעה. במחקרי בעלי חיים ובמעבדה הדגימה ספלילה הגנה על תאי העצב מפני פגיעות מושרות המדמות אלצהיימר, פרקינסון ואפילפסיה הודות לפעילות נוגדת חמצון ונוגדת דלקת, מניעת מוות תאי ועידוד שגשוג והתחדשות תאי עצב, הגברת פעילות אצטיל-כוֹלין וגאבא במערכת העצבים המרכזית, הגנה על פעילות נוירונים דופמינרגים בגזע המוח, והפחתת רעילות בטא עמילואיד, נוירומלנין וגלוטמט.

 

מחקרים קליניים

שיפור תפקוד קוגניטיבי במבוגרים בריאים | טרום אלצְהיימר | שיקום לאחר שבץ איסכמי | הפרעוֹת קשב וריכוז

 

שיפור תפקוד קוגניטיבי במבוגרים בריאים

במחקר קליני₍₉₉₎ כפול סמיות מבוקר פלסבו נבחנה השפּעת תמצית ספלילה יבשה (מתוקננת לפי 3% פוליפנוֹלים ו-5% טריטרפנים: asiaticoside ו-asiatic acid) על התפקוד הקוגניטיבי של 28 מבוגרים בריאים (גיל ממוצע 65). הנבדקים חולקו לארבע קבוצות ובמשך חודשיים נטלו מינון יומי של 250 / 500 / 750 מ"ג תמצית יבשה ליום או פלסבו. מצבם הקוגנטיבי של הנבדקים הוערך לפני ההתערבות, כשעה לאחר נטילת המנה הראשונה, כעבור חודש וכעבור חודשיים. נמצא שנטילה של ספלילה בכל המינונים שיפרה במידה מובהקת את זיכרון הפעולה של הנבדקים ואת זמן התגובה שלהם במטלות בחירה וזיכרון מרחבי כעבור חודשיים. שיפור מובהק בזיכרון הפעולה אף נרשם לאחר נטילה בודדת של תמצית הצמח במינון 750 מ"ג. כמו כן, נטילה של 750 מ"ג תמצית שיפרה את הדיווח הסובייקטיבי של הנבדקים על מצב רוחם כעבור חודש וחודשיים. הנבדקים דיווחו על עליה ברגיעה ובעירנות ועל ירידה ברמת החרדה. לא נרשם שיפור במידת הדיוק בעיבוד המידע או במשימות של דריכות.

במחקר לא מבוקר₍₁₀₀₎ נבחנה השפּעת תמצית ספלילה יבשה על התפקוד הקוגניטיבי של נבדקים בגיל העמידה. 41 נבדקים בריאים נטלו כמוסות של ספלילה במינונים של 3 עד 4 גרם ליום (בהתאם למשקל גוף), במשך חודשיים. ריכוז התמצית והמינונים המדוייקים אינם ידועים. התפקוד הקוגנטיבי הוערך במחקר זה באמצעות Woodcock-Johnson Cognitive Abilities test III בארבע נקודות זמן שונות: לפני תחילת תקופת ההתערבות, וכן לאחר תחילתה – כעבור 40, 60 ו-90 ימים (בתום ההתערבות). תוצאות המחקר הדגימו שיפור בתפקוד הקוגנטיבי על פי מדדים שונים של המבחן בזמנים שונים עבור גברים ונשים.

 

טרום אלצְהיימר

במחקר לא מבוקר₍₁₀₁₎ שנערך בהודו נבחנה השפּעת ספלילה על ליקוי קוגנטיבי קל (MCI – Mild Cognitive Impairment). ליקוי קוגנטיבי קל נחשב לשלב המקדים לפני הופעת מחלת האלצהיימר וההפרעות הרגשיות וההתנהגותיות הנלוות לה (דיכאון, עצבנות ותוקפנות). 60 נבדקים (בני 65 ומעלה) אובחנו כבעלי ליקוי קוגנטיבי קל באמצעות מבחן מיני מנטל (MMSE – Mini Mental State Examination). לאחר מכן נטלו הנבדקים כמוסות של ספלילה (צמח יבש טחון לאבקה במינון של 1 גרם ליום), למשך שישה חודשים. המחקר לא כלל קבוצת ביקורת בשל שכיחות נמוכה של מקרי MCI במרפאה שבה בוצע המחקר. תוצאות המחקר הדגימו שיפור מובהק בתוצאות מבחן המיני-מנטל, כמו גם ירידה מובהקת בלחץ הדם הסיסטולי של הנבדקים, עליה מובהקת בתאבון ושיפור מובהק בתחושת הרווחה הנפשית. כמו כן, בעקבות נטילת הצמח חלה ירידה מובהקת במספר המתלוננים על הפרעות שינה (קשיים בהירדמות / התעוררויות במהלך הלילה) ובמספר המדווחים על תסמינים נוירולוגיים כגון אובדן תחושה או תחושת בערה. לא נרשמו הבדלים מובהקים ברמות אנזימי הכבד לפני ואחרי נטילת הצמח.

 

שיקום לאחר שבַץ איסכמי

במחקר קליני₍₁₀₂₎ אינדונזי אקראי כפול סמיות מבוקר נבחנה השפּעת נטילת תמצית ספלילה יבשה לעומת נטילת חומצה פולית על התפקוד הקוגנטיבי של חולים הסובלים מליקוי וסקולרי קוגנטיבי (Vascular Cognitive Impairment). כל הנבדקים (גיל ממוצע 60) היו חולים מאושפזים לאחר השלב האקוטי של שבץ איסכמי שאובחן באמצעות CT ראש, ולא קיבלו תרופות נוספות, לרבות מדללי דם. 48 נבדקי המחקר חולקו לשלוש קבוצות התערבות, כאשר שתיים מהן נטלו את תמצית הצמח היבשה (בריכוז 10:1) במינון 1000 או 750 מ"ג ליום, והקבוצה השלישית נטלה תוסף תזונה של חומצה פולית במינון 3 מ"ג ליום למשך שישה שבועות. בתום המחקר, נמצא שיפור מובהק בתפקוד הקוגנטיבי של כל קבוצות ההתערבות, כאשר השיפור הממוצע הגדול ביותר נרשם בקבוצה שנטלה 1000 מ"ג תמצית ספלילה. לא נמצאו הבדלים מובהקים בין קבוצות ההתערבות במדדי המבחן השונים (תפיסה מרחבית, שיום, קשב, שפה, יכולת הפשטה, זיכרון ואוריינטציה), למעט בתחום שיפור הזיכרון (מבחן היזכרות מושהית), שם נרשם יתרון מובהק לנוטלי הספלילה על פני נוטלי החומצה הפולית. לא נמצא הבדל מובהק בין קבוצות ההתערבות בדיווח על תופעות הלוואי.

 

הפרעוֹת קשב וריכוז

מחקר קליני₍₁₀₃₎ אקראי כפול-סמיות ומבוקר-פלסבו שנערך בבבי״ח שיבא (תל השוֹמר) בשילוב הרבליסטים ישראלים. במחקר זה נבחנה יעילותה של פורמולת פטנט צמחית בשיפור הקשב, התפקוד הקוגנטיבי והשליטה בדחפים בקרב ילדים שאובחנו כבעלי הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות (ADHD). פורמולת הצמחים (® Nurture & Clarity, מוכרת בארץ כ"ריכוזית") כללה תמציות אתנוליות של הצמחים הבאים: Paeonia alba, Withania somnifera, Centella asiatica, Spirulina platensis, Bacopa monnieri, Melissa officinalis.

120 ילדים בגילאי 6-12 אובחנו כבעלי הפרעת קשב, וריכוז, והפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות לפי הקריטריונים הקבועים בספר האבחנות הפסיכיאטרי (DSM-IV). הנבדקים חולקו לקבוצת ההתערבות שקיבלה את פורמולת הצמחים במינון יומי של 9 מ"ל, ולקבוצת ביקורת שקיבלה מינון מקביל של פלסבו, במשך ארבעה חודשים. תפקודם הקוגנטיבי הוערך באמצעות מבחן TOVA – Test of Variables of Attention, בתחילת המחקר ובסופו. 73 (91%) ילדים בקבוצת ההתערבות ו-19 (48%) בקבוצת הביקורת סיימו את המחקר. בתום המחקר נרשם שיפור מובהק משמעותי בקרב הילדים בקבוצות ההתערבות בכל ארבעת המדדים של מבחן TOVA (השמטות, לחיצות סתמיות, זמן תגובה, יציבות זמן התגובה) ובציון הסופי, בהשוואה לקבוצת הביקורת. בעקבות נטילת הפורמולה דווחו תופעות לוואי קלות בלבד (בעיקר עיכוליות), וכל התופעות המדווחות חלפו כעבור שבועיים מתחילת הנטילה.

 

מנגנוני פעולה

עיקר הפעילות המגנה על מערכת העצבים של ספלילה מיוחסת_(104-106) ליכולתו להגביר פעילות נוגדת חמצון אנדוגנית_{(47,50,118-120)} (לדוגמא, באמצעות העלאת רמות האנזימים glutathione ו-catalase במוח והפחתת עקה חמצונית: רדיקלים חופשיים ROS ומלונדיאלדהידים MDA) ולפעולתו כנוגד דלקת (על ידי עיכוב זרחון האנזים פוספוליפאז 2 והפחתת ייצור ניטריק אוקסיד)_(121-122).

בתנאי מעבדה_(65-66), תמציות ספלילה ונגזרות asiaticoside הדגימו השפעה מגנה על נוירונים מפני השפעה רעילה של beta-amyloid.
במחקרים שונים שנערכו בקרב מכרסמים, נטילה פומית של תמציות ספלילה הגבירה פעילות של אצטיל-כוֹלין במערכת העצבים המרכזית, הפחיתה היווצרות beta-amyloid, מנעה נזק חמצוני והופעת ליקוי קוגניטיבי_(107-108), ככל הנראה על ידי עיכוב האנזימים המפרקים אצטיל-כוֹלין אסטראז ובוטיריל-כולין אסטראז_{(106,109-110)}, ודרך הפעלת₍₁₁₁₎ מסלול השעתוק ERK/RSK והעלאת רמות החלבון (CREB (cAMP response element binding protein שליקויים בייצורו מעורבים בפתוגנזה של דיכאון מאז'ורי ופגיעות בזיכרון. בתנאי מעבדה_(111-112), תמציות ספלילה ונגזרות asiaticoside הדגימו השפעה מגנה על נוירונים מפני השפעה רעילה של beta-amyloid.
במודלים של פרקינסון שהושרה במכרסמים ובמעבדה, מיצויים של ספלילה הדגימו הפחתה של עקה חמצונית ורעילות לתאי העצב_(114-115), ככל הנראה על ידי עיכוב האנזים טירוזיאנז האחראי להצטברות הנוירוטוקסין נוירומלנין במוח_(106,116) והגנה על נוירונים דופמינרגים בגזע המוח על ידי פעילות נוגדת חמצון₍₁₁₅₎.
במחקרים נוספים שנערכו בקרב בע״ח, תמציות ספלילה והרכיב asiatic acid הדגימו השפעה מגנה על מערכת העצבים מפני נזק חמצוני ורעילות גלוטומט_(113,117).
נטילה פומית של תמצית ספלילה בקרב חולדות אף הדגימה יכולת שיקום והגברת קצב גדילה של תאי עצב פגועים (לרבות הארכת אקסונים ועליה במספר האקסונים מצופי-המיאלין), לעומת קבוצת ביקורת_(71,123). 
במחקרים שונים שנערכו בקרב חולדות, שתיית תמצית ספלילה או מיץ מעלי ספלילה טריים הובילה להתארכות דנדריטים והסתעפות גדולה יותר של נוירונים בהיפוקמפוס (חלק במוח שמעורב בתהליכי למידה וזיכרון)_(124-127). תוצאות אלו נצפו גם בחולדות צעירות וגם בחולדות בוגרות. מנגנון הפעולה המשוער_(123,128) הוא הפעלת מסלולי האיתות המעורבים בחלוקה ושגשוג התאים MAPK/ERK ובמניעת אפופטוזה PI3K/AKT. ממצאים אלו עשויים להסביר את השפּעתו החיובית של הצמח על יכולות למידה וזיכרון.
נטילת תמצית מימית של ספלילה נמצאה מפחיתה פרכוסים בקרב חולדות (במידה השווה לזו של התרופה Diazepam) וכן הדגימה שיפור בלקות הלמידה הנלווית למצב זה_(39-40,50). השפעה זו מיוחסת לפעילות נוגדת החמצון של הצמח, להגברת פעילות GABA על ידי הגברת₍₁₀₃₎ פעילות האנזים GAD ולהעלאת רמות אצטיל-כוֹלין פעילות זו מיוחסת להעלאת רמות אצטיל-כוֹלין ו-acetylcholinesterase במוח ועיכוב פירוקו_(47,129).

 

טיפול בחרדַה ובדִיכאון

הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה

שני מחקרים קליניים שאחד מהם קטן היקף ובלתי מבוקר הדגימו את יעילות ספלילה במיתון תגובת בהלה בקרב נבדקים בריאים ונבדקים הסובלים מהפרעת חרדה כללית. שיפור בתגובת הנבדקים הבריאים נצפה כבר לאחר נטילה חד פעמית של אבקת הצמח, ואילו הסובלים מהפרעת חרדה שנטלו תמצית ספלילה במשך חודשיים הראו שיפור לאורך זמן במדד החרדה והדחק, וכן במדד הדיכאון ובכושר ההסתגלות והקשב. במודלים מחקריים של השריית חרדה ודיכאון במכרסמים הדגימה ספלילה יעילות בהפחתת התנהגויות וחרדתיות במידה המשתווה לתרופות (Diazepam ו-Clomipramine בהתאמה) על ידי הפחתת רמות קורטיזול בסרום והעלאת רמות הנוירוטרנסמיטרים סרוטונין, דופמין ונוראדרנלין במערכת העצבים המרכזית, על ידי הגברת ייצור GABA והגברת זיקתו לקולטניו, ועל ידי הפעלת קולטני כוליציסטוקינין (CCK). 

 

מחקרים קליניים

במחקר קליני₍₁₃₀₎ לא מבוקר שנערך בהודו, נבחנה השפּעת הנטילה הפומית של התמצית היבשה של ספלילה על מטופלים הסובלים מהפרעת חרדה כללית (GAD). המחקר נערך בקרב 33 נבדקים שאובחנו כסובלים מהפרעת חרדה כללית בתחילת המחקר (על פי הערכת החוקרים, שהתבססה על מדד המילטון המקוצר לדירוג והערכה של הפרעות פסיכיאטריות). במשך 60 ימים קיבלו הנבדקים תמצית יבשה של ספלילה (בריכוז של 1.5-1.8% ursolic acid) במינון 1 גרם ליום (מינון השווה לכ-9 גרם צמח יבש ביום), ללא טיפול נוסף בתסמיני החרדה והדיכאון. תוצאות המחקר הראו שיפור מובהק בתסמיני החרדה והדיכאון, כושר ההסתגלות ורמת הקשב בעקבות נטילה של ספלילה, ועליה במידת השיפור לאורך זמן. לאחר חודשיים נרשמה ירידה במדד החרדה (26%), שיפור מובהק ברמת הדחק הנתפסת (23%), ירידה במדד הדיכאון (22%), עלייה בכושר ההסתגלות (35%) ועלייה ברמת הקשב (28%). לא נרשמו תופעות לוואי בעקבות הטיפול.

הערה: המחקר הנ״ל אמנם נערך בהיקף קטן ואינו כולל קבוצת ביקורת, ועל כן יש להתייחס לתוצאותיו בערבון מוגבל; עם זאת, מדובר במחקר הקליני הראשון הכולל הקפדה על שימוש בכלי אבחון פסיכיאטריים תקפים שמתייחס להשפעה הנפשית של ספלילה ומצוטט רבות בספרות.

במחקר קליני₍₁₃₁₎ רנדומלי כפול-סמיות ומבוקר-פלסבו נבחנה השפּעת הנטילה של ספלילה על תגובת בהלה, המקובלת כמדד לבחינת הפרעות חרדה ודחק; מדובר בתגובת בהלה רפלקסיבית אוניברסלית לגירוי שמיעתי עז ובלתי צפוי, הנמדדת כשורה של תגובות פזיולוגיות כדוגמת מצמוץ בעיניים. במחקר זה, 40 נבדקים בריאים חולקו רנדומלית לקבוצת התערבות (20 נבדקים) ולקבוצת ביקורת (20 נבדקים). הנבדקים בקבוצת ההתערבות נטלו פומית מנה חד פעמית של אבקת ספלילה (צמח יבש טחון לאבקה, מעורבב במיץ ענבים) במינון של 12 גרם. הנבדקים בקבוצת הביקורת קיבלו פלסבו, הדומה בצבע ובטעם לתמיסת הספלילה. בהשוואה לקבוצת הביקורת, קבוצת ההתערבות הגיבה בתגובה מתונה יותר באופן מובהק לגירוי האקוסטי, שהתרחש חצי שעה ושעה לאחר שתיית התמיסה. עם זאת, בנטילת ספלילה לא נצפתה במחקר זה השפעה מובהקת על דיווח מצב הרוח, על קצב הלב ועל לחץ הדם של הנבדקים.

