ויתניה משכרת - Withania somnifera

 

חלק הצמח | איכויות | רכיבים פעילים | פעילות רפואית | התוויות | מינונים | רגישות | תופעות לוואי | 

מינון יתר | אזהרות | התוויות נגד | רעילות | אינטראקציות | הֵריון | הַנקה | מחקרים ומנגנונים | מקורות

 

ערך זה נתמך על ידי Hope herbs, המשלבת ידע מבוסס מחקר עם חומרי הגלם האיכותיים ביותר.

משמעות שם המין (somnifera) בלטינית הינו ׳משרה שינה׳.
ויתניה משמשת כצמח מפתח ברפואה האיור-וודית. מוצאו במזרח התיכון ובאזורים הסוב טרופיים של הודו. תכונותיו האדפטוגניות מזכירות את אלה של הג'ינסנג וזיכו אותו בכינוי 'הג'ינסנג ההודי'.
השם ההודי (״אשווגנדה״ = ׳ריח וחוזק של סוס׳) ככל הנראה מתייחס לפעילותו האפרודיזיאקית של הצמח, אם כי ייתכן שגם לניחוח השורש. 
ויתניה הינה בן-שיח רב שנתי ירוק עד ממשפחת הסולניים, אשר פורח בעיקר בקיץ. פירותיו האדומים מקנים לו גם את השם "הדובדבן של החורף" (Winter cherry). ויתניה גדלה בר ברחבי ישראל.
שורש ויתניה מותר לשיווק בישראל.

מונוגרף זה מתייחס לשימוש הרפואי בשורש ויתניה בלבד, ולא לעלי ויתניה. להערה נרחבת על השימוש בעלים, ראו כאן.

 

חלק הצמח בשימוש

שורש.

 

איכויות

טמפרטורה: ניטראלי.

לחות: ניטראלי.

טעם: מריר, מתקתק, חמוץ.

 

רכיבים פעילים עיקריים

לקטונים סטרואידיאליים (סדרת Withanolides הכוללת Withanolide A-D ונגזרותיהם, סדרת Withanosides, ביניהם Withanoside IV, VI וכן Withanones), גלוקוזידים אצילסטריליים (sitoindosides, הידועים גם כ-glycowithanolides), אלקלואידים (tropine, pseudotropine, isopelletierine, anaferine ואחרים), פוליסכרידים, פיטוסטרוֹלים, ברזל.

 

פעילות רפואית
להלן פעילויות רפואיות שהצמח ורכיביו הדגימו בשלל מחקרים (קליניים, בע"ח או מעבדה)*:

אדפטוגן, נוֹגד חִמצון, נוֹגד דַלקת, משקם ותומך במערכת העצבים, נוֹגד חַרדה, משפר תפקוד קוגניטיבי, נוֹגד דִיכאון, משפר איכות זרע, ממריץ/מווסת חיסון, נוֹגד סַרטן, מוריד רמות סוכר בדם (היפוגליקמי), מוריד רמות שומנים וכולסטרול בדם (היפוליפידמי והיפוכולסטרולמי), משפר תפקוד מיני בנשים, מגן לב, נוֹגד אַנמיה, ממריץ בלוטת התריס, בונה עצם, אנטי-בקטריאלי, אנטי-פטרייתי, נוֹגד עַווית. 
*העדויות לגבי הפעילויות הרפואיות מוצגות בסעיפי מנגנוני פעולה בהמשך. 

 

התוויות

התוויות המגובות במחקרים קליניים*:
לחץ (סטרס), חרדה, הפרעות זיכרון, דמנציה, אלצהיימר, פרקינסון, הפרעה טורדנית כפייתית (OCD), אי פריון בקרב גברים, אנמיה, תשישות, הפרעות שינה, חולשה חיסונית, סרטן, מחלות אוטואימוניות, תת פעילות בלוטת התריס, דלקת מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים ניוונית, כאב, סוכרת, עודף שומנים בדם, איידס.

התוויות המגובות במחקרי מעבדה ובעלי חיים*:
אוסטאופורוזיס, פגיעות עצביות (שבץ, איסכמיה), אפילפסיה, מחלת הנטינגטון, זאבת, סיסטיק פיברוזיס, קוליטיס כיבית, מחלות לב.

התוויות מסורתיות אשר עדיין לא קיימות להן ראיות מחקריות:
דיכאון, הפרעות קשב וריכוז, הפרעות אכילה, השמנת יתר, אין אונות, תסמונת העייפות הכרונית (CFS), הפרעות עיכול.

*סיכום המחקרים שנעשו על ויתניה נמצא כאן. 

 

מינונים

תמצית נוזלית בריכוז 1:3, 45% אלכוהול – 6-18 מ״ל ביום.

תמצית יבשה – תלוי בריכוז התמצית. מינון המקביל ל- 2-6 גרם ביום. לדוגמא, תמצית בריכוז 8:1 תילקח בטווח מינונים של 250-750 מ"ג, השווים ל-2-6 גרם צמח יבש.
תמצית תקנית – קיימות תמציות מתוקננות שונות המכילות 1.5-12.5% withanolides. יש להתאים את המינון לפי סוג התמצית. לדוגמא, תמצית בריכוז 5% withanolides תילקח במינון יומי של 600 מ"ג ואילו תמצית בריכוז 12% withanolides תילקח במינון יומי של 250-500 מ"ג.
אבקת השורש הטחון - 1-10 גרם ליום.

מרתח – 2-6 גרם ביום.

בפורמולה – 20-30%.

 

רגישות

קיים דיווח בודד אודות גבר בן 28 שסבל מיצר מיני ירוד ופיתח תחושת גרד, שריפה ושינוי בצבע עור הפין, לאחר נטילת ויתניה במינון 5 גרם ליום במשך 10 ימים. תופעה זו חזרה על עצמה בהפרש של שישה חודשים₍₁₎.

 

תופעות לוואי

קיימים דיווחים אודות אי נוחות עיכולית, שלשול והקאות שנגרמו בעקבות נטילת מינון גבוה (לא ידוע) של ויתניה₍₂₎. התופעות מיוחסות לתכולת הסאפונינים בצמח. במחקרים קליניים נצפו תופעות לוואי מועטות₍₃₎. במחקרים קליניים נוספים שנערכו, לא דווח על תופעות לוואי משמעותיות.

במחקר קליני אקראי מבוקר פלסבו כפול סמיות שנערך בקרב 60 חולים שסבלו מהפרעה דו קוטבית, תופעות הלוואי העיקריות שנצפו היו שלשול ועייפות. המחקר כלל נטילת 500 מ״ג תמצית שורש ויתניה ביום, במשך 8 שבועות₍₄₎. התמצית שניטלה במחקר זה (Sensoril) מתוקננת להכיל מינימום של 8% withanolides, בנוסף ל-32% אוליגוסכרידים ומקסימום של 2% withaferin A. כמו כן, המשתתפים במחקר זה נטלו תרופות קונבנציונאליות לייצוב מצב רוח במקביל (התרופות הספציפיות אינן מפורטות במאמר).

במחקר קליני₍₅₎ שנערך על שישה חולי סוכרת ושישה חולי היפרכולסטרולמיה, מתן אבקת השורש של ויתניה משכרת (מינון לא ידוע) במשך 30 יום הובילה לעליה מובהקת בהפרשת הנתרן בשתן ובנפח השתן.

קיים דיווח מקרה בודד אודות אישה בת 32 שפיתחה עודף פעילות של בלוטת התריס בעקבות נטילת כמוסות צמחיות שהכילו ויתניה (500 מ״ג ביום), לטיפול בתסמיני עייפות כרונית (CFS). כאשר האישה נטלה את התוסף באופן אקראי (בשבועות הראשונים), היא לא חוותה כל תסמינים. אלו הופיעו רק עם העלאת המינון. האישה לא נטלה טיפול אחר שממריץ את פעילות בלוטת התריס. רמת ה-TSH בדמה היתה נמוכה מ-0.01mU/L ורמת ההורמון תירוקסין בדמה היתה 33.9pmol/L. התסמינים חלפו מעצמם וערכי בדיקות המעבדה שבו לנורמה לאחר הפסקת נטילת התוסף₍₆₎. המאמר נכתב בהולנדית ופרטי מקרה נוספים (לרבות אימות הרכיבים בתוסף) אינם זמינים. עם זאת, מקרה זה עשוי לאשש ממצאים קודמים שהתקבלו ממחקרים שנערכו בקרב מכרסמים, לפיהם שימוש בצמח עשוי להמריץ את פעילות בלוטת התריס₍₃₎.

תיאור מקרה נוסף₍₇₎ דיווח על אישה בת 51 שסבלה מתת פעילות בלוטת התריס, דיכאון, פיברומיאלגיה, יתר לחץ דם, תופעות גיל המעבר והשמנת יתר קיצונית שהחלה לסבול משיעור יתר בפנים וגלקטוריאה קלה שלושה חודשים לאחר שהחלה ליטול תמצית וויתניה. בבדיקות הדם נצפתה ירידה משמעותית בטסטוסטרון ועליה ב-DHEA, בעוד רמות הפרולקטין היו תקינות. לאחר הפסקת הנטילה ירדה רמת ה-DHEA ורמת הטסטוסטרון שבה לטווח התקין. בדיווח לא נמסר על ריכוז ומינון התמצית שנלקחה ולא צוין אם ואילו תרופות נטלה המטופלת. יש לציין כי ממצאי מחקרים קליניים_(8-9) מצביעים דווקא על עליה ברמת הטסטוסטרון בעקבות נטילת ויתניה.

 

מינון יתר

לא ידוע על תופעות הנגרמות עקב מינון יתר של שורש ויתניה בבני אדם.

במחקר שנערך בקרב חולדות, בעקבות נטילת מינון יתר של תמצית שורש ויתניה מרוכזת (33:1) במינון 3 גרם תמצית לכל ק״ג משקל גוף ביום במשך שבוע, נצפתה ירידה ביכולת התפקוד והחשק המיני, ואף חוסר יכולת לפלוט זרע במשך שבוע נוסף לאחר תום הטיפול₍₁₀₎.

לעומת זאת, במחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו בו ניטל שורש ויתניה במינון הרפואי (3 גרם ביום) במשך שנה שלמה, נצפתה דווקא עליה בחשק המיני ובתפקוד המיני₍₁₁₎.

 

אזהרות וצעדי מנע

יש לנקוט זהירות במתן שורש ויתניה לאנשים הסובלים מעודף פעילות של בלוטת התריס₍₆₎.

אין מניעה לשימוש ארוך טווח בויתניה₍₃₎.

אין מניעה לשימוש בויתניה בקרב ילדים₍₃₎. לא נצפו תופעות לוואי בקרב ילדים בריאים בני 8-12 במחקר קליני אקראי מבוקר פלסבו וכפול סמיות שכלל נטילת 2 גרם ויתניה ביום למשך 60 יום₍₁₂₎. הצמח אף משמש באופן מסורתי לטיפול באנמיה ועיכוב גדילה_(3,13).

 

התוויות נגד

לא ידועות התוויות נגד לשימוש בויתניה₍₃₎.

 

רעילות

באופן כללי, צריכת שורש ויתניה במינונים הרפואיים המקובלים נחשבת לבטוחה. אולם, סקירה₍₁₄₎ העוסקת ברעילות לבבית של צמחי מרפא מדווחת על שני מקרים של טכיקרדיה חדרית₍₁₅₎ (אצל בן שישים ואצל בן חמישים וחמש) בעקבות נטילת ויתניה משכרת. אחד המקרים הוביל להלם, אך המטופל החלים בסופו של דבר. פרטים נוספים לגבי מינון ואופן הנטילה אינם ידועים ולא ברור אם מדובר בתגובה אידיוסינקרטית לצמח.

מחקרים שנערכו בקרב מכרסמים וכללו נטילת תמציות שורש ויתניה במינונים הנעים בין 50-2000 מ״ג תמצית לכל ק״ג משקל גוף ביום, למשך 14-180 יום, לא נצפתה כל עדות לרעילות, נזק או תפקוד לקוי של איברים, למעט עליה ברמות ההמוגלובין ובספירת הדם וירידה במשקל הטחול, בלוטת התימוס ויותרת הכליה (אדרנל) בקרב חולדות ממין זכר_(3,16-20).

מדד רעילות LD50: נטילה פומית בעכברים; 7.7 גרם שורש ויתניה לכל ק״ג משקל גוף_(21-22).‏

 

תגובות הדדיות עם תרופות / צמחי מרפא / תוספי תזונה

חילוף חומרים תרופתי | דיכוי חיסוני | קצב לב (Digoxin) | תת פעִילות בלוּטת התריס | הרגעה והשראת שינה | נוגדות דִיכאון (SSRI's) | מעכבי MAO | אנטי כולינרגיות (לטיפול בפרקינסון) | נוגדות פרכוסים | אנטי-פסיכוטיות | התרופה Haloperidol | רזרפין | מורפיום | NSIADs | אנטיביוטיקה | טיפול בשחפת | טיפול במלריה | חיסון DPT 

 

תרופות למחלת הסרְטן

כימותרפיה - כללי | מסוג Cyclophosphamide | מסוג Taxotere | מסוג Fluorouracil | מסוג Epirubicin | ממשפחת הטקסנים | מסוג Cisplatin | מסוג Oxiplatin | מסוג Doxorubicine | מסוג Gefitinib | רדיותרפיה 

 

צמחי מרפא ותוספי תזונה

אלוֹורה | ספלִילה (Centella asiatִica) | מיטאקִי (Grִifola frondosa) | וִיטמין D | גאבּא (GִABA)

 

 

השפעה על חילוף חומרים תרופתי

נכון להיום, לא ידועה כל התערבות של שורש ויתניה ותמציותיה בתהליכי ספיגה וחילוף חומרים תרופתי.

במעבדה₍₂₃₎, מיצוי מימי ויתניה במינון רלוונטי לגוף החי (in-vivo relevant) לא השפיע במובהק על פעילות אנזים הציטוכרוֹם CYP3A4. 