 

מנגנוני פעולה

במחקרים שנערכו בקרב מכרסמים, נטילה פומית של תמציות שונות של ספלילה ו-asiaticoside הדגימו השפעה נוגדת חרדה במידה השווה לזו של התרופה Diazepam (השייכת למשפחת הבנזודיאזפינים), מבלי לפגוע בעירנות_{(39-40,47,60,132)}.
מחקרים אלו מעידים על הגברת ייצור גאבא מחומצה גלוטמית_(136-137)על ידי הגברת (>40%) פעילות האנזים GAD ועל ידי קשירה אפשרית של הצמח ורכיביו לקולטני גאבא₍₄₇₎ בייחוד באזור באמיגדלה (Intercalated neurons) האחראי על ויסות תגובות חרדה₍₁₃₈₎. בחולדות הדגימה Asiatic acid קשירה אלוסטרית לאתרי קשירה בנזודיאזפינים על קולטני (GABA(A באופן שמגביר את הזיקה של GABA לקולטנים₍₁₃₉₎.
מנגנון נוסף שאינו מובן לגמרי שבאמצעותו מדגים הצמח השפעות מרגיעות הוא קישור והפעלה של קולטני כולציסטוקינין (CCK) בקרב בני אדם₍₁₃₁₎ ובעלי חיים₍₁₄₀₎.
במודלים מחקריים של דיכאון שהושרה בחולדות_(133-134), הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה הפחיתה התנהגויות דיכאוניות במידה המשתווית לתרופה clomipramine (ממשפחת מעכבי MAO) על ידי הפחתה של רמות קורטיזול בסרום והעלאת רמות הנוירוטרנסמיטורים סרוטונין, דופמין ונוראדרנלין בקורטקס, בהיפותלמוס, ובתלמוס במוחן של החולדות₍₁₃₅₎.

 

אדפטציה – שיפור סיבולת גופנית
במחקר קליני₍₂₃₉₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2009) נבחנה השפּעת תמצית ספלילה יבשה (מתוקננת לפי 3% פוליפנוֹלים ו-5% טריטרפנים: asiaticoside ו-asiatic acid) על התפקוד הגופני של 80 מבוגרים בריאים (גיל ממוצע 65). הנבדקים חולקו לארבע קבוצות מחקר ונטלו פלסבו או תמצית ספלילה במינון של 250 / 500 / 750 מ"ג ליום, במשך שלושה חודשים. הערכת הביצועים הגופניים של הנבדקים כללה את מבדקי הכוח והסיבולת הבאים: עמידה על כיסא (חוזק רגליים), לחיצת יד (חוזק ידיים) והליכה (סיבולת אירובית). נמצא שנטילה של ספלילה במינון 500 או 750 מ"ג במשך חודשיים שיפרה במידה מובהקת את חוזק הרגליים על פי מבחן העמידה על כיסא (p<0.01 בשני המינונים בהשוואה למצב הבסיס ובהשוואה לפלסבו). השיפור המובהק נשמר חודש לאחר מכן ונצפה שיפור מובהק גם בקבוצת המינון הנמוך (p<0.01), אך לא נשמר כעבור חודש לאחר הפסקת הנטילה. כמו כן, נצפה שיפור מובהק במידת שביעות הרצון של הנבדקים מתפקודם הגופני כעבור חודשיים (כפי שדווח על-ידם בשאלון הערכת איכות החיים, p<0.05), אך לא כעבור שלושה חודשים. באף שלב של המחקר לא נמצא שיפור בחוזק הידיים ובסיבולת האירובית. החוקרים ייחסו את השיפור בחוזק שרירי הרגליים לפעילות נוגדת החמצון של ספלילה ולשיפור זרימת הדם לשרירים.

 

ריפוי כיבים פפטיים

הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה

מחקר קליני יחיד דווח על יעילות ספלילה בהפחתת התסמינים ובריפוי כיבים פפטיים בקיבה ובתריסריון, בייחוד כאשר הצמח ניטל בשילוב עם התרופה Cimetidine. סקירה הבוחנת את העדויות הפרה-קליניות לגבי יעילות צמחים בטיפול בכיבים פפטיים, מייחסת את השפּעתו המיטיבה של הצמח לפעילותו נוגדת החמצון ולעובדה שהצמח מעודד הפרשת מוצין בקיבה. קביעה זו נתמכת על ידי מחקרי בעלי חיים ומעבדה לפיהם ספלילה מעודדת חלוקת תאי אפיתל ומעודדת אנגיוגנזה לרקמה המתחדשת. בנוסף, ספלילה מפחיתה עקה חמצונית ורמות ציטוקינים דלקתיים ועל ידי כך מונעת פגיעה נוספת ברקמה. לבסוף, ספלילה מפחיתה דחק, אשר גורם כשלעצמו להפחתת הפרשה של מוצין בקיבה, על ידי הגברת פעילות GABA במערכת העצבים המרכזית.

 

מחקרים קליניים

בסקירה₍₁₄₁₎ (2018) מוצגים הממצאים בנוגע לשימוש ברכיבים צמחיים בעלי פעילות נוגדת כיבים (antiulcer), תוך התבססות על השימושים המסורתיים ועל העדויות הפרה-קליניות. ראשית, החוקרים מציגים את האפידמיולוגיה של כיב פפטי, התסמינים והמאפיינים הקליניים, הפתוגנזה והטיפול התרופתי. בהמשך, מפורטים הממצאים (בעיקר ממחקרים פרה-קליניים) לגבי רכיבים צמחיים בעלי פעילות נוגדת כיבים והשפעה מגינה על הקיבה, תוך התייחסות גם לפעילות נגד זיהום ההליקובקטר פילורי. אחד הצמחים הבולטים ביותר הוא ספלילה (Centella asiatica), אשר נמצא במחקרי בעלי חיים כי הוא תורם לריפוי כיבים הודות לפעילותו נוגדת החמצון ויכולתו לגרות הפרשה של מוצין בקיבה. לסיום, דנים החוקרים בהיבטים של בטיחות ובפער בתרגום הממצאים ממחקרים בבעלי חיים לשימוש קליני. החוקרים מסכמים כי ממצאי הסקירה מצביעים על כך שצמחי מרפא הינם מקור עשיר לרכיבים בעלי פעילות אשר עשויה לתרום לטיפול בכיבים פפטיים, אולם נדרשים מחקרים קליניים התומכים ומאששים את הממצאים הפרה-קליניים.  

במחקר קליני₍₄₁₎ מבוקר פלסבו שנערך בקוריאה נבחנה יעילות המוצר Madecassol בטיפול בכיבים פפטיים. Madecassol הינה תמצית ספלילה (TECA – Titrated Extract of Centella asiatica) המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid. במחקר זה, 41 נבדקים הסובלים מכיבים פפטיים מאובחנים בקיבה ובתריסריון חולקו לשלוש קבוצות: קבוצה שקיבלה Madecassol בנטילה פומית (11 נבדקים), קבוצה נוספת שכללה 20 נבדקים קיבלה Madecassol בשילוב תרופה סותרת החומצה Cimetidine וקבוצת פלסבו (10 נבדקים). מינון התמצית שניטלה אינו ידוע כיוון שהמאמר המקורי נכתב בקוריאנית ואינו נגיש לקריאה. בקבוצת הפלסבו דיווחו ארבעה נבדקים על שיפור קל בתסמינים, אך לא נצפה תהליך ריפוי של הכיבים בבדיקה אנדוסקופית. בקבוצת ה-Madecassol, עשרה נבדקים דיווחו על שיפור בתסמינים (91%) ותהליך ריפוי נצפה בשבעה מקרים (64%). בקבוצת ה-Madecassol בשילוב עם התרופה Cimetidine דיווחו 19 נבדקים על שיפור בתסמינים (95%) ותהליך ריפוי נצפה ב-17 (81%). בעקבות הטיפול לא נרשמו שינויים בתמונת הדם, טרנסאמינזות בסרום או אלקטרוליטים.

 

מנגנוני פעולה
במחקרים שנערכו בקרב חולדות, נטילה פומית של תמצית ספלילה מימית ו-asiaticoside הובילה להחלמת כיבים וכן למניעת היווצרותם (בעקבות צריכת אתנול)_(42-43). במחקרים אלו נצפתה הגברת הפרשת מוקוזה וחלוקה מוגברת של תאי האפיתל המרכיבים את רירית הקיבה, בנוסף לאנגיוגנזיס מוגבר_(43-45). התוצאות מרמזות כי הצמח משמש כמעין מגן לרקמה הרירית ומפחית באופן בלתי ישיר נזק חמצוני. כמו כן, ייתכן שגם פעילות נוגדת דלקת₍₄₈₎ מעורבת בתהליך זה על ידי עיכוב פעילות האנזים ניטריק אוקסיד סינתאז והפחתת ייצור ניטריק אוקסיד₍₁₄₂₎. לא נצפתה השפעה של הצמח על כמות חומצת הקיבה המופרשת ועל הפרשת האנזים פפסין₍₄₅₎. הפרשה מוגברת של ריר המגן על הרקמה נצפתה גם במחקר שכלל שימוש במיץ ספלילה טרי₍₄₅₎.
במקרים שבהם פיתחו החולדות כיבים בעקבות דחק מושרה₍₄₄₎, מתן ספלילה הפחית את היווצרות הכיבים על ידי הגברת פעילות GABA במערכת העצבים המרכזית. 

 

ריפוי פּצעים וכיבים:

הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה

מספר מחקרים מעידים על יעילות ספלילה במתן פנימי וחיצוני בטיפול בכיבים שונים החל מפיסורה אנאלית, כיבי רגליים בקרב חולי סוכרת, כיבים בחניכיים ובשלפוחית השתן וכיבים וצלקות בעקבות מחלת הסקלרודרמה שהנה מחלה דלקתית המעודדת יצירה עודפת של קולגן ותהליכי לייפת. 

 

מחקרים קליניים

שימוש פנימי | שימוש חיצוני

 

שימוש פנימי
מחקר קליני₍₁₄₃₎ השוואתי אקראי ומבוקר (2018) בחן את יעילות ספלילה בהשוואה לתוסף פלבונואידים ולטיפול קונבנציונאלי בטיפול בפיסורה אנאלית. 98 נבדקים הסובלים מפיסורה אנאלית חולקו אקראית לקבלת תוסף פלבונואידים, תוסף ספלילה או טיפול קונבנציונלי (קבוצת ביקורת) במשך שמונה שבועות. נמצא כי תוסף הפלבונואידים היה מהיר יותר בעצירת הדימום בהשוואה לספלילה ולטיפול הקונבנציונלי (זמן חציוני לעצירת הדימום שבוע לעומת 3 ו-4 שבועות בהתאמה, p=0.022 פלבונואידים לעומת ספלילה, p<0.001 פלבונואידים לעומת טיפול קונבנציונאלי, p=0.07 ספלילה לעומת טיפול קונבנציונלי). תוסף פלבונואידים וספלילה היו יעילים יותר מן הטיפול הקונבנציונלי בהפחתת הכאב בשבוע השני של ההתערבות (p=0.004 פלבונואידים לעומת טיפול קונבנציונלי, p=0.035 ספלילה לעומת טיפול קונבנציונלי). כל הנבדקים החלימו בתוך שמונה שבועות. מסקנת החוקרים היתה שפלבונואידים וספלילה סיפקו מענה מהיר יותר מהטיפול הקונבנציונלי לכאב ולהחלמת הפיסורה, אך פלבונואידים היו מהירים יותר בהפסקת הדימום. הטיפול היה בטוח ונטול תופעות לוואי. 

במחקר קליני₍₁₄₄₎ אקראי מבוקר וכפול סמיות (2010), נבחנה השפּעתה של נטילת תמצית ספלילה יבשה על ריפוי כיבי רגליים בקרב חולי סוכרת. 200 חולי סוכרת הסובלים מכיבי רגליים חולקו אקראית לקבוצת התערבות שנטלה פומית את תמצית הצמח (במינון 300 מ"ג ליום, מינון המקביל ל-11.2 גרם צמח טרי) ולקבוצת בקרה שנטלה פלסבו. נמצא שמידת ההתכווצות של הכיבים בקרב קבוצת ההתערבות היתה גדולה יותר באופן מובהק, בהשוואה לקבוצת הביקורת. כעבור שבועיים נמדדה התכווצות של הכיבים בקרב 38.1% מהנבדקים בקבוצת ההתערבות לעומת 18.6% מקבוצת הפלסבו. לא היו הבדלים מובהקים בין הקבוצות בדיווח על תופעות הלוואי ובשיעור הזדהמות הכיבים.

מחקר קליני₍₁₄₆₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר (2005) שנערך בגרְמניה בחן את יעילות השימוש בשבבים מתכלים של ספלילה ורימון (punica granatum) במניעת הישנות כיבים בחניכיים לצד טיפול פריודנטלי מניעתי בדלקת מסב השן (gingivitis). חמישה עשר נבדקים סיימו טיפול קונבנציונלי בדלקת מסב השן ונותרו עם כיבים דו צדדיים בעומק 5-8 מ"מ. לאחר מכן, שבבים מיוחדים שהושרו בתמציות של ספלילה ורימון ויובשו (כך שכללו 1.9 מ"ג תמצית ספלילה ו-0.3 מ"ג תמצית רימון) הוחדרו לאחד משני כיבים בצד אחד של הפה שנבחר באקראי. כעבור שלושה ושישה חודשים נערכה עבור כל נבדק השוואה בין מצב הכיב שהוחדר לו שבב ובין מצב הכיב שלא הוחדר לו שבב. בשתי הבדיקות החוזרות ניכר שיפור מובהק במצב הכיבים שטופלו בשבבים לעומת הכיבים שלא טופלו הן בעומק הכיב והן במידת האחיזה של השיניים. שיפור מובהק במידת הדימום והדלקת חל בקבוצת ההתערבות כבר בבדיקה הראשונה לעומת מידת הדימום והדלקת לפני ההתערבות, ובהשוואה לקבוצת הביקורת. בקבוצת הביקורת חל שיפור מובהק במידת הדימום והדלקת בהשוואה למצב ההתחלתי רק החל מהבדיקה השניה, והוא היה פחות מובחן מאשר בקבוצת ההתערבות. תוצאות המעבדה הדגימו ירידה מובהקת במדדי הדלקת המקומית (IL-1beta) בנוזל שנדגם מהכיבים שהוחדר בהם שבב לעומת הנוזל שנדגם מהכיבים שלא הוחדר בהם שבב, ומגמת ההפחתה בקבוצת השבבים כמעט הגיעה למובהקות סטטיסטית בבדיקה השניה לעומת המצב לפני ההתערבות. לא נמצא הבדלים מובהקים ברמת הפלאק בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הביקורת בכל הבדיקות שנערכו.

במחקר קליני₍₁₄₈₎ לא מבוקר נבחנה השפּעת המוצר Madecassol (תמצית טריטרפנים המופקת מספלילה – TECA) על תסמיני לייפת (סקלרודרמה) מערכתית ומקומית (מחלה דלקתית, הגורמת ליצור עודף של קולגן ברקמות החיבור. היא עלולה להתבטא כנגעים בעור כמקומית או בפגיעה בכלי הדם, באיברים פנימיים ובמפרקים כמערכתית). במחקר זה, המוצר נבדק בשלושה אופני נטילה: טבליות לנטילה פומית, משחה למריחה על העור ואבקה לנגעים בפות ובפי הטבעת. במחקר זה השתתפו 54 נבדקים, מתוכם 30 חולי לייפת מערכתית ו-24 חולי לייפת מקומית. במשך שישה חודשים, הנבדקים נטלו פומית טבליות (במינון של 30 מ"ג ליום), מרחו משחה / אבקה חיצונית או נטלו טבליות פומית וגם מרחו משחה חיצונית. אופן הנטילה נקבע לפי סוג וחומרת המחלה: טבליות שימשו לטיפול במקרים של לייפת מערכתית או מקומית מפושטת, משחה שימשה לטיפול במקרים של כיבים וצלקות על אצבעות ולפגיעות שטחיות בכלי דם, ואבקה שימשה לטיפול בנגעים בפות בפי הטבעת. שימוש בטבליות במשך שישה חודשים הביא לשיפור בנגעים כרוניים, בהיפרפיגמנטציה, בפגיעות מקומיות בכלי דם ובמצב הכללי של שנים עשר מהנבדקים. התוצאות הטובות ביותר התקבלו עבור כיבים באצבעות שטופלו באמצעות מריחה מקומית של המשחה. התמצית לא נמצאה יעילה בטיפול במקרים של מחלה מתקדמת ושל נגעים עוריים מפושטים.

במחקר קליני₍₁₄₇₎ לא מבוקר נבחנה יעילות הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה (TECA – Titrated extract of centella asiatica) בטיפול בפצעים בשלפוחית השתן שנגרמו בעקבות זיהום בילהרציה (מחלה זיהומית טפילית). 102 נבדקים טופלו במשך חודש עד שלושה חודשים בזריקה תוך שרירית שהכילה TECA בריכוז של 2% מהתמיסה. בעקבות הטיפול נצפה שיפור עד ריפוי מלא של הפצעים ב-75% מהמקרים, כפי שעלה מדיווח על תסמינים ומממצאי בדיקות ציסטוסקופיות. הריפוי התרחש עם מידה מועטה של הצטלקות ומנע במידה רבה את אובדן התפקוד של השלפוחית כתוצאה מהזיהום.

 

שימוש חיצוני

במחקר קליני₍₁₄₅₎ פתוח אקראי ומבוקר (2012) שנערך בטיוואן השתתפו 24 נבדקים חולי סוכרת סוג 1 ו-2 שסבלו מכיבים ברגליים. הכיבים סווגו על-פי סולם ואגנר בדרגה 3 (כיב עמוק עם מעורבות עצם או מורסה), וכולם עברו הטריה ניתוחית (הסרה כירורגית של הרקמה הנמקית). הנבדקים חולקו אקראית לשתי קבוצות, בהם הנבדקים טופלו באמצעות מריחת קרם צמחי או באמצעות חבישות הידרוקולואידיות. בקבוצה הראשונה, הנבדקים מרחו את הקרם צמחי על הכיב פעמיים ביום, למשך שבועיים. החבישות ההידרוקולואידיות הוחלפו מדי שבעה ימים או בהתאם לצורך. הקרם הצמחי הכיל תמציות מהצמחים פלקטרנתוס (Plectranthus amboinicus) וספלילה ביחס של 1:4. המוצר המוגמר הכיל 1.25% חומרים פעילים בתוך קרם בסיס. לא נצפו הבדלים מובהקים בגודל הכיבים בין הקבוצות כעבור שבוע או שבועיים, ורק בקבוצת הביקורת הודגמה ירידה מובהקת בגודל הכיבים לעומת גודלם לפני ההתערבות. בקבוצת הקרם הצמחי חל שיפור בדירוג הכיבים בקרב 91% לעומת 70% בקבוצת הביקורת, אך ההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק סטטיסטית. לא נמצאו הבדלים מובהקים בין הקבוצות בתופעות הלוואי, במצב הבריאות הכללי ובממצאי בדיקות הדם.

 

מנגנוני פעולה
במחקר פרמקולוגי בו השתתפו 15 נבדקים אנושיים שנטלו 10-20 מ״ג asiaticoside פומית ביום למשך 10 או 15 ימים, נצפה זירוז החלמת פצעים בעור ככל שהמינון ומשך זמן הנטילה היה ארוך יותר. התוצאות מיוחסות להגברת פעילות האנזים leucine aminopeptidase – LAP והפחתת קבוצות תיול (thiol – תרכובת אורגנית) בעור, מנגנונים המחישים החלמת פצעים_(47,161). יש לציין כי פעילות זו היתה יעילה יותר בנטילה פומית מאשר במריחה חיצונית₍₄₇₎.
במחקרים שנערכו בקרב בעלי חיים, נצפתה החלמה מהירה יותר של פצעים וחיזוק רקמות חיבור בעקבות נטילת תמציות ספלילה או רכיביו הפעילים, הודות לתהליך יצירת קולגן זריז יותר באיזור הפצוע_(80,173-174), עידוד צמיחת רקמת גרעון ואפיתליזציה לסגירת הפצע_(48,175). 
מנגנון הפעילות המשוער_(162-166) הוא העלאת ביטוי והפעלת מסלול השעתוק של קולטן גורם הגידול (TGF-β 1 (Transforming Growth Factor beta המעודד שגשוג פיברובלסטים מייצרי קולגן 1 ו-3 ומגביר ייצור פיברונקטין ומשתית בין תאית, וכן משרה התמיינות פיברובלסטים למיופיברובלסטים המשמשים לכיווץ הפצע, והעלאת ביטוי גורם גידול וסקולרי אנדותלי (VEGF) המשרה אנגיוגנזה של כלי דם לרקמה החדשה.
במחקר שנערך בקרב חולדות, נבדקו תמציות מימיות של ספלילה דרך 3 אפליקציות שונות: משחה, קרם וג׳ל. שימוש בכל אחת מהפורמולות הגביר שגשוג תאים חדשים בפצע, יצירת קולגן ואת קצב ההחלמה בחולדות₍₁₆₇₎. עם זאת, מבין השלושה, פעילות הג׳ל היתה המשמעותית ביותר₍₃₉₎.
שימוש חיצוני בתמצית סאפונינים (TECA) שיפר את קצב התחדשות רקמת החיבור בחולדות₍₁₆₈₎. כמו כן גבר קצב יצירת גליקוזאמינגלוקן (Glycosaminoglycan – GAG, פוליסכריד חיוני לרקמת החיבור). במחקר נוסף שנערך בקרב חולדות נמצא שמריחה חיצונית של asiaticoside (בריכוז 0.2% מהאפליקציה), פעמיים ביום למשך שבעה ימים הובילה לעליה בנוגדי חמצון בפצעים₍₈₀₎.
במחקרים נוספים שנערכו בתנאים מעבדה, חשיפת פיברובלסטים (תאי רקמת חיבור) מעור אנושי לסאפונינים שונים שמוצו מספלילה (asiaticoside, TECA, TTF) הובילה ליצירת קולגן מוגברת_(47,169-172). עם זאת, במחקרים פרה קליניים נוספים נמצא שספלילה והרכיבים asiatic acid ו-asiaticoside הפחיתו היווצרות קולגן עודפת_(17,176-177) זאת הודות לפעילות נוגדת דלקת ו-וויסות פעילות גורמי גידול_(183-184) דרך משוב עצמי שלילי (הפעלה של מסלול האיתות המעכב TGF-β 1/Smad7).

 

שיקום העור

הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה

במספר לא מבוטל של מחקרים, מיצויים של ספלילה במתן פנימי וחיצוני אשר ניטלו לבדם או בשילוב עם רכיבים נוספים, הדגימו יעילות בשיקום העור, ריפוי פצעים וכיבים, האטת הזדקנות העור, ריפוי צלקות היפרטרופיות, צלוליט וסימני מתיחה. בנוסף, מיצויים של ספלילה במריחה חיצונית הדגימו יעילות חלקית בטיפול בפסוריאזיס ובדלקת עור אטופית. 
מנגנוני הפעולה של ספלילה בריפוי פצעים וכיבים ובשיקום העור מערבים עידוד שגשוג פיברובלסטים והגברת ייצור ושקיעה של קולגן במשתית הבין תאית, יחד עם חומרים נוספים הנחוצים לריפוי הרקמה כגון פרוטאוגליקנים ואנגיוגנזה של כלי דם לרקמה המתהווה. ספלילה מאיצה את שלב הגרעון ומעודדת שגשוג תאי אפיתל לסגירת הפצע, אך מונעת שגשוג יתר של פיברובלסטים וקרטינוציטים על ידי פעילות נוגדת חמצון ונוגדת דלקת המובילה לוויסות ובקרה על גורמי הגידול.

 

מחקרים קליניים

שימוש פנימי | שימוש חיצוני

 

שימוש פנימי

מניעה וריפוי צלקות | סימני מתִיחה וצלוליט

 

מניעה וריפוי צלקות

מחקר קליני₍₁₅₀₎ אקראי מבוקר (2018) בחן את יעילות תוסף ספלילה (Centellicum®) בשיפור החלמת צלקות ניתוחיות בקרב נבדקים עם צלקות היפרטרופיות או קלואידיות קודמות. צלקות היפרטרופיות הן צלקות שנוטות לגדול עם השנים ולהפוך בולטות יותר מעל פני העור. צלקות קלואידיות הן למעשה סוג של גידול שנובע מפעילות לא מבוקרת של תאים פיברובלסטים. 129 נבדקים המועמדים לניתוחי ברך או בטן חולקו אקראית לקבלת טיפול מניעתי אנטיביוטי למשך שלושה ימים אחרי ניתוח (אנטיביוטיקה ממשפחת הצפלוסופורינים) או טיפול אנטיביוטי מניעתי בשילוב עם נטילת תמצית תקנית של עלי ספלילה (מתוקננת להכיל 35% טריטרפנים) במינון 225 מ"ג ליום החל מהיום השני לאחר הניתוח במשך שישה שבועות. שיעור ההיענות לטיפול היה גבוה (מעל 98%) והטיפול נסבל היטב ללא תופעות לוואי. בתום ההתערבות נבחנו צלקות הנבדקים באולטרסאונד. נמצא כי בקבוצת ההתערבות צלקות הנבדקים היו מוסדרות (רגולריות) והומוגניות יותר במובהק מאשר בקבוצת הביקורת (p<0.05). 
במחקר₍₁₀₎ פתוח לא מבוקר (1979), נבחנה יעילות המוצר Madecassol בריפוי צלקות קלואידיות והיפרטרופיות בעקבות ניתוחים וכוויות. Madecassol הינה תמצית ספלילה (TECA – Titrated Extract of Centella asiatica) המורכבת מ-40% asiaticoside, לצד 30% asiatic acid ו-30% madecassic acid. במחקר זה, 139 נבדקים בעלי צלקות קלואידיות והיפרטרופיות (חלקן נוצרו לפני שנים והוגדרו כלא מגיבות לטיפול) נטלו כמוסות של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה במינון יומי של 60-90 מ"ג ליום, ועד 150 מ"ג ליום במקרים קשים. בתום תקופה של 2-18 חודשים, נצפתה תגובה חיובית לטיפול מצד 116 מתוך 139 הנבדקים – החל מהקלה בתסמינים ועד לנסיגה הדרגתית של הדלקת. השיפור שהושג באמצעות הטיפול נשמר גם לאחר הפסקת השימוש במוצר.
בחלקו השני של המחקר אומץ מודל מחקרי כפול סמיות לא מבוקר לבחינת יעילות המוצר במניעת צלקות. 88 נבדקים שהיו מועמדים לניתוח לתיקון צלקות נטלו את התרופה או פלסבו כמה שבועות לפני הניתוח ועד שלושה חודשים לאחריו. שיפור מובהק נצפה בקרב 79% מהנבדקים, אך ללא קבוצת ביקורת לא ניתן היה לייחס את השיפור לתכשיר ולא לניתוח עצמו.

 

סימני מתִיחה וצלוליט

מחקר קליני₍₁₅₃₎ השוואתי אקראי ומבוקר (2018) בחן את יעילות תמצית ספלילה (Centellicum®) בנטילה פומית בהשוואה לקרמים נוגדי סימני מתיחה מסחריים בטיפול בסימני מתיחה לאחר הריון. 78 נשים בריאות, חצי שנה לפחות לאחר לידה, בעלות סימני מתיחה חולקו אקראית למריחה מקומית של קרם סימני מתיחה ייעודי מסחרי (clarins stretch mark minimizer), קרם לחות (the hydrating control cream) או תמצית תקנית של עלי ספלילה (מתוקננת להכיל 35% טריטרפנים) במינון 675 מ"ג ליום בשילוב עם קרם לחות במשך שישה שבועות. במשך תקופת ההתערבות לא הורשו הנבדקות ליטול תרופות או להיעזר בטיפולים אחרים. היענות הנבדקות לטיפול היתה טובה מאוד ולא נרשמה נשירת נבדקים. כמו כן, לא דווח על תופעות לוואי או אי סבילות לטיפול. בתום ההתערבות נצפה יתרון מובהק של התוסף על פני שני הקרמים ששימשו כביקורת בשיפור מראה העור ומרקמו (עובי העור בשולי הסימנים ובמרכזם, ריכוז הקולגן ודחיסות הסימנים בבדיקת אולטרסאונד, חדירות העור בבדיקת דופלר, טמפרטורת העור כמדד לחדירותו, גמישות העור, נראות סימני המתיחה ומספר הסימנים הניראים, p<0.05 בכל המדדים). מסקנת החוקרים היתה כי התוסף יעיל בשיפור מראה סימני מתיחה בזמן קצר יחסית. עם זאת, נחוצים מחקרים גדולים יותר כדי לבחון את יעילות הצמח בהגנה על העור ובשיפורו. 
סקירה₍₁₅₇₎ (2000) מדווחת על מספר מחקרים קליניים מוקדמים שבחנו את יעילות תמצית ספלילה בטיפול בצלוליט. צלוליט היא הצטברות רקמת שומן בשכבה שמתחת לעור המקנה לעור מראה לא אחיד. רוב המחקרים אינם בשפה האנגלית וסובלים מבעיות מתודולוגיות שונות ומהעדר אחידות בקריטריונים להערכה.

עם זאת קיים דיווח על מחקר קליני היסטופתולוגי אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (1979) שנערך בקרב 35 נבדקים₍₁₅₈₎, שבו נמצא כי בקרב הנבדקים אשר נטלו תמצית יבשה של ספלילה במשך 90 ימים חלה הפחתה מובהקת בקוטר האדיפוציטים באזור הצלוליט (p<0.001) ועליה ביצור רקמת החיבור.

 

שימוש חיצוני

פסוֹריאזיס | אטוֹפיק דרמטיטיס | מניעה וטיפול בסימני מתִיחה | מניעה וריפוי צלקות | האטת הזדקנות העור

 

פסוֹריאזיס – ספחַת

במחקר לא מבוקר₍₁₅₉₎ מרחו שבעה נבדקים חולי פסוריאזיס קרם המכיל מיצוי מימי של עלי ספלילה, פעם ביום במשך שמונה שבועות. המיצוי המימי הוכן מ-100 גרם צמח יבש טחון לאבקה שנמהלה ב-500 מ"ל מים ועורבבה בקרם נשא. בקרב חמישה מהנבדקים נרשמה היעלמות של הנגעים בתוך 3-7 שבועות. נבדק אחד חווה היעלמות מוחלטת של כל הנגעים ונבדק נוסף חווה שיפור במצב הנגעים ללא היעלמות מוחלטת. אצל אחד הנבדקים חלה הישנות קלה יותר של הנגעים, ארבעה חודשים לאחר סיום הטיפול.

 

אטוֹפיק דרמטיטיס – דלקת עור אטופית

במחקר אקראי₍₁₆₀₎ כפול סמיות ומבוקר פלסבו שנערך בגרְמניה נבחנה יעילות משחה שהכילה מיצויים משלושה צמחים בטיפול בדלקת עור אטופית. המשחה הכילה מיצויים של הצמחים מהוניה (Mahonia aquifolium), אמנון ותמר (Viola tricolor) וספלילה. 88 נבדקים שסבלו מדלקת עור אטופית קלה עד בינונית חולקו לשתי קבוצות: קבוצת התערבות בה הנבדקים מרחו את המשחה הצמחית וקבוצת ביקורת בה הנבדקים מרחו קרם נשא בלבד. בתום ארבעה שבועות נבחנו הנגעים על פי מדדים של אדמומיות, בצקתיות, הפרשה/יובש, גרד והתעבות של העור. כמו כן בוצעה הערכה כללית של יעילות הטיפול ונסבלותו בהשוואה לחלק של הנגע שלא טופל (half side comparison). לא נמצאו הבדלים מובהקים בין הטיפול במשחה הצמחית ובין הטיפול בקרם הנשא, אך נצפה יתרון קל לטובת המשחה הצמחית בשיפור מצב הנגעים. החוקרים יחסו היעדר ההבדלים המובהקים לשינויים קיצוניים במזג האוויר שהתרחשו במהלך המחקר (מימי שמש חמימים לימים קרים ויבשים במיוחד). מניתוח הנתונים בדיעבד עלה שבקרב תת מדגם של 64 נבדקים ששהו בסביבה קרה במהלך המחקר (10 מעלות צלזיוס או פחות) חל שיפור מובהק במצב הנגעים בהשוואה לפלסבו.

 

מניעה וטיפול בסימני מתיחַה

במחקר₍₁₅₄₎ כפול סמיות מבוקר פלסבו (2013) הוערך שימוש מקומי מניעתי בקרם לסימני מתיחה בקרב נשים הרות. במהלך המחקר נעשה שימוש בקרם לחות והזנה שהכיל hydroxyprolisilane-C, שמן רוז היפ, ויטמין E ונגזרת טריטרפנואידית של ספלילה, לעומת קרם פלסבו ללא רכיבים פעילים. בתום המחקר שכיחות הופעת סימני המתיחה בקבוצת הביקורת הייתה 37.6% לעומת 33.3% בקבוצת ההתערבות. סימני מתיחה קודמים הוחמרו במידה מובהקת בקבוצת הביקורת (17.8%) אך לא בקבוצת ההתערבות (6.3%). בקרב נשים שפיתחו סימני מתיחה חדשים במהלך המחקר נמצא הבדל מובהק בחומרה (בין המצב ההתחלתי לחומרה המירבית) בקבוצת הביקורת לעומת קבוצת ההתערבות. בקרב נשים ללא סימני מתיחה קודמים, שיעור הופעת הסימנים היה נמוך במובהק בקבוצת ההתערבות לעומת קבוצת הביקורת (5.6% לעומת 35% בהתאמה).