כמו כן, במחקרים שנערכו בתנאי מעבדה_(24-25), ויתניה לא הדגימה כל השפעה על פעילות אנזימי הציטוכרוֹם CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 ו-CYP2D6 בתאי כבד אנושיים.

 

תרופות מדכאות חיסון (Cyclophosphamide, Azathioprine, Prednisolone, Cyclosporin A)

מוטב להימנע משילוב זה. 
מידע מקדמי (מעבדה ובעלי חיים) מצביע על אפשרות להפחתת יעילות התרופות. אמנם לא קיימים מחקרים קליניים או דיווחי מקרה בנושא, אך בשל הסכנה האפשרית, מוטב להימנע משילוב זה.

במחקר שנערך בקרב חולדות₍₂₆₎, נטילה פומית של 100 מ״ג תמצית שורש ויתניה הביאה לעליה ברמות CD4 ו-CD8 בבעלי החיים שדוכאו חיסונית באמצעות התרופה Cyclosporin A.

במודל של דיכוי מח עצם בעכברים (שהושרה על ידי התרופות cyclophosphamide, azathioprine, prednisolone), מיצוי שורש ויתניה העלה במובהק את ספירת תאי הדם הלבנים (p<0.05) של העכברים שטופלו בויתניה בהשוואה לקבוצת שלא טופלה. כמו כן, נצפתה הגברה של פעילות חיסונית (תגובה חיסונית המוליטית כנגד תאי דם אדומים אנושיים)₍₂₇₎.

 

דיגוקסין (Digoxin)

מוטב לנקוט זהירות בשילוב ויתניה עם תרופה זו.

במקרה בו נדרש משלב של ויתניה עם דיגוקסין, רצוי לברר איזה סוג בדיקה נערכת לרמת הדיגוקסין בדם, על מנת למנוע אפשרות של תוצאת בדיקה כוזבת.

קיימות עדויות מתחילת המאה (2008 ,2005) לפיהן נטילת ויתניה במקביל לנטילת דיגוקסין גורמת לתוצאה חיובית גבוהה כוזבת של רמות הדיגוקסין בדם, כפי שהודגם בתנאי מעבדה ובבני אדם₍₂₈₎, זאת בשל דמיון מבני של הרכיבים הפעילים בצמחים אלו (טריטרפנואידים) לתרופה₍₂₉₎.

יחד עם זאת, שיטות מדידה חדישות* אשר מיושמות בהצלחה בשנים האחרונות הינן מתוחכמות יותר ואינן מושפעות מנטילת הצמח_(30-31). 

 

*בדיקות למדידת דיגוקסין בדם והשְפעת ויתניה עליהן:

 

בדיקות אשר מושפעות מהצמח ויכולות להראות תוצאות כוזבות:

fluorescence polarisation immunoassay (FPIA, Abbott Laboratories)

microparticle enzyme immunoassay (MEIA, Abbott Laboratories)

בדיקות אשר אינן מושפעות מהצמח ומהימנותן גבוהה:

monoclonal antibody-based digoxin immunoassay, Tina-quant (Roche)

Beckman (Synchron LX system) monoclonal assay

ECLIA-digoxin (Bayer) and turbidimetric assay (TIA; Bayer)

chemiluminescent microparticle immunoassay for application on the ARCHITECT i1000SR and i2000SR (Abbott Laboratories)

particle-enhanced turbidimetric inhibition immunoassay for application on the ARCHITECT c4000, c8000, and c1600 (Abbott Laboratories)

luminescent oxygen channeling technology (LOCI digoxin)

 

תרופות לטיפול בתת פעִילות בלוּטת התריס (Levothyroxine)
ניתן לשלב ויתניה עם אנלוגים סינתטיים של תירוקסין (Levothyroxine – eltroxin, euthyrox). יחד עם זאת, בעת השילוב מומלץ לנטר את רמות הורמוני הבלוטה בדם (TSH, T3, T4).

נסיון קליני מראה שלעתים הטיפול התרופתי מאזן את רמת הורמוני בלוטת התריס אך אינו נותן מענה לכל התסמינים (עייפות, תחושת קור וכד'). שילוב ויתניה בטיפול עשוי לתת מענה לתסמינים אלו.

שני מחקרים קליניים_(32-33), מחקרים פרה-קליניים_{(409,410,411,412)} ודיווח מקרה₍₆₎ מדגימים כי לויתניה השפעה ממריצה על ייצור והפרשה של הורמוני בלוטת התריס.

משערים שמנגנון הפעולה של ויתניה קשור באיזון ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת התריס, ובהפחתת עקה ורמות הקורטיזול₍₃₃₎. קיים קשר הפוך בין פעילות בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת התריס (HPT) ובין פעילות בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA). עקה כרונית מפעילה את ציר HPA ומגבירה רמות קורטיזול, ואלה בתורם מעכבים את ציר HPT ומפחיתים את רמות ה-T3 וה-T4. טיפול באמצעות ויתניה משכרת מפחית את רמות הקורטיזול בסרום על ידי ויסות ציר HPA, ועל ידי כך נמנע העיכוב בציר HPT ומדדי הפעילות של בלוטת התריס חוזרים לרמתם התקנית₍₃₂₎.

במחקרי בעלי חיים (פירוט כאן) נצפתה גם כן הגברת הפרשה של הורמוני התריס T3 ו-T4.

 

תרופות להרגעה והשראת שינה (Pentobarbital, Triazolam, Diazepam, Clonazepam, Alprazolam, Buspirone, Melatonin)

אין מניעה בשילוב עם תרופות אלו אך יש לנקוט זהירות.

במחקר קליני₍₄₎, נטילה משולבת של ויתניה יחד עם תרופות להפרעה דו-קוטבית כולל תרופות היפנוטיות-חרדה, הדגימה שיפור בזיכרון העבודה, זמן התגובה והקוגניציה החברתית, עם מעט תופעות לוואי.

כמו כן, מידע מקדמי (מעבדה ו/או בעלי חיים) מצביע על אפשרות לסינרגיה ולהגברת השפּעת התרופות.

יחד עם זאת, בספרות המקצועית קיימת אזהרה תיאורטית מפני השילוב בשל פעילותו המרגיעה של הצמח_(34-36). לכן, באם נדרש שילוב יש לעשות כן בהדרגה ובפיקוח מקצועי.
במחקר שנערך בקרב חולדות₍₃₇₎, הזרקה בטנית של 75-100 גרם תמצית שורש ויתניה, או מתן פומי של ויתניה במינון 100 מ"ג לקילוגרם משקל גוף, קיצרה את משך ההירדמות והאריכה את זמן השינה שהושרתה בעקבות נטילת התרופה Pentobarbital.

כמו כן, סקירה₍₃₈₎ מדווחת כי במחקר₍₃₉₎ שנערך בחולדות נטילה פומית של ויתניה במינון 100 מ"ג לקילוגרם משקל גוף הגבירה את ההשפעה משרת השינה (p<0.05) (קיצור משך ההירדמות, הארכת זמן השינה הכולל) של התרופה triazolam בהשוואה לתרופה לבדה, אך לא השפיעה על יעילות התרופה alprazolam. שתי התרופות הן ממשפחת הבנזודיאזפינים. כמו כן, לא הוגברה ההשפעה משרת השינה של מלטונין ושל buspirone (תרופה נוגדת חרדה ממשפחת האזאפירונים).