מחקר₍₁₅₅₎ אקראי חד סמיות מבוקר שנערך בארצות הברית נבחנה השפּעת תכשיר צמחי על היווצרות סימני מתיחה ברום הירך של נשים. מיצויים של ספלילה ובצל עורבבו בקרם בסיס שהכיל חומצה היאלורונית, הידועה ביכולתה לשמר את הלחות בעור. 54 נשים בעלות סימני מתיחה דו צדדיים בירכיים מרחו את הקרם פעמיים ביום למשך 12 שבועות, על ירך ימין בלבד או על ירך שמאל בלבד, בהתאם לחלוקה אקראית לקבוצות המחקר. הירך השניה נותרה ללא טיפול ושימשה להשוואה ולביקורת. על פי הערכות הנבדקות והחוקרים, בשבוע ה-12 וכן לאורך כל תקופת הטיפול נצפו שיפורים מובהקים על פי כל המדדים (רכות, מרקם, צבע ומראה כללי) בין סימני המתיחה שטופלו ובין אלה שלא טופלו. לא דווח על כל תופעות לוואי חריגות בעקבות הטיפול.

במחקר₍₁₅₆₎ כפול סמיות מבוקר פלסבו (1991) הוערך שימוש מקומי מניעתי בקרם לסימני מתיחה (®Trofolastin) בקרב נשים הרות. 80 נשים הרות (ב-12 השבועות הראשונים להריונן) שחולקו אקראית לקבוצת התערבות וקבוצת ביקורת מרחו על עורן קרם ייעודי לטיפול בסימני מתיחה או פלסבו, פעמיים ביום במשך 3 חודשים. הקרם הייעודי לטיפול בסימני המתיחה הכיל תמצית ספלילה, ויטמין E (אלפא-טוקופרול) וקולגן-אלסטין הידרוליזט. בתום תקופת ההתערבות, הופיעו סימני מתיחה על 22 נשים בקבוצת הביקורת (56%) בהשוואה ל-14 נשים (32%) בקבוצת ההתערבות. הבדל זה היה מובהק סטטיסטית (p<0.05). על פי סולם להערכת החומרה של סימני המתיחה, נמצא הבדל מובהק בחומרת סימני המתיחה בקבוצת הביקורת (ממוצע 2.13 מתוך 3) לעומת קבוצת ההתערבות (ממוצע 1.32)(p=0.014). בקרב תת קבוצה של נשים שסבלו מסימני מתיחה בגיל ההתבגרות, השימוש בקרם מנע הופעת סימני מתיחה ב-89% מהנשים, ואילו השימוש בפלסבו לא מנע את הופעתם כלל (p=0.00014).

 

מניעה וריפוי צלקות
מחקר קליני₍₁₅₁₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2018) בחן את יעילות קרם ספלילה במניעת צלקות בעור בעקבות השתלת עור בעובי חלקי (split-thickness skin graft). במחקר נכללו 30 נבדקים שעברו ניתוח השתלת עור בעובי חלקי (המכיל את הדרמיס ורק חלק מהאפידרמיס) שבועיים לפחות לפני תחילת ההתערבות חולקו אקראית למריחת קרם המכיל תמצית ספלילה או פלסבו במשך 12 שבועות. קרם ספלילה הכיל תמצית תקנית של הצמח (שתוקננה להכיל 5.12% asiaticoside ו-5.1% madecassoside) בריכוז 7%. במחקר, 23 נבדקים (גיל ממוצע 54) השלימו את ההתערבות כאשר שניים מתוכם פתחו פריחה באזור הצלקת, ככל הנראה כתגובה אלרגית ועוד חמישה לא הגיעו לפגישות המעקב בגלל מרחק ממקום מגוריהם. בקבוצת הספלילה נצפה שיפור מובהק בפיגמנטציה של העור החל מהשבוע השמיני (p<0.001) ובציון בסולם ונקובר להערכת הצלקות (Vancouver Scar Scale הכולל את המדדים הבאים: צבע כלי הדם, פיגמנטציה, גמישות וגובה השתל) בין השבועות 4-12 (p=0.041). לעומת זאת, בקבוצת הפלסבו חל שיפור מובהק בפיגמנטציה של העור החל מהשבוע ה-12 (p=0.002). בתום 12 שבועות מעקב לא נרשמו הבדלים מובהקים בין הקבוצות בכל המדדים, ומסקנת החוקרים היתה שהיתרון היחסי של הטיפול בספלילה בהאצת קצב הריפוי התבטל לקראת סוף תקופת ההתערבות.

במחקר קליני אקראי כפול סמיות₍₁₅₂₎ נבחנה יעילותו של תכשיר צמחי בטיפול בצלקות היפרטרופיות בקרב נבדקים שעברו ביופסיות גילוח עוריות למטרות אבחון. התכשיר הצמחי שנועד למריחה מקומית הכיל את הצמחים ספלילה, בולבין שיחני (Bulbine frutescens) ו-oleuropein (מונוטרפן המופק מעלי זית). טיפול זה הושווה לטיפול הרפואי המקובל באמצעות ג'ל פטרוליום (וזלין). במשך שמונה שבועות מרחו הנבדקים פעמיים ביום את התכשיר הטבעי או ג'ל פטרוליום על הצלקות שלהם. שיפור במצב הצלקות התקבל מוקדם יותר עבור התכשיר הצמחי בהשוואה לג'ל פטרוליום. כבר בשבוע הראשון הדגימו 70% מהנבדקים בקבוצת התכשיר הצמחי שיפור כללי בשיעור של 50% במראה הצלקות שלהם לעומת 42% מהנבדקים בקבוצת ג'ל הפטרוליום. כמו כן, בקבוצת התכשיר הצמחי דווח על שיפור בתחושת הצריבה והגירוד בעור כתוצאה מהצלקת לאורך כל הביקורות, וכן על רמת שביעות רצון גבוהה יותר מהתכשיר בהשוואה לנבדקים בקבוצת הג'ל פטרוליום.

 

האטת הזדקנות העור
מחקר קליני₍₁₄₉₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2008) בחן את יעילות קרם המכיל את הרכיב הפעיל madecassoside שמוצה מספלילה וויטמין C מסחרי (Redermic®) בהאטת הזדקנות העור. 20 נבדקות (טווח גילאים 45-60) בעלות הזדקנות מואצת של עור הפנים, הצוואר והזרועות בעקבות נזקי קרינת שמש חולקו אקראית מריחת קרם המכיל 0.1% madecassoside בשילוב עם 5% ויטמין C או קרם לחות נטול חומרים פעילים למעט גליצרין 6% (Toleriane®) במשך שישה חודשים. בתום ההתערבות נצפה שיפור מובהק במצב הכללי של העור לפי הערכת רופאים (על פי הקריטריונים: לחות, חספוס, גמישות, מלאות, קמטים, בוהק וכתמי פיגמנטציה) שהחל כבר לאחר שלושה חודשי שימוש בקרם הפעיל. בתום שישה חודשים חל שיפור במצב עור הפנים של כל הנבדקות (23.5% שיפור לכל הפחות) (p<0.0001). באזור הצוואר נצפה יתרון לקרם הטיפולי בהשוואה לפלסבו כבר לאחר שלושה חודשי טיפול (p<0.05). גם הנבדקות עצמן דיווחו על שיפור מובהק במצב העור בעקבות השימוש בקרם הפעיל בהשוואה לפלסבו (ערך מובהקות לא צוין). לפי ממצאי ביופסיות שנערכו בקרב 14 נבדקות נצפה שיפור מובהק בעקבות הטיפול הפעיל בהשוואה למצב הבסיס בלחות העור (p<0.0001), במוצקות העור (p<0.002) ובגמישות העור (p<0.0001). לא נצפה שינוי מובהק במורפולוגיה של העור בקבוצת הביקורת.

 

מנגנוני פעולה
בספרות המקצועית₍₄₇₎ מדווח על מחקר פרמקולוגי בו השתתפו 15 נבדקים אנושיים שנטלו 10-20 מ״ג asiaticoside פומית ביום למשך 10 או 15 ימים, נצפה זירוז החלמת פצעים בעור ככל שהמינון ומשך זמן הנטילה היה ארוך יותר. התוצאות מיוחסות להגברת פעילות האנזים leucine aminopeptidase – LAP והפחתת קבוצות תיול (thiol – תרכובת אורגנית) בעור, מנגנונים המחישים החלמת פצעים_(47,161). יש לציין כי פעילות זו היתה יעילה יותר בנטילה פומית מאשר במריחה חיצונית.
במחקרים שנערכו בקרב בעלי חיים, נצפתה החלמה מהירה יותר של פצעים וחיזוק רקמות חיבור בעקבות נטילת תמציות ספלילה או רכיביו הפעילים, הודות לתהליך יצירת קולגן זריז יותר באיזור הפצוע_(80,173-174), עידוד צמיחת רקמת גרעון ואפיתליזציה לסגירת הפצע_(48,175). 
מנגנון הפעילות המשוער_(161-166) הוא העלאת ביטוי והפעלת מסלול השעתוק של קולטן גורם הגידול (TGF-β 1 (Transforming Growth Factor beta המעודד שגשוג פיברובלסטים מייצרי קולגן 1 ו-3 ומגביר ייצור פיברונקטין ומשתית בין תאית, וכן משרה התמיינות פיברובלסטים למיופיברובלסטים המשמשים לכיווץ הפצע, והעלאת ביטוי גורם גידול וסקולרי אנדותלי (VEGF) המשרה אנגיוגנזה של כלי דם לרקמה החדשה.
במחקר שנערך בקרב חולדות, נבדקו תמציות מימיות של ספלילה דרך 3 אפליקציות שונות: משחה, קרם וג׳ל. שימוש בכל אחת מהפורמולות הגביר שגשוג תאים חדשים בפצע, יצירת קולגן ואת קצב ההחלמה בחולדות₍₁₆₇₎. עם זאת, מבין השלושה, פעילות הג׳ל היתה המשמעותית ביותר₍₃₉₎.
שימוש חיצוני בתמצית סאפונינים (TECA) שיפר את קצב התחדשות רקמת החיבור בחולדות₍₁₆₈₎. כמו כן גבר קצב יצירת גליקוזאמינגלוקן (Glycosaminoglycan – GAG, פוליסכריד חיוני לרקמת החיבור). במחקר נוסף שנערך בקרב חולדות נמצא שמריחה חיצונית של asiaticoside (בריכוז 0.2% מהאפליקציה), פעמיים ביום למשך שבעה ימים הובילה לעליה בנוגדי חמצון בפצעים₍₈₀₎.
במחקרים נוספים שנערכו בתנאים מעבדה, חשיפת פיברובלסטים (תאי רקמת חיבור) מעור אנושי לסאפונינים שונים שמוצו מספלילה (asiaticoside, TECA, TTF) הובילה ליצירת קולגן מוגברת_(169-172). עם זאת, במחקרים פרה קליניים נוספים נמצא שספלילה והרכיבים asiatic acid ו-asiaticoside הפחיתו היווצרות קולגן עודפת_(17,176-177) זאת הודות לפעילות נוגדת דלקת ו-וויסות פעילות גורמי גידול_(183-184) דרך משוב עצמי שלילי (הפעלה של מסלול האיתות המעכב TGF-β 1/Smad7).
במודלים של דלקת עור אטופית שהושרתה בעכברים_(178-179), תמצית פיטוזומלית של הנגזרת הטריטרפנואידית של ספלילה שנמרחה חיצונית על הנגעים במשך ארבעה שבועות מנעה התקרנות יתר של שכבת העור החיצונית (היפרקרטוזיס), ועיכבה הסננה של תאי פיטום ותאי דלקת לאזור הפגוע על ידי עיכוב מסלול השעתוק של NFkB, הפחתת הביטוי הגנטי של האנזימים הדלקתיים iNOS ו-COX2 בתאים מקרופג'ים ובעקבות זאת הפחתת ייצור ניטריק אוקסיד ועיכוב שחרור הציטוקינים הדלקתיים TNFɑ, IL-1β ונוגדני IgE.
כמו כן, במחקר מעבדה, תמצית הצמח והסאפונינים הדגימו עיכוב שגשוג יתר של קרטינוציטים (תאי השכבה החיצונית של העור), דבר שעשוי לרמז על פעילות נוגדת-פסוריאזיס_(180-181). במודל מחקרי של פסוריאזיס מושרה₍₁₈₂₎, הרכיב הפעיל madecassoside שניתן לעכברים במריחה מקומית על הנגעים הפחית את שגשוג הקרטינוציטים ואת הדלקת בעור על ידי הפחתה מובהקת ביטוי הציטוקינים בזרוע החיסון (Th17 (IL-23/IL-17.

 

סוּכרת
אמנם טרם נערכו מחקרים קליניים בנושא, אולם מחקרים פרה-קליניים (מעבדה ובע"ח) מצביעים על פעילות מפחיתת סוכר ועל פעילות נוגדת חמצון אשר עשויה למזער נזקי סוכרת.
במודלים של סוכרת שהושרתה בבעלי חיים, מיצויים אתנוליים ומתנוליים של ספלילה הדגימו הפחתה של רמות מוגבהות של גלוקוז בדם בנטילה חד פעמית_(185-187) ובנטילה ממושכת₍₁₈₈₎.
על ידי הפחתת ספיגת גלוקוז, סוכרוז ועמילנים במעי, הגברת תנועתיות המעי, קישור הסיבים המסיסים בצמח לגלוקוז ועיכוב פעילות האנזימים מפרקי הסוכריםα-amylase ו-disaccharidase (כשתמצית הצמח ניטלה במינון גבוה)₍₁₈₈₎. עם זאת, ממצאי המחקרים חלוקים לגבי השפּעת התמצית האתנולית של ספלילה על רמות האינסולין בסרום_(188,195) ועל רמות הגליקוגן בכבד_(188,196).

כמו כן מיצוי אתנולי של ספלילה בנטילה ממושכת שיפר את פרופיל השומנים בקרב חולדות סוכּרתיות₍₁₈₈₎: הפחית רמות טריגליצרידים, כולסטרול LDL וכולסטרול כללי והעלה כולסטרול HDL.
בנוסף, תמצית אתנולית של ספלילה הדגימה פעילות נוגדת חמצון והפחתת עקה חמצונית (הפחתת מלונדיאלדהידים MDA, העלאת רמות גלוטטיון, glutathione S-transferase, glutathione peroxidase, ferric reducing antioxidant power, Trolox equivalent antioxidant capacity) ופעילות נוגדת דלקת (הפחתת הציטוקינים הדלקתיים IL-1β, MCP-1, TNFɑ והעלאת ציטוקינים נוגדי דלקת IL-4, IL-10) בכבד, בכליות ובמוח של חולדות סוכּרתיות_(192-194).
במספר מחקרי מכרסמים סוּכרתיים, החומצה Asiatic acid הדגימה השפעה היפוגליקמית על ידי הפחתת התנגודת לאינסולין והגנה על תאי בטא בלבלב מפני לייפת₍₁₉₀₎, על ידי הסדרת פעילות אנזימתית במטבוליזם של פחמימות (הפחתה של פעילות glucose-6-phosphatase ו-froctose-1,6-bisphosphatase והגברה של פעילות hexokinase, hexokinase, glucose-6-phosphate dehydrogenase) והסדרה של תפקודי הכבד (הפחתת רמות מוגבהות של אנזימי כבד AST, ALT ו-ALP) שהופרו בעקבות הסוכרת₍₁₉₁₎. בנוסף הדגימה Asiatic acid פעילות היפוליפידמית והיפוכולסטרולמית₍₁₈₉₎ על ידי הפחתת פעילות HMG CoA reductase המשתתף בייצור כולסטרול והגברת פעילות lipoprotein lipase האחראי על פירוק טריגליצרידים ו-lecithin cholesterol acyltransferase המשתתף בייצור HDL.

 

סרְטן
אמנם טרם נערכו מחקרים קליניים בנושא, אולם מחקרים פרה-קליניים (מעבדה ובע"ח) מצביעים על פעילות נוגדת סרטן וסינרגיה עם מספר כימותרפיות.
ספלילה מכילה תרכובות פנוליות ופלבונואידיות רבות המספקות לגוף הגנה מפני נזקים חמצוניים ומסייעות בתהליכי התיקון שלו_(197-198). בשורה של מחקרי בעלי חיים ובמעבדה, תמציות אתנוליות₍₂₄₀₎, מתנוליות₍₁₁₉₎ ומימיות של הצמח₍₁₉₇₎ וכן רכיביו המבודדים₍₁₉₉₎ הדגימו הגנה אנטי מוטגנית מפני פגיעות מושרות ומנעו התפתחות תהליכים סרטניים מושרים_(200-201) במגוון סוגי סרטן הודות לפעילות נוגדת חמצון (השריית פעילות באנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים כגון SOD, GSHPx והעלאת רמות נוגדי חמצון כגון גלוטטיון וחומצה אסקורבית)_(119,197). 
מיצוי מימי של ספלילה₍₂₀₂₎, התמציות האתנוליות והמתנוליות₍₂₀₃₎ של הצמח ורכיבים טריטרפנואידים₍₂₀₄₎ שמוצו ממנו הדגימו פעילות אנטי סרטנית כנגד תאי סרטן שונים במעבדה לרבות מלנומה, סרטן השד₍₂₀₃₎, סרטן המוח (גליומה), סרטן הכבד₍₂₀₂₎, וסרטן המעי הגס₍₂₀₅₎ על ידי הגברת העקה החמצונית במיטוכונדריה ובגרעיני התאים הסרטניים והשריית אפופטוזיס. יש לציין כי ספלילה פועלת באופן שונה על תאים בריאים ועל תאים סרטניים. כך למשל נגזרת שמוצתה מן תמצית אתנולית של ספלילה הדגימה₍₂₁₃₎ פעילות ציטוטוקסית בתאי סרטן הריאות על ידי העלאת העקה החמצונית (העלאת רמות מלונדיאלדהידים ו-ROS תוך תאי) והשריית נזק גרעיני ומיטוכונדריאלי שהוביל לאפופטוזיס ובמקביל הפחיתה את הביטוי הגנטי של גנים מעודדי השרדות ושל אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים (Nrf-2, GPx, SOD). לעומת זאת, מיצוי מימי של עלי ספלילה הדגים₍₂₁₄₎ פעילות ציטוטוקסית בתאי לוקמיה אך לא בתאים מונונוקליארים תקינים מן הדם הפריפרי הודות לפעילות נוגדת חמצון (העלאת רמות גלוטטיון ונטרול רדיקלים חופשיים) ונוגדת דלקת (הפחתת IL-1β, IL-6 והעלאת IL-10) בתאים הבריאים והשריית אפופטוזיס בתאים הסרטניים.
בשורה של מחקרי מעבדה, החומצה Asiatic acid עיכבה שגשוג תאי מלנומה₍₂₀₆₎, תאי סרטן השחלות₍₂₀₇₎, תאי סרטן ריאות_(208-210), תאי סרטן המעי הגס₍₂₁₁₎ ותאי סרטן הדרכי המרה₍₂₁₂₎ אנושיים על ידי עיכוב_(207,209) מסלולי קינאזים המעודדים את שרידות התאים וחלוקתם (Ras/Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt/mTOR) והשרה אפופטוזיס מיטוכונדריאלי על ידי העלאת רמות ROS, שינוי₍₂₀₈₎ יחס החלבונים המווסתים Bax/Bcl2, עיכוב החלבון מפחית האפופטוזיס survivin, השריית פעילות באנזימים המפרקים caspase-3,9 ויציאת ציטוכרוֹם C לציטופלזמה של התא_{(206,211-212)}. באמצעות מנגנון זה של השריית אפופטוזיס עיכבה Asiatic acid שגשוג ופלישה של תאי סרטן המעי הגס₍₂₁₅₎.
כמו כן, במעבדה₍₅₈₎, הרכיב asiaticoside השרה אפופטוזיס בתאי סרטן מעי גס אנושיים והדגים פעילות סינרגיסטית עם התרופה vincristine כנגד תאי סרטן עמידים לתרופות. בנוסף, Asiatic acid הפחיתה משמעותית את העמידות של תאי סרטן ריאה עמידים₍₅₉₎ לתרופה Cisplatin על ידי עיכוב ביטוי גליקופרוטאין P בקרומי התאים המשמש כמשאבה להוצאת התרופה מתוך התאים.
הרכיב Madecassoside מנע₍₂₁₆₎ שגשוג ופלישה מושרים של תאי סרטן קרצינומה של הכבד על ידי פעילות נוגדת דלקת: עיכוב מסלולי איתות של קינאזים חוץ תאיים (Protein kinase C -ERK1/2) והפחתת הביטוי הגנטי של האנזים Cox2 וייצור המתווך הדלקתי PGE2.

 

ויסות חיסוני ופעילות נוגדת דלקת וכאב
אמנם טרם נערכו מחקרים קליניים בנושא, אולם מחקרים פרה-קליניים (מעבדה ובע"ח) מצביעים על ויסות חיסוני, פעילות נוגדת דלקת ופעילות נוגדת אלרגיה.
במחקר שנערך בעכברים ומעבדה₍₂₁₈₎, תמצית מימית של ספלילה הדגימה הפעלה של תאים מונונוקליארים (לימפוציטים ומונוציטים) מדם היקפי אנושי והגברת ייצור הציטוקינים IL-2 ו-TNFɑ שבתורם עודדו אקטיבציה של תאי T ותאי B מייצרי נוגדנים. לעומת זאת, תמצית אתנולית של ספלילה הדגימה דיכוי של הפעילות החיסונית בתאים הללו. במחקר נוסף שנערך בחולדות₍₂₁₉₎, מיצוי מימי של ספלילה הגביר את התגובה החיסונית התאית וההמורלית ועוצמת פעילותו השתוותה ל-60% מפעילות אינטרפרון אלפא 2b. 
במחקר נוסף שנערך בעכברים₍₂₂₀₎, תמצית מתנולית של ספלילה (שתוקננה להכיל 0.18% asiaticoside) שניתנה בהזרקה, הגבירה במובהק פעילות פגוציטית מבלי להשפיע על רמות הלימפוציטים מסוג B ועל ייצור הנוגדנים. יתרה מזאת, במחקר שנערך על כבשים₍₂₂₁₎, תמצית מימית ואלכוהולית של ספלילה הדגימו פעילות אנטי דלקתית ואנטי אלרגית על ידי עיכוב הפעלה של תאי פיטום (mast cells). 
במחקרים שנערכו בתנאי מעבדה, הרכיב asiatic acid הדגים פעילות נוגדת דלקת במספר מסלולים שונים, ביניהם עיכוב מתון של מסלולי האיתות הפרו דלקתיים (MAPK (p38, ERK1/2, JNK ומסלול השעתוק של NF-kappaB, עיכוב ביטוי cyclo-oxygenase-2, יצירה מוגברת של nitric oxide (על ידי עיכוב האנזים ניטריק אוקסיד סינתאז iNOS) וכן חסימת ייצור של ציטוקינים פרו דלקתיים נוספים (TNFɑ, IL-1β, IL-6) על-ידי מקרופאג׳ים מופעלים_(47,222).
גם הטריטרפן madecassic acid (ידוע גם כ-brahmic acid או madecassoside) הדגים פעילות דומה על מקרופאג׳ים מופעלים₍₂₂₃₎.
תמציות מימיות של ספלילה שהוזרקו בטנית (במינון 4 או 10 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף) לחולדות נמצאו יעילות₍₂₁₇₎בעיכוב דלקות המבוססות 2PGE, יותר מאשר שימוש בתרופה Mefenamic acid ממשפחת ה-NSAIDs.
במחקרים שונים שנערכו בקרב עכברים, נטילה פומית של הטריטרפן madecassoside מיתנה את התגובה הדלקתית בדלקת מפרקים מבוססת קולגן_(225-226).
טריטרפנואידים שמוצו מספלילה (42% asiaticoside) שניתנו פומית לעכברים במשך 11 ימים ובמקביל נבחנו במעבדה הגנו על רקמת סחוס מפני הרס מושרה במודל של דלקת מפרקים ניוונית על ידי עיכוב ייצור ניטריק אוקסיד₍₂₂₇₎. 
בקוליטיס כיבית שהושרתה בחולדות₍₂₂₈₎, נטילה פומית של הטריטרפנים madecassoside ו-madecassic acid מיתנה את התגובה הדלקתית על ידי שיפור יחס תאי Th17 מופעלים לתאי T רגולטורים, זאת על ידי הפעלת קולטן הגרעין וגורם השעתוק PPARɣ.
במודלים של השריית כאב ודלקת במכרסמים, תמצית מימית של ספלילה הדגימה הפחתה של הכאב באופן שמשתווה לאספירין אך פחות יעיל בהשוואה למורפין_(66,217).
הרכיב הפעיל Asiatic acid הדגים אף הוא פעילות נוגדת כאב בחולדות דרך פעילות נוגדת חמצון (העלאת פעילות האנזימים CAT, SOD, GPx בכבד) ונוגדת דלקת (עיכוב מסלול השעתוק של NFkB, הפחתת פעילות האנזימים iNOS ו-COX2 והפחתת רמות הציטוקינים TNFɑ, IL-β וניטריק אוקסיד)₍₂₂₄₎.

 

פעילות נוגדת מיקרובים ונוגדת טפילים
אמנם טרם נערכו מחקרים קליניים בנושא, אולם קיימות עדויות לפוטנציאל של ספלילה כטיפול נוגד זיהום.
תמצית הצמח שניתנה פומית לכלבים (במינון 30 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום) הפחיתה במובהק את רמות הזיהום הטפילי Dirofilaria immitis (דירופילריאזיס) ללא תופעות לוואי₍₂₂₉₎.
במעבדה מיצוי מימי של ספלילה הדגים עיכוב₍₂₃₀₎ של נגיפי הרפס סימפלקס (HSV-1 ו-HSV-2) לבדו ופעילות סינרגיסטית₍₂₃₁₎ לתרופה האנטי ויראלית acyclovir.
במעבדה מיצויים מימיים, אתנוליים ומתנוליים של ספלילה, וכן השמן הנדיף של הצמח הדגימו פעילות אנטי מיקרוביאלית כנגד טווח רחב של זני חיידקים (חיידקי גראם שליליים וחיוביים), וכן כנגד פטריות ועובשים_{(232-233,241-242)}.

 

מקורות
 

 