במחקר אחר שנערך גם הוא בקרב חולדות₍₄₀₎, נטילה פומית של תמצית ויתניה במינון גבוה (100 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף) הפחיתה מיעילות תרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים. עם זאת, יש לציין כי באותו מחקר, אותו מינון של ויתניה הגביר את ההשפעה נוגדת הפרכוסים של התרופות Diazepam ו-Clonazepam ממשפחת הבנזודיאזפינים.

במחקר נוסף₍₄₁₎ שנערך בקרב עכברים שהושרו בהם פרכוסים, מיצוי מתנולי של שורש ויתניה לבדו (במינון 100 או 200 מ"ג/ק"ג אך לא במינון 50 מ"ג/ק"ג) דחה את סף הפרכוסים, ותת מינון של מיצוי שורש ויתניה (50 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם תוסף GABA (אגוניסט לקולטני GABA) או התרופה diazepam (מודולטור של קולטני GABA) דחה את סף הפרכוסים. 

במחקר נוסף₍₄₂₎ תמצית ויתניה שניתנה לחולדות במינון 100-500 מ"ג לכל ק״ג משקל גוף, הדגימה פעילות סינרגיסטית עם התרופה Diazepam והפחיתה חרדה והימנעות חברתית באופן תלוי מינון.
בחולדות₍₄₃₎ שנמנעה מהם שינה במשך 24 שעות, מיצוי ויתניה במינון 100 מ"ג/ק"ג שהוזרק לאחר מכן לתוך קרום הצפק מנע במובהק את המשך הפגיעה בארכיטקטורת השינה של החולדות בדומה לתרופה diazepam. מנגנון הפעולה המשוער קשור בהפעלה של קולטני GABA-A.
במודל מניעת שינה מחולדות₍₄₄₎, טיפול מקדים למשך חמישה ימים באמצעות מיצוי שורש ויתניה במינון 100-200 מ"ג/ק"ג בשילוב עם התרופה diazepam הפחית במובהק פגיעות גופניות והפרעות התנהגותיות כתוצאה מהמחסור בשינה על ידי הפחתת העקה החמצונית (הפחתה בחמצון שומנים וניטריטים ועליה בפעילות קטלאז וגלוטטיון).

כמו כן, בתנאי מעבדה₍₄₅₎, הצמח הגביר קשירת בנזודיאזפין לקולטני GABA-A.

 

תרופות נוגדות דִיכאון (מסוג SSRI's ו-טריציקליים)

ניתן לשלב ויתניה עם תרופות אלו.

ממחקרים קליניים ופרה-קליניים עולה כי שילוב ויתניה עם תרופות אלו עשוי להגביר את היעילות הקלינית של הטיפול, ללא עדות להשפעות שליליות של השילוב.

במחקר קליני₍₄₎, נטילה משולבת של ויתניה יחד עם תרופות להפרעה דו-קוטבית, הדגימה שיפור בזיכרון העבודה, זמן התגובה והקוגניציה החברתית, עם מעט תופעות לוואי.

במחקר קליני נוסף, אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (אוגוסט 2016)₍₄₆₎, בו נבחנה יעילות ויתניה משכרת כטיפול משלים לטיפול תרופתי בהפרעה טורדנית כפייתית, נטילה משולבת של תמצית תקנית של שורש ויתניה משכרת במינון 120 מ"ג ליום ותרופות נוגדות דיכאון ממשפחת ה-SSRI's (במחקר לא פורטו התרופות), היתה יעילה יותר במובהק בהשוואה לטיפול התרופתי המשולב בפלסבו בהפחתת חומרת התסמינים, לפי סולם ייל-בראון להפרעה טורדנית כפייתית (The Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) ברמת מובהקות של (p<0.001). השילוב נמצא בטוח לשימוש ולא דווח על תופעות לוואי לא רצויות בעקבות הנטילה.

במודל המדמה הפרעה טורדנית כפייתית בעכברים₍₄₇₎, מתן מיצויים מימים ומתנולים של ויתניה במינון 25-50 מ"ג/ק"ג משקל גוף הפחית את התסמינים באופן שמשתווה לתרופה Fluoxetine (ממשפחת ה-SSRI’s). כמו כן, אותם מיצויים מימים ומתנוליים במינון של 100 מ"ג/ק"ג היו בעלי השפעה מרדימה. עם זאת, מיצוי מתנולי של ויתניה במינון 10 מ"ג/ק"ג בשילוב עם התרופה Fluoxetine במינון 5 מ"ג/ק"ג הדגים השפעה סינרגטית לתרופה. תמציות מימיות ומתנוליות של שורש ויתניה שניתנו לבדן במינון של 10 מ"ג/ק"ג לא נמצאו יעילות.

לעומת הממצא האחרון, במחקר נוסף₍₄₈₎ תמצית תקנית של ויתניה שתוקננה להכיל 2.7% וויתנולידים וניתנה לעכברים במינון זה כן נמצאה יעילה.

במחקר שנערך על חולדות₍₄₉₎, הרכיבים הפעילים גליקוויתנולידים שמוצו משורש ויתניה הדגימו השפעה נוגדת דיכאון המשתווה לתרופה imipramine (ממשפחת הטריציקליים) במבחן שחייה כפויה.
במחקר נוסף שנערך על עכברים₍₅₀₎, מתן ויתניה משכרת לבדה ובשילוב עם התרופות נוגדות הדיכאון imipramine (ממשפחת הטריציקליים) או fluoxetine (ממשפחת ה-SSRI’s) הפחית את הזמן ללא תזוזה של העכברים (המייצג ייאוש התנהגותי או נרכש או דיכאון).

 

מעכבי MAO

אין מניעה לשילוב ויתניה עם תרופה זו, אך מוטב לנקוט זהירות בשילוב. 
מידע מקדמי הכולל מחקרים בבעלי חיים מצביע על אפשרות לשיבוש והפחתת יעילות התרופות. לא קיימים מחקרים קליניים או דיווחי מקרה בנושא ולא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

במחקר בודד שנערך בקרב חולדות₍₄₉₎, נטילת גליקוויתנולידים (glycowithanolides) שבודדו מויתניה במינון 20-50 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף מנעה את עיכוב פעילות האנזים MAO.

תרופות אנטי כולינרגיות (לטיפול בפרקינסון) 
ניתן לשלב ויתניה עם תרופות אלו.

במחקר קליני₍₄₎, נטילה משולבת של ויתניה יחד עם תרופות להפרעה דו-קוטבית, כולל תרופות אנטי כולינרגיות, הדגימה שיפור בזיכרון העבודה, זמן התגובה והקוגניציה החברתית, עם מעט תופעות לוואי.
מידע מקדמי (מעבדה ו/או בעלי חיים) מצביע על אפשרות לשיבוש פעילות התרופות. השערה זו נובעת מכך שרכיבים של הצמח (אך לא הצמח השלם) הודגמו כמגבירי זמינות אצטיל-כולין. לא ברורה הרלוונטיות הקליניים של ממצאים אלו.
Withanolides שמוצו מוויתניה נמצאו מעכבי האנזימים אצטילכולין אסטראז ובוטילכולין אסטראז המפרקים אצטיל כוֹלין בסינפסות, ובכך תורמים לזמינות גבוהה יותר של אצטיל כוֹלין במערכת העצבים_(51-52), בעיקר בקורטקס ובמסד המוח הקדמי (Basal forebrain). 
במודל של אלצהיימר שהושרה בחולדות, הרכיבים הגליקוויתנולידים Sitoindoside IX ו-Sitoindoside X שבודדו מויתניה משכרת וניתנו לחולדות במשך שבועיים צמצמו במובהק את הפגיעה ברקמת המוח ומנעו הפחתה בפעילות כולינרגית₍₅₃₎. ברקמות מוח שנדגמו מחולדות, הגליקוויתנולידים Sitoindosides VII–X ו-withaferin A שמוצו מתמצית מתנולית של הצמח השרו עלייה₍₅₂₎ במספר הקולטנים המוסקרינים (לאצטיל כוֹלין) בקורטקס ובמסד המוח הקדמי (basal forebrain).

 

תרופות נוגדות פרכוסים (Diazepam, Clonazepam, Valproate)
ניתן לשלב ויתניה עם תרופות אלה.

שילוב הצמח עם התרופות עשוי ליעל את השפּעתן ולהפחית את מינונן.

במחקר קליני₍₄₆₎ נטילה משולבת של שורש ויתניה יחד עם התרופה Valproate, הדגימה פעילות סינרגטית והפחיתה את חומרת התסמינים בהשוואה לנטילת התרופה לבדה.

סקירה₍₃₈₎ מדווחת כי במחקר₍₃₉₎ שנערך בחולדות נטילה פומית של ויתניה במינון 100 מ"ג לקילוגרם משקל גוף הגבירה את ההשפעה משרת השינה (p<0.05) (קיצור משך ההירדמות, הארכת זמן השינה הכולל) של התרופה triazolam בהשוואה לתרופה לבדה, אך לא השפיעה על יעילות התרופה alprazolam. שתי התרופות הן ממשפחת הבנזודיאזפינים. כמו כן, לא הוגברה ההשפעה משרת השינה של מלטונין ושל buspirone (תרופה נוגדת חרדה ממשפחת האזאפירונים).

במחקר אחר שנערך גם הוא בקרב חולדות₍₄₀₎, נטילה פומית של תמצית ויתניה במינון גבוה (100 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף) הפחיתה מיעילות תרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים. עם זאת, יש לציין כי באותו מחקר, אותו מינון של ויתניה הגביר את ההשפעה נוגדת הפרכוסים של התרופות Diazepam ו-Clonazepam ממשפחת הבנזודיאזפינים.במחקר נוסף₍₄₁₎ שנערך בקרב עכברים שהושרו בהם פרכוסים, מיצוי מתנולי של שורש ויתניה לבדו (במינון 100 או 200 מ"ג/ק"ג אך לא במינון 50 מ"ג/ק"ג) דחה את סף הפרכוסים, ותת מינון של מיצוי שורש ויתניה (50 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם תוסף GABA (אגוניסט לקולטני GABA) או התרופה diazepam (מודולטור של קולטני GABA) דחה את סף הפרכוסים.

 

תרופות אנטי-פסיכוטיות (Olanzapine, Clozapine, Haloperidol)

ניתן לשלב ויתניה יחד עם תרופה זו. 

ממחקרים קליניים ופרה-קליניים עולה כי שילוב ויתניה עם תרופות אלו עשוי להגביר את היעילות הקלינית של הטיפול, ללא עדות להשפעות שליליות של השילוב.

מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו₍₅₄₎ אשר בחן את יעילות ויתניה משכרת (Sensoril) בטיפול בסכיזופרניה ובהפרעה סכיזואפקטיבית עם החמרה בתסמינים מצא כי נטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת המתוקננת להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A במינון 500 מ"ג ליום במשך שבוע ו-1000 מ"ג ליום במשך 11 שבועות בשילוב עם תרופות אנטי פסיכוטיות אטיפיות (בעיקר olanzapine, clozapine) הפחיתה את התסמינים השליליים והכלליים של המחלה, הפחיתה את רמות הדחק של הנבדקים וצמצמה את הצורך בהעלאת מינון הטיפול התרופתי או בהוספת תרופות נוספות. עם זאת, לא חל שינוי מובהק בתסמינים החיוביים של המחלה ובמדדי הדלקת הסיסטמית והמוחית של הנבדקים.

במחקר קליני אחר₍₄₎, נטילה משולבת של ויתניה יחד עם תרופות להפרעה דו-קוטבית כולל תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון/שני, הדגימה שיפור בזיכרון העבודה, זמן התגובה והקוגניציה החברתית, עם מעט תופעות לוואי.

בטיחות השילוב נצפתה במחקר קליני אקראי, כפול-סמיות ומבוקר-פלסבו₍₅₅₎ שנערך בקרב חולי סכיזופרניה שסבלו מהסינדרום המטאבולי בעקבות נטילת תרופות לטיפול במחלתם. כל החולים במחקר זה נטלו תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני (שמות התרופות אינם מפורטים במאמר) וסבלו מדיסליפדמיה וערכי סוכר גבוהים בדמם. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות של 15 משתתפים כל אחת, שנטלו פומית בנוסף מדי יום 3 כמוסות של תמצית שורש ויתניה (Strelaxin, המכילה 400 מ״ג תמצית כל אחת) או פלסבו, במשך חודש. במחקר זה נצפתה ירידה מובהקת בערכי הטריגליצרידים וברמות הסוכר בצום בדמם של הנבדקים בקבוצת הטיפול המשולב, לעומת נתוני הבסיס ולעומת הנבדקים בקבוצה שנטלה פלסבו. לא נצפו תופעות לוואי לטיפול המשולב, למעט תחושת בדידות ודיכאון שדווחה על ידי הנבדקים בשתי הקבוצות.
כמו כן, מחקר קליני₍₅₆₎ אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2019) בחן את השפּעת ויתניה משכרת על תסמיני דיכאון וחרדה בקרב נבדקים סכיזופרנים החווים התפרצות של תסמינים חיוביים של המחלה. 66 נבדקים סכיזופרנים הסובלים מתסמיני דיכאון וחרדה חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת במינון 1000 מ"ג ליום או פלסבו למשך 12 שבועות. בתום ההתערבות נצפה יתרון לויתניה משכרת על פני פלסבו בהשפעה על תסמיני הדיכאון והחרדה מתוך מדד התסמינים החיוביים, השליליים והכלליים של המחלה (PANSS). תופעות הלוואי בעקבות השימוש בויתניה היו קלות וחולפות.