1. Morisset R et al. Evaluation of the healing activity of Hydrocotyle tincture in the treatment of wounds. Phytotherapy research, 1987, 1:117. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ptr.2650010305.
2. Gonzalo Garijo MA, Revenga Arranz F, Bobadilla Gonzalez P. Allergic contact dermatitis due to Centella asiatica: a new case. Allergol Immunopathol. 1996;24(3): 132–134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8766746.
3. Vena GA, Angelini GA. Contact allergy to Centelase. Contact Dermatitis. 1986;15(2):108–109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2946520.
4. Hausen BM. Centella asiatica (Indian pennywort), an effective therapeutic but a weak sensitizer. Cont. Derm., 1993, 29:175-179,. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8281778.
5. Danese P, Carnevali C, Bertazzoni MG. Allergic contact dermatitis due to Centella asiatica extract. Contact dermatitis, 1994, 31:201. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7821029.
6. Eun HC, Lee AY. Contact dermatitis due to madecassol. Contact Dermatitis. 1985;13(5):310–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2936544.
7. Huriez C, Martin P. Contact allergy to asiaticoside. Preliminary note. G Ital Dermatol Minerva Dermatol. 1969;44(9):463–464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5408943.
8. Santucci B, Picardo M, Cristaudo A. Contact dermatitis due to Centelase. Contact Dermatitis. 1985;13(1):39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2931243.
9. Izu R, Aguirre A, Gil N, et al. Allergic contact dermatitis from a cream containing Centella asiatica extract. Cont. Derm., 26:192-193, 1992. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1387057.
10. Bossé JP, Papillon J, Frenette G, Dansereau J, Cadotte M, Le Lorier J. Clinical study of a new antikeloid agent. Ann Plast Surg. 1979 Jul;3(1):13-21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/396846.
11. Mills. S, Bone K. The Essential Guide to Herbal Safety. Churchill Livingstone, 2005. https://www.elsevier.com/books/the-essential-guide-to-herbal-safety/mills/978-0-443-07171-3.
12. Jorge OA, Jorge AD. Hepatotoxicity associated with the ingestion of Centella asiatica. Rev Esp Enferm Dig. 2005 Feb;97(2):115-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15801887.
13. Goossens A, Beck MH, Haneke E, et al. Adverse cutaneous reactions to cosmetic allergens. Contact Dermatitis. 1999;40: 112–113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10048660.
14. Dantuluri S, North-Lewis P, Karthik SV. Gotu Kola induced hepatotoxicity in a child - need for caution with alternative remedies. Dig Liver Dis. 2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21334992.
15. Savai J, Varghese A, Pandita N, Chintamaneni M. In vitro assessment of CYP1A2 and 2C9 inhibition potential of Withania somnifera and Centella asiatica in human liver microsomes. Drug Metabol Personal Ther. 2015 May 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25938222.
16. Darnis F, Orcel L, de Saint-Maur PP, Mamou P. Use of a titrated extract of Centella asiatica in chronic hepatic disorders (author's transl). Sem Hop. 1979 Nov 8-15;55(37-38):1749-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/230597.
17. Ming ZJ, Liu SZ, Cao L. Effect of total glucosides of Centella asiatica on antagonizing liver fibrosis induced by dimethylnitrosamine in rats. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2004 Aug;24(8):731-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15366600.
18. Li Y, Yang F, Yuan M, Jiang L, Yuan L, Zhang X, Li Y, Dong L, Bao X, Yin S. Synthesis and evaluation of asiatic acid derivatives as anti-fibrotic agents: structure/activity studies. Steroids. 2015 Apr;96:44-9. Epub 2014 Nov 20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25461275.
19. Zhang L, Li HZ, Gong X, Luo FL, Wang B, Hu N, Wang CD, Zhang Z, Wan JY. Protective effects of Asiaticoside on acute liver injury induced by lipopolysaccharide/D-galactosamine in mice. Phytomedicine. 2010 Aug;17(10):811-9. Epub 2010 Feb 18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20171071.
20. Flora SJ, Gupta R. Beneficial effects of Centella asiatica aqueous extract against arsenic-induced oxidative stress and essential metal status in rats. Phytother Res. 2007 Oct;21(10):980-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17600859.
21. Belwal T, et al. Gotu Kola (Centella asiatica). 2018. https://www.researchgate.net/profile/Tarun_Belwal/publication/328266297
22. Antony B, Santhakumari G, Merina B, Sheeba V, Mukkadan J. Hepatoprotective effect of Centella asiatica (L) in carbon tetrachlorideinduced liver injury in rats. 2006, Indian J. Pharm. Sci. 68 (6), 772. https://www.researchgate.net/publication/26454053
23. Bagchi CD, Puri HS. Centella asiatica I. Herba Hung. 1988;27(2–3):137–140. 
24. Dharma AP. Indonesian Medicinal Plants. Jakarta: Balai Pustaka; 1987. pp. 24–25. https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19896770892.
25. Van Wyk B-E, Gericke N. People’s Plants: A Guide to Useful Plants of Southern Africa. Arcadia: Briza Publications; 2000. pp. 68, 142. http://www.briza.co.za/catalog/product_info.php?products_id=324.
26. Kays SJ, JC Silva Dias. Common names of commercially cultivated vegetables of the world in 15 languages. Econ Bot. 1995;49(2):115–152. https://link.springer.com/article/10.1007/BF02862917.
27. Oruganti M, Roy BK, Singh KK, Prasad R, Kumar S. Safety Assemment of Centella asiatica in albino rats. Pharmacogn. 2010 J. 2 (16), 5–13. http://www.phcogfirst.com/sites/default/files/Safety%20Assessment%20of%20Centella%20asiatica%20in%20albino%20rats_0.pdf
28. Chivapat S, Chavalittumrong P, Tantisira MH. Acute and sub-chronic toxicity studies of a standardized extract of Centella asiatica ECa 233. Thai J. Pharm. 2011 Sci. 35, 55–64. https://www.researchgate.net/profile/Mayuree_Tantisira/publication/233996776
29. Chivapat S,Chavalittumrong P, Attawish A, Boonruad T, Bansiddhi J, Phadungpat S, Punyamong S, Mingmuang J. Toxicity study of Centella asiatica (L) urban. J. Thai Tradit. Altern. Med. 2004. 2, 3–17 https://www.researchgate.net/publication/288845462
30. De Lucia R, Sertie JAA, Et al. Pharmacological and toxicological studies on Centella asiatica extract. Fitoterapia. 1997;68(5):413–416. https://www.researchgate.net/publication/292373005
31. Pan Y, Abd-Rashid BA, Ismail Z, et al. In vitro modulatory effects on three major human cytochrome P450 enzymes by multiple active constituents and extracts of Centella asiatica. J Ethnopharmacol. 2010 Jul 20;130(2):275-83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20457244.
32. Pan Y, Abd-Rashid BA, Ismail Z, et al. In vitro modulatory effects of Andrographis paniculata, Centella asiatica and Orthosiphon stamineus on cytochrome P450 2C19 (CYP2C19). J Ethnopharmacol. 2011 Jan 27;133(2):881-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21093571.
33. Brewer CT, Chen T. Hepatotoxicity of Herbal Supplements Mediated by Modulation of Cytochrome P450. Int J Mol Sci. 2017 Nov 8;18(11). pii: E2353. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29117101
34. Yu C, Chai X, Yu L, Chen S, Zeng S. Identification of novel pregnane X receptor activators from traditional chinese medicines. J. Ethnopharmacol. 2011;136:137–143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21524698
35. Awortwe C, Makiwane M, Reuter H, Muller C, Louw J, Rosenkranz B. Critical evaluation of causality assessment of herb-drug interactions in patients. Br J Clin Pharmacol. 2018 Apr;84(4):679-693. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29363155
36. Ferreira PG, Costa S, Dias N, Ferreira AJ, Franco F. Simultaneous interstitial pneumonitis and cardiomyopathy induced by venlafaxine. J Bras Pneumol, 2014. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25029655
37. Collins SR, Hochadel M. Mosby's Drug Reference for Health Professions. 6th Edition. Elsevier, 2018. https://www.elsevier.com/books/mosbys-drug-reference-for-health-professions/mosby/978-0-323-32069-6
38. Mathew L, Burney M, Gaikwad A, et al. Preclinical Evaluation of Safety of Fucoidan Extracts From Undaria Pinnatifida and Fucus vesiculosus for Use in Cancer Treatment. Integr Cancer Ther. 2017 Dec;16(4):572-584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29096568/
39. Diwan PV, Karwande I. Anti-anxiety profile of manduk parni (Centella asiatica) in animals. Fitoterapia, 1991;62(3):253-257. https://www.researchgate.net/publication/292220400
40. Sakina MR, Dandiya PC. A psycho-neuropharmacological profile of Centella asiatica extract. Fitoterapia 1990;61: 291–296. https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19910302121.
41. Cho KH, Chung TJ, Kim SJ, Lee TH, Yoon CM. Clinical experiences of Madecassol (Centella asiatica) in the treatment of Peptic Ulcer. The Korean Journal of Gastroenthrology, 1981,13(1): 49-56. http://indianmedicine.eldoc.ub.rug.nl/37098/.
42. Shin HS et al. Clinical trials of madecassol (Centella asiatica) on gastrointestinal ulcer patients. Korean journal of gastroenterology, 1982, 14:49–56. 
43. Cheng CL, Koo MW. Effects of Centella asiatica on ethanol induced gastric mucosal lesions in rats. Life Sci. 2000;67(21):2647–2653. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11104366.
44. Cheng CL, Guo JS, Luk J, Koo MWL. The healing effects of Centella extract and asiaticoside on acetic acid–induced gastric ulcers in rats. Life Sci 2004;74:2237-2249. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14987949.
45. Chatterjee TK, Chakraborty A, Pathak M, Sengupta GC. Effects of plant extractCentella asiatica (Linn.) on cold restraint stress ulcer in rats. Indian J Exp Biol 1992;30:889-891. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1293014.
46. Sairam K, Rao CV, Goel RK. Effect of Centella asiatica Linn on physical and chemical factors induced gastric ulceration and secretion in rats. Indian J Exp Biol 2001;39:137-142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11480209.
47. Mills S, Bone K. Principles and practice of Phytotherapy. Modern Herbal Medicine, 2ed. Churchill Livingstone, 2013. https://www.elsevier.com/books/principles-and-practice-of-phytotherapy/9780443069925.
48. Shetty BS, Udupa SL, Udupa AL, Somayaji SN. Effect of Centella asiatica L (Umbelliferae) on normal and dexamethasone-suppressed wound healing in Wistar Albino rats. Int J Low Extrem Wounds. 2006;5(3):137–143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16928669.
49. Velasco M, Romero E. Drug interaction between asiaticoside and some anti-inflammatory drugs in wound healing of the rat. Curr Ther Res Clin Exp. 1976 Jan;19(1):121-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/812656.
50. Gupta YK, Veerendra Kumar MH, Srivastava AK. Effect of Centella asiatica on pentylenetetrazole-induced kindling, cognition and oxidative stress in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74(3):579–585. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12543222.
51. Visweswari G, Prasad KS, Chetan PS, Lokanatha V, Rajendra W. Evaluation of the anticonvulsant effect of Centella asiatica (gotu kola) in pentylenetetrazol-induced seizures with respect to cholinergic neurotransmission. Epilepsy Behav. 2010;17 (3), 332–335. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20144879
52. Landmark CJ, Patsalos PN. Interactions between antiepileptic drugs and herbal medicines. Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas, 2008, Vol.7 (2). https://www.redalyc.org/pdf/856/85670209.pdf
53. Vattanajun A, Watanabe H, Tantisira MH, Tantisira B. Isobolographically additive anticonvulsant activity between Centella asiatica's ethyl acetate fraction and some antiepileptic drugs. J Med Assoc Thai. 2005 Nov;88 Suppl 3:S131-40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16858951.
54. Shobi V, Goel HC. Protection against radiation-induced conditioned taste aversion by Centella asiatica. Physiol Behav. 2001 May;73(1-2):19-23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11399290.
55. Sharma J, Sharma R. Radioprotection of Swiss albino mouse by Centella asiatica extract. Phytother Res. 2002 Dec;16(8):785-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12458490.
56. Chen YJ, Dai YS, Chen BF, et al. The effect of tetrandrine and extracts of Centella asiatica on acute radiation dermatitis in rats. Biol Pharm Bull. 1999 Jul;22(7):703-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10443466.
57. Joy J, Nair CK. Protection of DNA and membranes from gamma-radiation induced damages by Centella asiatica. J Pharm Pharmacol. 2009 Jul;61(7):941-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19589237.
58. Huang YH, Zhang SH, Zhen RX, Xu XD, Zhen YS. Asiaticoside inducing apoptosis of tumor cells and enhancing anti-tumor activity of vincristine. Ai Zheng. 2004 Dec;23(12):1599-604. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15601545.
59. Cheng Q, Liao M, Hu H, Li H, Wu L. Asiatic Acid (AA) Sensitizes Multidrug-Resistant Human Lung Adenocarcinoma A549/DDP Cells to Cisplatin (DDP) via Downregulation of P-Glycoprotein (MDR1) and Its Targets. Cell Physiol Biochem. 2018;47(1):279-292. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29768255.
60. Wijeweera P, Arnason JT, Koszycki D, et al. Evaluation of anxiolytic properties of Gotukola--(Centella asiatica) extracts and asiaticoside in rat behavioral models. Phytomedicine. 2006;13:668–676. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16488124.
61. Brinkhaus B, Lindner M, Schuppan D, Hahn EG. Chemical, pharmacological and clinical profile of the East Asian medical plant Centella asiatica. Phytomedicine. 2000 Oct;7(5):427-48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11081995
62. Cauffield JS, Forbes HJ. Dietary supplements used in the treatment of depression, anxiety, and sleep disorders. Lippincotts Prim Care Pract. 1999 May-Jun;3(3):290-304. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10711131
63. Solimando DAJ. Drug Information Handbook for Oncology. 6th ed. 2007. https://www.researchgate.net/publication/237922593
64. Kumar A, Dogra S, Prakash A. Neuroprotective Effects of Centella asiatica against Intracerebroventricular Colchicine-Induced Cognitive Impairment and Oxidative Stress. Int J Alzheimers Dis. 2009 Sep 13;2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20798885.
65. Dutta T, Basu UP. Crude extract of Centella Asiatica & Products Derived from Its Glycosides as Oral Antifertility Agents. Indian J Exp Biol. 1968;(6):181-182. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5718539.
66. Gohil KJ, Patel JA, Gajjar AK. Pharmacological Review on Centella asiatica: A Potential Herbal Cure-all. Indian J Pharm Sci. 2010 Sep;72(5):546-56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21694984.
67. Martinez-Zapata MJ, Vernooij RW, Uriona Tuma SM, et al. Phlebotonics for venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 6;4:CD003229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27048768.
68. Allegra C, Pollari G, Criscuolo A, et al. Centella asiatica extract in venous disorders of the lower limbs. Comparative clinico-instrumental studies with a placebo. Clin Ter 1981;99:507-513. [Article in Italian]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7037273.
69. Pointel JP, Boccalon H, Cloarec M, Ledevehat C, Joubert M. Titrated extract of Centella asiatica (TECA) in the treatment of venous insufficiency of the lower limbs. Angiology. 1987 Jan;38(1 Pt 1):46-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3544968.
70. Chong NJ, Aziz Z. A Systematic Review of the Efficacy of Centella asiatica for Improvement of the Signs and Symptoms of Chronic Venous Insufficiency. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:627182. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23533507.
71. Cesarone MR, Laurora G, De Sanctis MT, Belcaro G. Activity of Centella asiatica in venous insufficiency. Minerva Cardioangiol. 1992 Apr;40(4):137-43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1528498.
72. Cesarone MR, Belcaro G, Rulo A, et al. Microcirculatory effects of total triterpenic fraction of Centella asiatica in chronic venous hypertension: measurement by laser Doppler, TcPO2-CO2, and leg volumetry. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S45-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666123.
73. Incandela L, Belcaro G, De Sanctis MT, et al. Total triterpenic fraction of Centella asiatica in the treatment of venous hypertension: a clinical, prospective, randomized trial using a combined microcirculatory model. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S61-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666126.
74. De Sanctis MT, Belcaro G, Incandela L, et al. Treatment of edema and increased capillary filtration in venous hypertension with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a clinical, prospective, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S55-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666125.
75. Belcaro GV, Rulo A, Grimaldi R. Capillary filtration and ankle edema in patients with venous hypertension treated with TTFCA. Angiology. 1990 Jan;41(1):12-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2305995.
76. Cesarone MR, Laurora G, De Sanctis MT, et al. The microcirculatory activity of Centella asiatica in venous insufficiency. A double-blind study. Minerva Cardioangiol. 1994 Jun;42(6):299-304. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7936334.
77. Belcaro GV, Grimaldi R, Guidi G. Improvement of capillary permeability in patients with venous hypertension after treatment with TTFCA. Angiology. 1990 Jul;41(7):533-40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2389834.
78. Cesarone MR, Belcaro G, De Sanctis MT, et al. Effects of the total triterpenic fraction of Centella asiatica in venous hypertensive microangiopathy: a prospective, placebo-controlled, randomized trial. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S15-18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666117.
79. De Sanctis MT, Incandela L, Cesarone MR, et al. Acute effects of TTFCA on capillary filtration in severe venous hypertension. Panminerva Med. 1994 Jun;36(2):87-90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7831065.
80. Shukla A, Rasik AM, Dhawan BN. Asiaticoside-induced elevation of antioxidant levels in healing wounds. Phytother Res. 1999 Feb;13(1):50-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10189951.
81. Cesarone MR, Incandela L, De Sanctis MT, et al. Flight microangiopathy in medium- to long-distance flights: prevention of edema and microcirculation alterations with total triterpenic fraction of Centella asiatica. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S33-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666121.
82. Cesarone MR, Incandela L, De Sanctis MT, et al. Evaluation of treatment of diabetic microangiopathy with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a clinical prospective randomized trial with a microcirculatory model. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S49-54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666124.
83. Incandela L, Belcaro G, Cesarone MR, et al. Treatment of diabetic microangiopathy and edema with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a prospective, placebo-controlled randomized study. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S27-31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666119.
84. Wollina U, Abdel-Naser MB, Mani R. A review of the microcirculation in skin in patients with chronic venous insufficiency: the problem and the evidence available for therapeutic options. Int J Low Extrem Wounds. 2006 Sep;5(3):169-80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16928673.
85. Belcaro G, Cornelli U. Variations in Echogenicity in Carotid and Femoral Atherosclerotic Plaques with Pycnogenol + Centella Asiatica Supplementation. Int J Angiol. 2017 Jun;26(2):95-101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28566935.
86. Belcaro G, Dugall M, Ippolito E, et al. Pycnogenol® and Centella asiatica to prevent asymptomatic atherosclerosis progression in clinical events. Minerva Cardioangiol. 2017 Feb;65(1):24-31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26505327.
87. Belcaro G, Ippolito E, Dugall M, et al. Pycnogenol® and Centella asiatica in the management of asymptomatic atherosclerosis progression. Int Angiol. 2015 Apr;34(2):150-7. Epub 2014 Dec 18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25519846.
88. Belcaro G, Dugall M, Hosoi M, et al. Pycnogenol® and Centella Asiatica for asymptomatic atherosclerosis progression. Int Angiol. 2014 Feb;33(1):20-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24452082.
89. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. Increase in echogenicity of echolucent carotid plaques after treatment with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a prospective, placebo-controlled, randomized trial. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S19-25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666118.