 

התרופה Haloperidol
אין מניעה לשילוב ויתניה יחד עם תרופה זו.
במחקרים פרה-קליניים_(57-59) נמצא כי נטילה פומית של תמצית ויתניה (בטווח מינונים של 100-300 מ"ג/ק"ג) וגליקוויתנולידים שמוצו מויתניה (במינון 100 ו-200 מ"ג) לפני (30 דקות או שישה ימים) ובמהלך (חודש) נטילת התרופה Haloperidol, הדגימה הפחתה באופן תלוי מינון את תופעות הלוואי של התרופה - קיפאון שרירים (catalepsy), כיווץ שרירי הפנים (orofacial dyskinesia) ודיסקינזיה מאוחרת, המתבטאת בתנועות בלתי רצוניות (tardive dyskinesia).

 

רזרפין (Reserpine)

אין מניעה לשילוב ויתניה עם תרופה זו. 
מידע מקדמי הכולל מחקרים בבעלי חיים מצביע על אפשרות להפחתה בתופעות הלוואי התרופתיות. לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

רזרפין (אלקלואיד אינדולי) הינה תרופה אנטי-פסיכוטית, המשמשת גם להורדת לחץ דם. מנגנון התרופה כולל הפחתה של נוירוטרנסמיטרים מונואמיניים בסינפסות.

במחקר שנערך בקרב חולדות₍₆₀₎, נמצא שנטילה פומית ממושכת (4 שבועות) של ויתניה מפחיתה באופן תלוי מינון (50 ו-100 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף) מתופעות הלוואי של התרופה – כיווץ שרירי הפנים (orofacial dyskinesia) והפרעות זיכרון.

 

מורפיום (Morphine)

אין מניעה לשילוב ויתניה עם תרופה זו. 
מידע מקדמי הכולל מחקרים בבעלי חיים מצביע על אפשרות להפחתת עמידות לתרופה וצמצום התלות בה. לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו. באופן תיאורטי, המחקר מציע שימוש אפשרי בשורש ויתניה כסיוע לגמילה מאופיאטים.

סקירה₍₆₁₎ מדווחת כי ויתניה ממתנת התפתחות של סבילות להשפעה משככת הכאב של מורפיום ומפחיתה תסמיני גמילה ממורפיום בקרב בעלי חיים. השפעה זו נובעת ככל הנראה ממספר מנגנונים: השפעה גאבא אגוניסטית, מודולציה של קולטני סרוטונין (הפחתת ביטוי של קולטני סרוטונין 5-HT1 והעלאת ביטוי של קולטני סרוטונין 5-HT2), והשפעה אנטגוניסטית לגלוטמט. כמו כן, לויתניה השפעה אדפטוגנית הנובעת מהעלאת רמות קורטיקוסטרון בפלסמה שעשויה להפחית את הדחק הכרוך בגמילה.

במחקר שנערך בקרב עכברים, נטילה פומית של תמצית ויתניה במינון 100 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף במשך 10 ימים הפחיתה מעמידות למורפיום (דרישה למינון גבוה יותר) כמשכך כאב ועצרה את התלות בתרופה₍₆₂₎.
בחולדות ובמעבדה₍₆₃₎, מיצוי מתנולי של שורש ויתניה הפחית את היכולת של מורפיום ואתנול לגרות את הנוירונים הדופמינרגים ב"מרכז העונג" (nucleus accumbens) במוח ולעודד התמכרות, על ידי באמצעות הפעלה של נוירוני GABA-A אך לא GABA-B.
במחקר נוסף שנערך בעכברים₍₆₄₎, טיפול מקדים באמצעות מתן פומי של מיצוי ויתניה במינון 100 מ"ג/ק"ג מנע חלקית את "אפקט הריבאונד" והעצמה של כאב (rebound hyperalgesia) לאחר מתן חד פעמי של מורפיום במינון גבוה והאריך את משך השפּעת המורפיום על ידי זיקה גבוהה לקולטני GABAA וזיקה בינונית לקולטני GABAB, קולטני גלוטמט NMDA וקולטנים דלתא (δ) אופיואידים.
כמו כן, במחקר שנערך בחולדות₍₆₅₎ נמצא כי מתן תמצית ויתניה הפחיתה את חומרת תסמיני הגמילה מאופיאטים (מורפיום) כאשר ניתנה במקביל למתן התרופה ולא כאשר ניתנה לאחר הפסקתה משום שמנעה אטרופיה בתאי העצב דופמינרגיים במעטפת ה- nucleus accumbens אשר בסטריאטום.
במעבדה₍₆₆₎ נמצא כי בעוד מורפיום מפחית את הביטוי הגנטי של הקולטנים האופיואידים μ וקולטנים נוסיספטיבים, מיצוי שורש ויתניה במינון גבוה מונע את ההפחתה של הביטוי הגנטי של קולטני (μ (MOP אך לא של קולטנים נוסיספטיבים (NOP) על ידי מורפיום.
השפּעת מיצוי ויתניה₍₆₇₎ על קולטני μ אופיואידים קשורה ככל הנראה להפעלה של קולטן PPARγ.

נוגדי דלקת (אקמול/פרצטמול/אצטמינופן)
אין מניעה לשילוב ויתניה עם תרופה זו. מחקר פרה קליני מציע כי השילוב עשוי להפחית פגיעה בכבד הנגרמת על ידי התרופה. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.
בקרב עכברים₍₆₈₎, הרכיב withaferin A שהוזרק לתוך קרום הצפק הפחית פגיעה מושרית בכבד (ירידה ברמות ALT, הפחתת מוות תאי ודימום תוך כבדי) כתוצאה מהרעלת אצטמינופן על ידי פעילות נוגדת חמצון (מניעת אובדן גלוטטיון, הפחתה בחמצון שומנים) ונוגדת דלקת (הפחתה ברמות הציטוקינים TNFɑ, IL-1β, IL-6).

 

אנטיביוטיקה (Gentamicin)
אין מניעה בשילוב ויתניה עם התרופה gentamicin. מחקר פרה קליני מציע כי השילוב עשוי להפחית פגיעה בכליות הנגרמת על ידי התרופה. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.
בקרב חולדות₍₆₉₎, מתן פומי של מיצוי שורש ויתניה במינון 500 מ"ג/ק"ג (אך לא במינונים 250 מ"ג/ק"ג או 750 מ"ג/ק"ג) במשך שבועיים לפני מתן התרופה gentamicin ובמשך שמונה ימים במקביל לנטילתה, הפחית במובהק את רעילות התרופה לכליות (לפי בדיקה היסטופתולוגית ולפי ירידה מובהקת ברמות החלבון והגלוקוז בשתן וברמות הקריאטינין בסרום).

 

טיפול בשחפת (Rifampicin, Pyrazinamide, Isoniazid, Ethambutol)

ניתן ואף רצוי לשלב נטילת ויתניה יחד עם טיפול זה.

מחקרים קליניים מדגימים כי השילוב עשוי להגביר את יעילות הטיפול, ללא עדות להשפעות שליליות.

השילוב נבדק במחקר קליני מבוקר ואקראי₍₇₀₎ שנערך בקרב חולים חדשים בשחפת המקבלים טיפול קונבנציונאלי (שילוב של התרופות Rifampicin, Pyrazinamide, Isoniazid ו-Ethambutol). נצפה שיפור מהיר וגדול יותר בתסמיני המחלה בקרב 20 הנבדקים שנטלו את הטיפול המשולב (בבדיקות שנערכו ביום ה-15 וה-29 לנטילה). כמו כן, בחולים אלו נצפתה עליה גדולה יותר בספירת הדם הלבנה, המוגלובין, משקל הגוף ונוגדנים מסוג IgM, לצד ערך ESR (קצב שקיעת דם, מדד דלקת לא ספציפי) נמוך יותר. בדמם של נבדקים שנטלו את הטיפול המשולב נמצאו רמות גבוהות יותר של התרופות Pyrazinamide ו-Isoniazid (תרופות הידועות כגורמות לרעילות כבדית), ועם זאת בדיקות תפקודי הכבד שלהם לא הדגימו סימני רעילות. בקרב החולים שנטלו את הטיפול המשולב (ביום ה-29 לטיפול) לא נמצאה עדות לנוכחות חיידקית, בעוד שבקרב הנבדקים שנטלו את הטיפול הקונבנציונאלי בלבד, במחצית מן החולים עדיין התקבלה תוצאה חיובית עבור נוכחות חיידקים בכיח.

מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו₍₇₁₎ בחן את יעילות ויתניה משכרת כטיפול תומך בשחפת. 60 מאובחנים חדשים בשחפת ריאתית שאובחנו באמצעות תרבית כיח ומטופלים בטיפול תרופתי קצר מועד בהשגחה ישירה (DOTS-directly observed therapy) חולקו אקראית לנטילת תמצית שורש ויתניה או פלסבו (ריכוז ומינון לא ידועים) בנוסף לטיפול התרופתי במשך 12 שבועות. כבר בתום השבוע השמיני להתערבות שיעור ההמרה של דגימות כיח חיוביות לדגימות שליליות לנוכחות החיידק עמד על 86.6% בקבוצת ההתערבות בהשוואה ל-76.6% בקבוצת הפלסבו. בתום ההתערבות נצפתה עליה חדה מובהקת בספירות תאי ה-T המופעלים (CD4 ו-CD8) בעקבות הטיפול המשולב. כמו כן, הטיפול המשולב הפחית את שיעורי הפגיעה בכבד כתוצאה מהטיפול התרופתי (שיעור הנבדקים שחוו עליה ב-AST וב-ALT בהתאמה בקבוצת ההתערבות 16.6% ו-33.3% ובקבוצת הפלסבו 43.33% ו-53.33%), ושיעור הנבדקים שחוו עלייה בריכוז החומצה האורית בדם בקבוצת ההתערבות היה נמוך בהשוואה לקבוצת הביקורת (20% לעומת 33.33%). לבסוף, נבדקים שנטלו ויתניה בנוסף לטיפול התרופתי דיווחו על איכות חיים משופרת (לפי מדד HRQL-health related quality of life) בהשוואה לנבדקים בקבוצת הפלסבו. 
במחקר קליני₍₇₂₎ אקראי, חד סמיות ומבוקר (2012) שנערך בקרב 133 חולי שחפת, תרכובת איורוודית (Rasayana) המכילה את הצמחים צמחים רבים וביניהם ויתניה משכרת (וגם פילנתוס אמבליקה, שוש קירח, פלפל שחור ועוד) אשר ניתנה כטיפול משלים לטיפול התרופתי בשחפת (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamide, Ethambutol) במשך 60 ימים נמצאה יעילה במובהק (p<0.001) בהפחתת שיעולים (83%), חום (93%), קוצר נשימה (71.3%), שיעול דמי (87%) ועלייה במשקל (7.7%).

טיפול נוגד מלריה
אין מניעה בשילוב ויתניה עם התרופה chloroquine. מחקר פרה-קליני מצביע על השפעה סינרגיסטית והפחתה מוגברת של העומס הטפילי. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.
בקרב עכברים שהודבקו במלריה_(73-74) עמידה לטיפול ב-chloroquine, מיצוי מתנולי אך לא מיצוי במים חמים של שורש ויתניה שניתן בשילוב עם התרופה הדגים השפעה סינרגיסטית וזו באה לידי ביטוי בהפחתה מובהקת של העומס הטפילי ובהארכת שרידות העכברים.

 

חיסון DPT (דיפתריה, שעלת, טטנוס)

אין מניעה לשילוב ויתניה עם תרופה זו. 
מידע מקדמי הכולל מחקרים בבעלי חיים מצביע על אפשרות להגברת יעילות החיסון. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

במחקר שנערך בקרב עכברים₍₇₅₎, נמצא שנטילה פומית של 100 מ״ג תמצית ויתניה לכל ק״ג משקל גוף במשך 15 יום לאחר קבלת החיסון, הגבירה את רמות הנוגדנים כנגד חיידקי שעלת. ביום ה-14 לאחר קבלת החיסון, כל העכברים המחוסנים נחשפו לחיידקי שעלת. שיעור החולי והתמותה פחת בקרב העכברים המחוסנים שקיבלו בנוסף גם תמצית ויתניה.

 

כימותרפיה - כללי

ניתן לשלב ויתניה יחד עם טיפולים אלו.

השילוב עשוי להגביר את יעילות התרופות ולהפחית רעילותן ותופעות הלוואי שלהן.

מחקר קליני פתוח פרוספקטיבי השוואתי לא-אקראי₍₇₆₎ נערך במשך 3 שנים בקרב 100 חולות סרטן שד בכל הדרגות, כאשר רובן (77%) היו בדרגה 2 או 3. כל הנבדקות במחקר זה קיבלו 6 מחזורי טיפול כימותרפי שכלל שילוב של Taxotere, Adriamycin ו-Cyclophosphamide, או שילוב של 5-Fluorouracil, Epirubicin ו-Cyclophosphamide. חצי (50) מהמשתתפות נטלו פומית בנוסף 6 גרם תמצית שורש ויתניה ביום (12 כמוסות צמחיות המכילות כל אחת 500 מ״ג תמצית תוצרת Himalaya), מחולקות ל-3 מנות או יותר לאורך היום.

במחקר נמצא שיפור מובהק סטטיסטית בתחושת העייפות הנגרמת בעקבות הטיפולים הכימותרפיים ובאיכות החיים (על פי מספר מדדים שונים שנבדקו) בקרב הנבדקות שנטלו את הטיפול המשולב. שיעור השרידות (לסרטן בכל הדרגות) לאחר 24 חודשים עמד על 72% בקבוצת הטיפול המשולב, לעומת 56% בקבוצת הטיפול הכימותרפי בלבד. כמו כן, לא נצפתה עליה ברעילות למח העצם או לכבד, על אף שימוש ממושך בטיפול המשולב. כמו כן, לא נמצאה עדות לירידה ביעילות הטיפול הכימותרפי בעקבות הטיפול המשולב. החוקרים מסכמים כי השימוש בשורש ויתניה הינו בטיחותי עבור חולי סרטן המקבלים טיפול כימותרפי.

 

כימותרפיה מסוג Cyclophosphamide
ניתן ואף מומלץ לשלב ויתניה יחד עם תרופה זו. 