90. Incandela L, Belcaro G, Nicolaides AN. Modification of the echogenicity of femoral plaques after treatment with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. Angiology. 2001 Oct;52 Suppl 2:S69-73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11666127.
91. MacKay D. Hemorrhoids and varicose veins: a review of treatment options. Altern Med Rev. 2001 Apr;6(2):126-40. http://www.altmedrev.com/archive/publications/6/2/126.pdf.
92. Arpaia MR, Ferrone R, Amitrano M, et al. Effects of Centella asiatica extract on mucopolysaccharide metabolism in subjects with varicose veins. Int J Clin Pharmacol Res. 1990;10(4):229-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2150405.
93. Guarnerio F, Sansonetti G, Donzelli R, et al. Treatment of hemorrhoids with Centella asiatica. G Ital Angiol. 1986;6(1):46–52. 
94. Gnanapragasam A, Ebenezar KK, Sathish V, Govindaraju P, Devaki T. Protective effect of Centella asiatica on antioxidant tissue defense system against adriamycin induced cardiomyopathy in rats. Life Sci. 2004 Dec 17;76(5):585-97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15556170.
95. Pragada RR, Veeravalli KK, Chowdary KP, Routhu KV. Cardioprotective activity of Hydrocotyle asiatica L. in ischemia-reperfusion induced myocardial infarction in rats. Journal of Ethnopharmacology, 2004;93(1), 105-108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15182913.
96. Bian GX, Li GG, Yang Y, Liu RT, Ren JP, Wen LQ, Guo SM, Lu QJ. Madecassoside reduces ischemia-reperfusion injury on regional ischemia induced heart infarction in rat. Biol Pharm Bull. 2008 Mar;31(3):458-63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18310910.
97. Li GG, Bian GX, Ren JP, Wen LQ, Zhang M, Lü QJ. Protective effect of madecassoside against reperfusion injury after regional ischemia in rabbit heart in vivo. Yao Xue Xue Bao. 2007 May;42(5):475-80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17703767.
98. Gnanapragasam A, Yogeeta S, Subhashini R, et al. Adriamycin induced myocardial failure in rats: protective role of Centella asiatica. Mol Cell Biochem. 2007 Jan;294(1-2):55-63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16786185.
99. Wattanthorn, J., Mator L., Muchimapura S., et al. Positive modulation of cognition and mood in the healthy elderly volunteer following the administration of Centella asiatica. Journal of Ethnopharmacology, 2008;116(2): 325-332. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191355.
100. Dev RDO, Mohamed S, Hambali Z, Samah BA. Comparison on cognitive effects of Centella asiatica in healthy middle age female and male volunteers. European Journal of Scientific Research. 2009;31(4):553–565. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191355.
101. Tiwari S, Singh S, Patwardhan K, Gehlot S, Gambhir IS. Effect of Centella asiatica on mild cognitive impairment (MCI) and other common age-related clinical problems. Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures. 2008;3:215–220. https://www.researchgate.net/profile/Kishor_Patwardhan/publication/201910063
102. Farhana KM, Malueka RG, Wibowo S, Gofir A. Effectiveness of Gotu Kola extract 750 mg and 1000 mg compared with Folic acid 3 mg in improving vascular cognitive impairment after stroke. Evidenace Based Complementary Alternative Medicine, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27340413.
103. Katz M, Levine AA, Kol-Degani H, Kav-Venaki L. A compound herbal preperation (CHP) in the treatment of children with ADHD: a randomized controlled trial. Journal of Attention Disorders, Nov. 2010;14(3): 281-291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20228219.
104. Lokanathan Y, Omar N, Ahmad Puzi NN, Saim A, Hj Idrus R. Recent Updates in Neuroprotective and Neuroregenerative Potential of Centella asiatica. Malays J Med Sci. 2016 Jan;23(1):4-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27540320.
105. Puttarak P, Dilokthornsakul P, Saokaew S, et al. Effects of Centella asiatica (L.) Urb. on cognitive function and mood related outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. Sci Rep. 2017 Sep 6;7(1):10646. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28878245.
106. Orhan IE. Centella asiatica (L.) Urban: From Traditional Medicine to Modern Medicine with Neuroprotective Potential. Evid Based Complement Alternat Med. 2012: 946259. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22666298.
107. Veerendra Kumar MH, Gupta YK. Effect of Centella asiatica on cognition and oxidative stress in an intracerebroventricular streptozotocin model of Alzheimer's disease in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003 May-Jun;30(5-6):336-42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12859423.
108. Dhanasekaran M, Holcomb LA, Hitt AR, Tharakan B, et al. Centella asiatica extract selectively decreases amyloid beta levels in hippocampus of Alzheimer's disease animal model. Phytother Res. 2009 Jan;23(1):14-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19048607.
109. Mukherjee PK, Kumar V, Houghton PJ. Screening of Indian medicinal plants for acetylcholinesterase inhibitory activity. Phytother Res. 2007 Dec; 21(12):1142-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17639556.
110. Orhan G, Orhan I, Şener B. Recent developments in natural and synthetic drug research for Alzheimer’s Disease. Letters in Drug Design and Discovery. 2006;3(4):268–274. https://www.ingentaconnect.com/content/ben/lddd/2006/00000003/00000004/art00007.
111. Xu Y, Cao Z, Khan I, Luo Y. Gotu Kola (Centella Asiatica) extract enhances phosphorylation of cyclic AMP response element binding protein in neuroblastoma cells expressing amyloid beta peptide. J Alzheimers Dis. 2008 Apr; 13(3):341-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18431001.
112. Mook-Jung I, Shin JE, Yun SH, et al. Protective effects of asiaticoside derivatives against beta-amyloid neurotoxicity. J Neurosci Res. 1999 Nov 1;58(3):417-25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10518115.
113. Lee MK, Kim SR, Sung SH, et al. Asiatic acid derivatives protect cultured cortical neurons from glutamate-induced excitotoxicity. Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 2000;108(1–2):75–86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11758977.
114. Haleagrahara N, Ponnusamy K. Neuroprotective effect of Centella asiatica extract (CAE) on experimentally induced parkinsonism in aged Sprague-Dawley rats. Journal of Toxicological Sciences. 2010;35(1):41–47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20118623.
115. Xu CL, Wang QZ, Sun LM, Li XM, et al. Asiaticoside: attenuation of neurotoxicity induced by MPTP in a rat model of Parkinsonism via maintaining redox balance and up-regulating the ratio of Bcl-2/Bax. Pharmacol Biochem Behav. 2012 Jan;100(3):413-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22001429.
116. Erdogan Orhan I, Atasu E, Senol FS, et al. High-throughput bioactivity screening of the Southeast Asian vegetable Centella asiatica (L.) Urban (gotu kola) and its phytochemical analysis. Food Chemistry. Under review. 
117. Ramanathan M, Sivakumar S, Anandvijayakumar PR, et al. Neuroprotective evaluation of standardized extract of Centella asciatica in monosodium glutamate treated rats. Indian J Exp Biol. 2007;45(5):425–431. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17569283.
118. Veerendra Kumar MH, Gupta YK. Effect of different extracts of Centella asiatica on cognition and markers of oxidative stress in rats. J Ethnopharmacol. 2002;79(2):253–260. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11801389.
119. Jayashree G, Kurup Muraleedhara G, Sudarslal S, Jacob VB. Anti-oxidant activity of Centella asiatica on lymphoma-bearing mice. Fitoterapia. 2003;74(5):431-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12837356.
120. Shinomol GK, Muralidhara. Effect of Centella asiatica leaf powder on oxidative markers in brain regions of prepubertal mice in vivo and its in vitro efficacy to ameliorate 3-NPA-induced oxidative stress in mitochondria. Phytomedicine. 2008 Nov; 15(11):971-84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18539017.
121. Defillipo PP, Raposo AH, Fedoce AG, et al. Inhibition of cPLA2 and sPLA2 activities in primary cultures of rat cortical neurons by Centella asiatica water extract. Nat Prod Commun. 2012 Jul; 7(7):841-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22908561.
122. Ong WY, Farooqui T, Kokotos G, Farooqui AA. Synthetic and natural inhibitors of phospholipases A2: their importance for understanding and treatment of neurological disorders. ACS Chem Neurosci. 2015 Jun 17;6(6):814-31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891385.
123. Soumyanath A, Zhong YP, Gold SA, et al. Centella asiatica accelerates nerve regeneration upon oral administration and contains multiple active fractions increasing neurite elongation in-vitro. J Pharm Pharmacol. 2005;57(9):1221–1229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16105244.
124. Mohandas Rao KG, Muddanna Rao S, Gurumadhva Rao S. Centella asiatica (L.) leaf extract treatment during the growth spurt period enhances hippocampal CA3 neuronal dendritic arborization in rats. Evid Based Complement Altern Med. 2006;3(3): 349–357. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16951719.
125. Mohandas Rao KG, Muddanna Rao S, Gurumadhva Rao S. Enhancement of Amygdaloid Neuronal Dendritic Arborization by Fresh Leaf Juice of Centella asiatica (Linn) During Growth Spurt Period in Rats. Evid Based Complement Altern Med. 2009;6(2): 203–210. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18955230.
126. Gadahad MR, Rao M, Rao G. Enhancement of hippocampal CA3 neuronal dendritic arborization by Centella asiatica (Linn) fresh leaf extract treatment in adult rats. J Chin Med Assoc. 2008;71(1):6–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18218554.
127. Rao SB, Chetana M, Uma Devi P. Centella asiatica treatment during postnatal period enhances learning and memory in mice. Physiol Behav. 2005;86:449–457. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16214185.
128. Wanakhachornkrai O, Pongrakhananon V, Chunhacha P, Wanasuntronwong A, et al. Neuritogenic effect of standardized extract of Centella asiatica ECa233 on human neuroblastoma cells. BMC Complement Altern Med. 2013 Aug 4; 13():204. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23915016.
129. Ganachari MS, Babu V, Katare S. Neuropharmacology of an extract derived from Centella asiatica. Pharm Biol. 2004;42:246–52. https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/13880200490514177.
130. Jana U, Sur TK, Maity LN, Debnath PK, Bhattacharyya D. A clinical study on the management of generalized anxiety disorder with Centella asiatica. Nepal Medical College Journal, 2010;12(1):8-11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20677602.
131. Bradwejn J, Zhou Y, Koszycki D, Shlik J. A double-blind, placebo-controlled study on the effects of Gotu Kola (Centella asiatica) on acoustic startle response in healthy subjects. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2000;20(6):680-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11106141.
132. Chen SW, Wang WJ, Li WJ, et al. Anxiolytic-like effect of asiaticoside in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85:339–344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17059844.
133. Chen Y, Han T, Qin L, Rui Y, Zheng H. Effect of total triterpenes from Centella asiatica on the depression behavior and concentration of amino acid in forced swimming mice. Zhong Yao Cai. 2003 Dec;26(12):870-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15058206
134. Liang X, Yan Ni Huang, Si Wei Chen, et al. Antidepressant-like effect of asiaticoside in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2008 May;89(3):444-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18325568.
135. Chen Y, Han T, Rui Y, Yin M, Qin L, Zheng H. Effects of total triterpenes of Centella asiatica on the corticosterone levels in serum and contents of monoamine in depression rat brain. Zhong Yao Cai. 2005 Jun;28(6):492-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16209267.
136. Awad, R.; Levac, D.; Cybulska, P.; Merali, Z.; Trudeau, V.L.; Arnason, J.T. Effects of traditionally used anxiolytic botanicals on enzymes of the gamma-aminobutyric acid (GABA) system. Can. J. Physiol. Pharmacol., 2007, 85, 933-42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18066140.
137. Barreto GE, Avila-Rodriguez M, Foitzick M, Aliev G, Echeverria V. Advances in Medicinal Plants with Effects on Anxiety Behavior Associated to Mental and Health Conditions. Curr Med Chem. 2017;24(4):411-423. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27804869.
138. Wanasuntronwong A, Wanakhachornkrai O, Phongphanphanee P, et al. Modulation of Neuronal Activity on Intercalated Neurons of Amygdala Might Underlie Anxiolytic Activity of a Standardized Extract of Centella asiatica ECa233. Evid Based Complement Alternat Med. 2018 Apr 24;2018:3853147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29849706.
139. Ceremuga TE, Valdivieso D, Kenner C, Lucia A, et al. Evaluation of the anxiolytic and antidepressant effects of asiatic acid, a compound from Gotu kola or Centella asiatica, in the male Sprague Dawley rat. AANA J. 2015 Apr;83(2):91-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26016167.
140. Xiao W, Jiang W, Li K, et al. Protective effect of asiatic acid in an experimental cerulein-induced model of acute pancreatitis in mice. Am J Transl Res. 2017 Aug 15;9(8):3842-3852. eCollection 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28861174.
141. Sharifi-Rad M, et al. Antiulcer Agents: From Plant Extracts to Phytochemicals in Healing Promotion. Molecules. 2018 Jul 17;23(7). pii: E1751. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30018251.
142. Guo JS, Cheng CL, Koo MW. Inhibitory effects of Centella asiatica water extract and asiaticoside on inducible nitric oxide synthase during gastric ulcer healing in rats. Planta Med. 2004 Dec;70(12):1150-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15643549.
143. Chiaretti M, Fegatelli DA, Ceccarelli G, et al. Comparison of Flavonoids and Centella asiatica for the treatment of chronic anal fissure. A randomized clinical trial. Ann Ital Chir. 2018;89:330-336. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29844250.
144. Paocharoen V. The efficacy and side effects of oral Centella asiatica extract for wound healing promotion in diabetic wound patients. Journal of Medical Association Thailand. 2010 Dec:93 suppl 7:s166-170. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21298840.
145. Kuo YS, Chien HF, Lu W. Plectranthus amboinicus and Centella asiatica Cream for the Treatment of Diabetic Foot Ulcers. Evid Based Complement Alternat Med 2012;2012:418679. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22693530.
146. Sastravaha G, Gassmann G, Sangtherapitikul P, Grimm WD. Adjunctive periodontal treatment with Centella asiatica and Punica granatum extracts in supportive periodontal therapy. Journal of International Academic Periodontology, 2005, Jul 7(3):70-79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16022023.
147. Fam A. Use of titrated extract of Centella asiatica (TECA) in bilharzial bladder lesions. Int Surg. 1973;58(7):451-452. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4717500.
148. Guseva NG, Starovoĭtova MN, Mach ES. Madecassol treatment of systemic and localized scleroderma. Terapevticheskii Arkhiv 1998, 70(5):58-61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9644746.
149. Haftek M, Mac-Mary S, Le Bitoux MA, et al. Clinical, biometric and structural evaluation of the long-term effects of a topical treatment with ascorbic acid and madecassoside in photoaged human skin. Exp Dermatol. 2008;17(11):946-52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18503551.
150. Cotellese R, Hu S, Belcaro G, Ledda A, et al. Centella asiatica (Centellicum®) facilitates the regular healing of surgical scars in subjects at high risk of keloids. Minerva Chir. 2018;73(2):151-156. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29623705.
151. Jenwitheesuk K, Rojsanga P, Chowchuen B, Surakunprapha P. A Prospective Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of the Efficacy Using Centella Cream for Scar Improvement. Evid Based Complement Alternat Med. 2018:9525624. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30310413.
152. Kircik LH. Comparative study of the Efficacy and tolerability of a unique topical scar product vs. white petrolatum following shave biopsies. J Drugs Dermatol. 2013;12(1):86-90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23377333.
153. Hu S, Belcaro G, Hosoi M, et al. Postpartum stretchmarks: repairing activity of an oral Centella asiatica supplementation (Centellicum®). Minerva Ginecol. 2018 Oct;70(5):629-634. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30293400.
154. García Hernández JÁ, et al. Use of a specific anti-stretch mark cream for preventing or reducing the severity of striae gravidarum. Randomized, double-blind, controlled trial. Int J Cosmet Sci. (2013). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23237514.
155. Draelos ZD, Gold MH, Kaur M, Olayinka B, Grundy SL, Pappert EJ, Hardas B. Evaluation of an onion extract, Centella asiatica, and hyaluronic acid cream in the appearance of striae rubra. Skinmed. 2010 Mar-Apr;8(2):80-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20527138.
156. Mallol J, et al. Prophylaxis of Striae gravidarum with a topical formulation. A double blind trial. Int J Cosmet Sci. (1991). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19291041.
157. Rossi AB, Vergnanini AL. Cellulite: a review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000;14(4):251-62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11204512.
158. Hachem A & Borgoin JY. Étude anatomo – clinique des effets de l’extrait titré de centella asiatica dans la lipodystrophie localisée. La Méd Prat 1979; 12(4): 17–21. 
159. Natarajan S, Paily PP. Effect of topical Hydrocotyle asiatica in psoriasis. Indian J Dermatol. 1973;18(4):82-85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4777768.
160. Klövekorn W, Tepe A, Danesch U. A randomized, double-blind, vehicle-controlled, half-side comparison with a herbal ointment containing Mahonia aquifolium, Viola tricolor and Centella asiatica for the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45(11):583-91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18077922.
161. Savai J, Varghese A, Pandita N, Chintamaneni M. In vitro assessment of CYP1A2 and 2C9 inhibition potential of Withania somnifera and Centella asiatica in human liver microsomes. Drug Metabol Personal Ther. 2015 May 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25938222.
162. Wu F, Bian D, Xia Y, Gong Z, et al. Identification of Major Active Ingredients Responsible for Burn Wound Healing of Centella asiatica Herbs. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:848093. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23346217.
163. Somboonwong J, Kankaisre M, Tantisira B, Tantisira MH. Wound healing activities of different extracts of Centella asiatica in incision and burn wound models: an experimental animal study. BMC Complement Altern Med. 2012 Jul 20;12:103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22817824.
164. Bylka W, Znajdek-Awiżeń P, Studzińska-Sroka E, et al. Centella asiatica in dermatology: an overview. Phytother Res. 2014 Aug;28(8):1117-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24399761.
165. Shukla A, Rasik AM, Jain GK, Shankar R, Kulshrestha DK, Dhawan BN. In vitro and in vivo wound healing activity of asiaticoside isolated from Centella asiatica. J Ethnopharmacol. 1999 Apr; 65(1):1-11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10350364.
166. Bylka W, Znajdek-Awiżeń P, Studzińska-Sroka E, Brzezińska M. Centella asiatica in cosmetology. Postepy Dermatol Alergol. 2013 Feb;30(1):46-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24278045.
167. Sunilkumar Parameshwaraiah S, Shivakumar HG. Evaluation of topical formulations of aqueous extract of Centella asiatica on open wounds in rats. Indian J Exp Biol. 1998;36(6):569–572. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9731470.
168. Maquart FX, Chastang F, Simeon A, et al. Triterpenes from Centella asiatica stimulate extracellular matrix accumulation in rat experimental wounds. Eur J Dermatol. 1996;9(4):289–296. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10356407.
169. Marquart FX, Bellon G, Gillery P, et al. Stimulation of collagen synthesis in fibroblast cultures by a triterpene extracted from Centella asiatica. Connect Tissue Res. 1990;24:107–120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2354631.
170. Tenni R, Zanaboni G, De Agostini MP, et al. Effect of the triterpenoid fraction of Centella asiatica on macromolecules of the connective matrix in human skin fibroblast cultures. Ital J Biochem. 1988;37:69–77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3042688.
171. Bonte F, Dumas M, Chaudagne C, et al. Comparative activity of asiaticoside and madecassoside on type I and III collagen synthesis by cultured human fibroblasts. Ann Pharm Fr. 1995;53(1):38–42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7741425.
172. Bonte F, Dumas M, Chaudagne C, et al. Influence of asiatic acid, madecassic acid, and asiaticoside on human collagen I synthesis. Planta Med. 1994;60(2):133–135. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8202564.
173. Poizot A, Dumez D. Modification of the kinetics of healing after iterative exeresis in the rat. Action of a triterpenoid and its derivatives on the duration of healing. C R Acad Sci. 1978;286:789–792. https://europepmc.org/abstract/med/417867.
174. Suguna L, Sivakumar P, Chandrakasan G. Effects of Centella asiatica extract on dermal wound healing in rats. Indian J Exp Biol. 1996;34(12):1208–1211. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9246912.
175. Liu M, Dai Y, Li Y, Luo Y, Huang F, Gong Z, Meng Q. Madecassoside isolated from Centella asiatica herbs facilitates burn wound healing in mice. Planta Med. 2008;74(8):809-15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18484522.
176. Dong MS, Jung SH, Kim HJ, et al. Structure-related cytotoxicity and anti-hepatofibric effect of asiatic acid derivatives in rat hepatic stellate cell-line, HSC-T6. Arch Pharm Res. 2004;27:512–517. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15202556.
177. Wojcikowski K, Wohlmuth H, Johnson DW, et al. An in vitro investigation of herbs traditionally used for kidney and urinary system disorders: potential therapeutic and toxic effects. Nephrology (Carlton). 2009;14(1):70–79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18808387.
178. Park JH, Choi JY, Son DJ, et al. Anti-Inflammatory Effect of Titrated Extract of Centella asiatica in Phthalic Anhydride-Induced Allergic Dermatitis Animal Model. Int J Mol Sci. 2017 Mar 30;18(4). pii: E738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28358324.
179. Ju Ho P, Jun Sung J, Ki Cheon K, Jin Tae H. Anti-inflammatory effect of Centella asiatica phytosome in a mouse model of phthalic anhydride-induced atopic dermatitis. Phytomedicine. 2018;43:110-119. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29747743.
180. Qi S, Xie J, Li T. Effects of Asiaticoside on hypertrophic scars in a nude mice model. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2000;16(1):53–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11876846.
181. Sampson JH, Raman A, Karlsen G, Navsaria H, Leigh IM. In vitro keratinocyte antiproliferant effect of Centella asiatica extract and triterpenoid saponins. Phytomedicine. 2001;8(3):230-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11417919.
182. OuYang Q, Pan Y, Luo H, et al. MAD ointment ameliorates Imiquimod-induced psoriasiform dermatitis by inhibiting the IL-23/IL-17 axis in mice. Int Immunopharmacol. 2016;39:369-376. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27540765.
183. Widgerow AD, Chait LA, Stals R, Stals PJ. New innovations in scar management. Aesthetic Plast Surg. 2000;24(3):227-34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10890953.
184. Ju-Lin X, Shao-Hai Q, Tian-Zeng L, Bin H, et al. Effect of asiaticoside on hypertrophic scar in the rabbit ear model. J Cutan Pathol. 2009;36(2):234-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18715251.
185. Mutayabarwa C, Sayi J, Dande M. Hypoglycaemic activity of Centella asiatica (L) Urb. East and central African Journal of Pharmaceutical Sciences. 2005;6(2):30–35. https://www.ajol.info/index.php/ecajps/article/view/9696.
186. Chauhan P K, Pandev I P, Dhatwalia V K. Evaluation of the antidiabetic effect of ethanolic and methanolic extracts of Centella asiatica leaves extract on alloxan induced diabetic rats. Advances in Biological Research, 2010;4(1), 27-30. https://www.researchgate.net/publication/267699746
187. Rao M. L. V. G, Mastan S. A. Antidiabetic effects of methanolic extract of Centella asiatica (Linn.) on induced hyperglycemic rats. Biosci Biotechnol Res Asia 2007;4(2). http://www.biotech-asia.org/vol4no2/antidiabetic-effects-of-methanolic-extract-of-centella-asiatica-linn-on-induced-hyperglycemic-rats/.
188. Kabir AU, Samad MB, D'Costa NM, et al. Anti-hyperglycemic activity of Centella asiatica is partly mediated by carbohydrase inhibition and glucose-fiber binding. BMC Complement Altern Med. 2014;14:31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438380.
189. Ramachandran V, Saravanan R, Senthilraja P. Antidiabetic and antihyperlipidemic activity of asiatic acid in diabetic rats, role of HMG CoA: in vivo and in silico approaches. Phytomedicine. 2014;21(3):225-32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24075211.
190. Wang X, Lu Q, Yu DS, et al. Asiatic acid mitigates hyperglycemia and reduces islet fibrosis in Goto-Kakizaki rat, a spontaneous type 2 diabetic animal model. Chin J Nat Med. 2015;13(7):529-34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26233843.
191. Ramachandran V, Saravanan R. Efficacy of asiatic acid, a pentacyclic triterpene on attenuating the key enzymes activities of carbohydrate metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats. Phytomedicine. 2013;20(3-4):230-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23102509.
192. Masola B, Oguntibeju OO, Oyenihi AB. Centella asiatica ameliorates diabetes-induced stress in rat tissues via influences on antioxidants and inflammatory cytokines. Biomed Pharmacother. 2018;101:447-457. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29501767.
193. Oyenihi AB, Chegou NN, Oguntibeju OO, Masola B. Centella asiatica enhances hepatic antioxidant status and regulates hepatic inflammatory cytokines in type 2 diabetic rats. Pharm Biol. 2017;55(1):1671-1678. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28447512.
194. Giribabu N, Srinivasarao N, Swapna Rekha S, et al. Centella asiatica Attenuates Diabetes Induced Hippocampal Changes in Experimental Diabetic Rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:592062. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25161691.
195. Gayathri V, Lekshmi P, Padmanabhan R. Anti-diabetes activity of ethanol extract of Centella asiatica (L.) Urban (whole plant) in Streptozotocin-induced diabetic rats, isolation of an active fraction and toxicity evaluation of the extract. International Journal of Medicinal and Aromatic Plants. 2011;1(3):278-286. https://pdfs.semanticscholar.org/3009/7c83859b87a15747c5041f8bca5a15d6ad7c.pdf.
196. Maulidiani, Abas F, Khatib A, et al. Metabolic alteration in obese diabetes rats upon treatment with Centella asiatica extract. J Ethnopharmacol. 2016;180:60-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26775274.
197. Pittella F, Dutra RC, Junior DD, Lopes MT, Barbosa NR. Antioxidant and cytotoxic activities of Centella asiatica (L) Urb. Int J Mol Sci. 2009;10(9):3713-21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19865514.
198. Yoshida M, Fuchigami M, Nagao T, et al. Antiproliferative constituents from Umbelliferae plants VII. Active triterpenes and rosmarinic acid from Centella asiatica. Biol Pharm Bull. 2005;28(1):173-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15635187.
199. Siddique AI, Mani V, Arivalagan S, et al. Asiatic acid attenuates pre-neoplastic lesions, oxidative stress, biotransforming enzymes and histopathological alterations in 1,2-dimethylhydrazine-induced experimental rat colon carcinogenesis. Toxicol Mech Methods. 2017;27(2):136-150. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28004603.
200. Babu TD, Kuttan G, Padikkala J. Cytotoxic and anti-tumour properties of certain taxa of Umbelliferae with special reference to Centella asiatica (L.) Urban. J Ethnopharmacol. 1995;48(1):53-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8569247.
201. Siddique YH, Ara G, Beg T, Faisal M, Ahmad M, Afzal M. Antigenotoxic role of Centella asiatica L. extract against cyproterone acetate induced genotoxic damage in cultured human lymphocytes. Toxicol In Vitro. 2008;22(1):10-7. Epub 2007 Jul 18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17719740.
202. Hussin F, Eshkoor SA, Rahmat A1, Othman F, Akim A. The centella asiatica juice effects on DNA damage, apoptosis and gene expression in hepatocellular carcinoma (HCC). BMC Complement Altern Med. 2014;14:32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24444147.
203. Babykutty S, Padikkala J, Sathiadevan PP, et al. Apoptosis induction of Centella asiaica on human breast cancer cells. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2008;6(1):9-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20162036.
204. Al-Saeedi FJ. Study of the cytotoxicity of asiaticoside on rats and tumour cells. BMC Cancer. 2014;14:220. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24667059.
205. Bunpo P, Kataoka K, Arimochi H, et al. Inhibitory effects of Centella asiatica on azoxymethane-induced aberrant crypt focus formation and carcinogenesis in the intestines of F344 rats. Food Chem Toxicol. 2004;42(12):1987-97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15500935.
206. Park BC, Bosire KO, Lee ES, Lee YS, Kim JA. Asiatic acid induces apoptosis in SK-MEL-2 human melanoma cells. Cancer Lett. 2005;218(1):81-90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15639343.
207. Ren L, Cao QX, Zhai FR, Yang SQ, Zhang HX. Asiatic acid exerts anticancer potential in human ovarian cancer cells via suppression of PI3K/Akt/mTOR signalling. Pharm Biol. 2016;54(11):2377-2382. . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26984021.
208. Kim KB, Kim K, Bae S, et al. MicroRNA-1290 promotes asiatic acid induced apoptosis by decreasing BCL2 protein level in A549 non small cell lung carcinoma cells. Oncol Rep. 2014;32(3):1029-36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25016979.
209. Wang L, Xu J, Zhao C, Zhao L, Feng B. Antiproliferative, cell-cycle dysregulation effects of novel asiatic acid derivatives on human non-small cell lung cancer cells. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2013;61(10):1015-23. Epub 2013 Aug 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23924616.
210. Wu T, Geng J, Guo W, Gao J, Zhu X. Asiatic acid inhibits lung cancer cell growth in vitro and in vivo by destroying mitochondria. Acta Pharm Sin B. 2017;7(1):65-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28119810.
211. Tang XL, Yang XY, Jung HJ, et al. Asiatic acid induces colon cancer cell growth inhibition and apoptosis through mitochondrial death cascade. Biol Pharm Bull. 2009;32(8):1399-405. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19652380.
212. Sakonsinsiri C, Kaewlert W, Armartmuntree N, et al. Anti-cancer activity of asiatic acid against human cholangiocarcinoma cells through inhibition of proliferation and induction of apoptosis. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2018;64(10):28-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30084792.
213. Naidoo DB, Phulukdaree A, Anand K, Sewram V, Chuturgoon AA. Centella asiatica Fraction-3 Suppresses the Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 Anti-Oxidant Pathway and Enhances Reactive Oxygen Species-Mediated Cell Death in Cancerous Lung A549 Cells. J Med Food. 2017;20(10):959-968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29040016.
214. Naidoo DB, Chuturgoon AA, Phulukdaree A, et al. Centella asiatica modulates cancer cachexia associated inflammatory cytokines and cell death in leukaemic THP-1 cells and peripheral blood mononuclear cells (PBMC's). BMC Complement Altern Med. 2017;17(1):377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28764778.
215. Hao Y, Huang J, Ma Y, et al. Asiatic acid inhibits proliferation, migration and induces apoptosis by regulating Pdcd4 via the PI3K/Akt/mTOR/p70S6K signaling pathway in human colon carcinoma cells. Oncol Lett. 2018;15(6):8223-8230. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29805556.
216. Li Z, You K, Li J, et al. Madecassoside suppresses proliferation and invasiveness of HGF-induced human hepatocellular carcinoma cells via PKC-cMET-ERK1/2-COX-2-PGE2 pathway. Int Immunopharmacol. 2016;33:24-32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26851630.
217. Somchit MN, Sulaiman MR, Zuraini A, et al. Antinociceptive and antiinflammatory effects of Centella asiatica. Indian J Pharmacol. 2004;36(6): 377–380. http://medind.nic.in/ibi/t04/i6/ibit04i6p377.pdf.
218. Punturee K, Wild CP, Kasinrerk W, Vinitketkumnuen U. Immunomodulatory activities of Centella asiatica and Rhinacanthus nasutus extracts. Asian Pac J Cancer Prev. 2005;6(3):396-400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16236006.
219. Patil JS, Nagavi BG, Ramesh M, et al. A study on the immunostimulant activity of Centella asiatica Linn in rats. Ind Drugs. 1998;38:711–714. https://www.researchgate.net/publication/286738471
220. Jayathirtha MG, Mishra SH. Preliminary immunomodulatory activities of methanol extracts of Eclipta alba and Centella asiatica. Phytomedicine. 2004;11(4):361-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15185851.
221. George M, Joseph L, Ramaswamy. Anti-allergic, anti-pruritic and anti-inflammatory activities of Centella asiatica extracts. African J Tradit Complement Altern Med. 2009;6(4):554–559. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20606777.
222. Yun KJ, Kim JY, Kim JB, et al. Inhibition of LPS-induced NO and PGE2 production by asiatic acid via NF-kappa B inactivation in RAW 264.7 macrophages: possible involvement of the IKK and MAPK pathways. Int Immunopharmacol. 2008;8:431–441. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18279797.
223. Won JH, Shin JS, Park HJ, et al. Anti-inflammatory effects of madecassic acid via the suppression of NF-kappaB pathway in LPS-induced RAW 264.7 macrophage cells. Planta Med. 2010;76(3):251–257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19774506.
224. Huang SS, Chiu CS, Chen HJ, et al. Antinociceptive activities and the mechanisms of anti-inflammation of asiatic Acid in mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:895857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21584194.
225. Li H, Gong X, Zhang L, et al. Madecassoside attenuates inflammatory response on collagen-induced arthritis in DBA/1 mice. Phytomedicine. 2009;16(6–7):538–546. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19135346.
226. Liu M, Dai Y, Yao X, et al. Anti-rheumatoid arthritic effect of madecassoside on type II collagen-induced arthritis in mice. Int Immunopharmacol. 2008;8(11):1561–1566. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18652917.
227. Hartog A, Smit HF, van der Kraan PM, Hoijer MA, Garssen J. In vitro and in vivo modulation of cartilage degradation by a standardized Centella asiatica fraction. Exp Biol Med (Maywood). 2009;234(6):617-23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19307458.
228. Xu X, Wang Y, Wei Z, et al. Madecassic acid, the contributor to the anti-colitis effect of madecassoside, enhances the shift of Th17 toward Treg cells via the PPARγ/AMPK/ACC1 pathway. Cell Death Dis. 2017;8(3):e2723. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28358365.
229. Chakraborty T, Sinha Babu SP, Sukul NC. Preliminary evidence of antifilarial effect of Centella asiatica on canine dirolfilariasis. Fitoterapia. 1995;57(2):110–112. 
230. Zheng MS. An experimental study of the anti-HSV-II action of 500 herbal drugs. J Tradit Chin Med. 1989;9(2):113-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2550706.
231. Yoosook C, Bunyapraphatsara N, Boonyakiat Y, Kantasuk C. Anti-herpes simplex virus activities of crude water extracts of Thai medicinal plants. Phytomedicine. 2000;6(6):411-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10715843.
232. Ferdous N., Rahman M., Alamgir A. Investigation on phytochemical, cytotoxic and antimicrobial properties of ethanolic extracts of Centella asiatica (L.) Urban Journal of Medicinal Plants Studies 2017;5(2): 187-188. https://www.researchgate.net/publication/318645892
233. Degambada K D, Salim N. Screening endophytes from Centalla asiatica L. for antimicrobial compounds. In Sixty seventh annual session of Sri Lanka association for the advancement of science, December 5, 2001, Colombo. 
234. Seevaratnam V, Banumathi P, Premalatha MR, Sundaram SP, Arumugam T. Functional properties of Centella asiatica (L.). A review. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012;4(Suppl. 5), 8-14. https://www.researchgate.net/profile/Seevaratnam_Vasantharuba5/publication/286360480
235. Ullah MO, Sultana S, Haque A. Antimicrobial, cytotoxic and antioxidant activity of Centella asiatica. European Journal of Scientific Research, 2009;30(2), 260-264. https://www.researchgate.net/publication/236345828
236. Zheng C, Qin L. Chemical components of Centella asiatica and their bioactivities. Journal of Chinese Integrative Medicine, 2007;5(3), 348-351. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17498500.
237. Chandrika UG, Prasad Kumarab PA. Gotu Kola (Centella asiatica): Nutritional Properties and Plausible Health Benefits. Adv Food Nutr Res. 2015;76:125-57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26602573.
238. Belcaro G, Maquart FX, Scoccianti M, et al. TECA (Titrated Extract of Centella Asiatica): new microcirculatory, biomolecular, and vascular application in preventive and clinical medicine. Panminerva Med. 2011 Sep;53(3 Suppl 1):105-18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22108486.
239. Mato L, Wattanthorn J, Muchinapura S, Tongun T, Piyawatkul N, Yimtae K, Thanawirattananit P, Sripanidkulchai B. Centella asiatica improves physical performance and health related quality of life in healthy elderly volunteer. Evidenced based complementary alternative medicine, 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19880441.
240. Hamid AA, Shah ZM, Muse R, Mohamed S. Characterization of antioxidative activities of various extracts of Centella asiatica (L) Urban. Food Chem. 2002;77(4),465–469. https://www.researchgate.net/publication/248510081
241. Oyedeji OA, Afolayan AJ.. Chemical composition and antibacterial activity of the essential oil of Centella asiatica. Growing South Africa. Pharm. Biol. 2005;43(3),249–252. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13880200590928843
242. Dash BK, Faruquee HM, Biswas SK, Alam MK, Sisir SM, Prodhan UK. Antibacterial and antifungal activities of several extracts of Centella asiatica L. against some human pathogenic microbes. Life Sci. Med. Res. 2011,1–5. https://www.researchgate.net/profile/Biplab_Dash/publication/215588300
243. Brown AC. Liver toxicity related to herbs and dietary supplements: Online table of case reports. Part 2 of 5 series. Food Chem Toxicol. 2017 Sep;107(Pt A):472–501. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27402097
244. Choi JG, Eom SM, Kim J, et al. A Comprehensive Review of Recent Studies on Herb-Drug Interaction: A Focus on Pharmacodynamic Interaction. J Altern Complement Med. 2016 Apr;22(4):262-79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27003511/
245. Tan CSS, Lee SWH. Warfarin and food, herbal or dietary supplement interactions: A systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2020 Jun 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32478963/
246. Temeesak N, Kheokasem N, Phatcharawongsagorn N, et al. The effects of herbs or dietary supplements on international normalized ratio in warfarin users: a retrospective study at Phramongkutklao hospital. Thai Pharmaceut Health Sci J. 2015; 10: 139‐ 146. https://core.ac.uk/download/pdf/228509209.pdf
247. Wright KM, Magana AA, Laethem RM, et al. Centella asiatica Water Extract Shows Low Potential for Cytochrome P450-Mediated Drug Interactions. Drug Metab Dispos. 2020 Oct;48(10):1053-1063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32581050/
248. Supkamonseni N, Thinkratok A, Meksuriyen D, Srisawat R. Hypolipidemic and hypoglycemic effects of Centella asiatica (L.) extract in vitro and in vivo. Indian J Exp Biol. 2014 Oct;52(10):965-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25345245/
249. Legiawati L, Bramono K, Indriatmi W, et al. Oral and Topical Centella asiatica in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Dry Skin: A Three-Arm Prospective Randomized Double-Blind Controlled Trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2020 Aug 26;2020:7253560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32908567/
250. Lou JS, Dimitrova DM, Murchison C, et al. Centella asiatica triterpenes for diabetic neuropathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot clinical study. Esper Dermatol. 2018 Jun;20(2 Suppl 1):12-22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31080345/
251. Arora D, Kumar M, Dubey SD, Sings U. Immunomodulating effects of rasayana drugs in diabetics - a clinical study. Anc Sci Life. 2002 Oct;22(2):42-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22557085/
252. Savai J, Varghese A, Pandita N, Chintamaneni M. Investigation of CYP3A4 and CYP2D6 Interactions of Withania somnifera and Centella asiatica in Human Liver Microsomes. Phytother Res. 2015 May;29(5):785-90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25684704/