במחקר קליני₍₇₆₎ נטילה משולבת של תמצית שורש ויתניה יחד עם תרופות כימותרפיות שונות, הדגימה שיפור משמעותי באיכות החיים והאריכה את תוחלת החיים.

מידע מקדמי (מחקרים שנערכו בקרב עכברים) מצביע על אפשרות של הפחתת רעילות התרופה. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

במחקרים שונים שנערכו בקרב עכברים_(77-80), נצפתה ירידה בתופעות רעילות (נזק לשלפוחית השתן, דיכוי מח עצם המתבטא בספירות דם נמוכות – אנמיה, לויקופניה) הנגרמות כתוצאה משימוש בתרופה Cyclophosphamide, כאשר זו שולבה עם נטילת שורש ויתניה.

בקרב עכברים בריאים₍₈₁₎ מתן אבקת שורש ויתניה השיב לטווח התקין רמות מופחתות של אינטרפרון גמא וגורם מעודד גידול מושבות גרנולוציטים ומקרופג'ים (GM-CSF) שהושרו בעקבות טיפול בציקלוֹפוספמיד.

 

כימותרפיה מסוג Taxotere
ניתן ואף מומלץ לשלב ויתניה יחד עם תרופות אלו.
במחקר קליני₍₇₆₎ נטילה משולבת של תמצית שורש ויתניה יחד עם תרופות כימותרפיות שונות, הדגימה שיפור משמעותי באיכות החיים והאריכה את תוחלת החיים.

 

כימותרפיה מסוג Fluorouracil
ניתן ואף מומלץ לשלב ויתניה יחד עם תרופות אלו.
במחקר קליני₍₇₆₎ נטילה משולבת של תמצית שורש ויתניה יחד עם תרופות כימותרפיות שונות, הדגימה שיפור משמעותי באיכות החיים והאריכה את תוחלת החיים.

 

כימותרפיה מסוג Epirubicin
ניתן ואף מומלץ לשלב ויתניה יחד עם תרופות אלו.
במחקר קליני₍₇₆₎ נטילה משולבת של תמצית שורש ויתניה יחד עם תרופות כימותרפיות שונות, הדגימה שיפור משמעותי באיכות החיים והאריכה את תוחלת החיים.

כימותרפיה ממשפחת הטקסנים (Paclitaxel)

אין מניעה בשילוב ויתניה עם התרופה Paclitaxel. מידע מקדמי (מחקרים שנערכו בקרב עכברים) מצביע על אפשרות של השפעה סינרגיסטית והפחתת תופעות הלוואי התרופתיות. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלה.

מחקרים שנערכו בקרב עכברים_(82-84), נצפתה השפעה סינרגיסטית בין ויתניה במינון 400 מ"ג/ק"ג לבין התרופה paclitaxel, שבאה לידי ביטוי בהגברת הפעילות הציטוטוקסית, וירידה גדולה יותר במרקרים סרטניים לצד הגנה על תאים בריאים מפני נזק חמצוני.מנגנון הפעולה המשוער₍₈₅₎ של ויתניה ורכיביה בשילוב עם paclitaxel הוא השפעה על תפקודם של אנזימי מפתח במעגל קרבס ובשרשרת הנשימה התאית של תאי הסרטן, השריית אפופטוזיס תאי ופעילות נוגדת חמצון. 
כמו כן, בקרב עכברים_(86-87), נטילה של תמצית ויתניה במקביל לנטילת Paclitaxel מנעה דיכוי של מוח העצם ונויטרופניה. 

כימותרפיה מסוג Cisplatin
אין מניעה בשילוב ויתניה עם התרופה Cisplatin. מידע מקדמי (מחקרי בעלי חיים ומעבדה) מצביע על אפשרות של פעילות סינרגיסטית: ויסות חיסוני, הגברת ההשפעה הציטוטוקסית והפחתת העמידות לתרופה לצד הפחתת נזקי התרופה לכבד, לכליות ולטחול. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלה.

בעכברים ובמעבדה₍₈₈₎, withaferin A עיכב באופן תלוי מינון את חיותם (viability) ושגשוגם (Proliferation) של תאי סרטן שד, והגביר את רגישות התאים הסרטניים לתרופה cisplatin על ידי הפחתת הביטוי ועיכוב מסלול האיתות של הקינאז (ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related המופעל בעת פגיעה בשלמות המבנית של ה-DNA ומזוהה כמקור לעמידות התאים הסרטניים לתרופה. 
במעבדה₍₈₉₎, מיצוי השורש של ויתניה הגביר את ההשפעה הציטוטוקסית של התרופה cisplatin כנגד תאי סרטן המעי הגס אך לא כנגד תאים בריאים על ידי שיבוש התפקוד המיטוכונדריאלי של תאי הסרטן והעלאת רמות ROS.
כמו כן, בקרב עכברים נושאי גידולים של סרטן השחלות ובמעבדה₍₉₀₎, הרכיב withaferin A לבדו או בשילוב עם התרופה cisplatin עיכב במובהק שגשוג תאי גזע סרטניים, שהתרופה לבדה אינה מעכבת. תאי גזע סרטניים נחשבים לסיבה העיקרית לכשל הטיפול הכימותרפי, לצמיחה מחודשת של גידולים ולהתפתחות גרורות. 
במחקר נוסף₍₉₁₎, Withaferin A שניתן בשילוב עם התרופה cisplatin הדגים הפחתה של 70-80% בהתפתחות הגידול ועיכוב מוחלט של התפתחות גרורות באיברים אחרים, על ידי הפחתת התנגודת של תאי הגזע הסרטניים לתרופה.
במחקר הדמיה₍₉₂₎ (in silico), הרכיב withaferin A זוהה כבעל פעילות ציטוטוקסית חזקה כנגד כנגד תאי סרטן הריאה ותאי סרטן ריאה דמויי תאי גזע (lung cancer stem-like cell). מנגנון פעולתו הוא השריית עקה חמצונית בתאים הסרטניים (ROS), עיכוב מסלול האיתות mTOR/STAT3 ועידוד אפופטוזיס ואוטופגיה. בנוסף, withaferin A הדגים פעילות סינרגיסטית לתרופות cisplatin ו-pemetrexed, והפחית את תנגודת התאים הסרטניים דמויי תאי הגזע לתרופה cisplatin על ידי חסימת מסלול הקולטן לגורם הגדילה האפידרמלי (EGFR).
בקרב עכברים שהודבקו בטפיל הלישמניה₍₉₃₎, מיצוי ויתניה ששולב עם התרופה cisplatin הפחית את העומס הטפילי על ידי הגברת הפעילות בזרוע החיסון התאית (Th1) והפחית את הנזקים שגרמה התרופה לכליות, לכבד ולטחול.

 

כימותרפיה מסוג Oxaliplatin
אין מניעה בשילוב ויתניה עם התרופה Oxaliplatin. מידע מקדמי (מחקרי בעלי חיים ומעבדה) מצביע על אפשרות של הגברת ההשפעה הציטוטוקסית של התרופה. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.

בקרב עכברים ובמעבדה₍₉₄₎, תמצית ויתניה משכרת הדגימה השפעה סינרגיסטית לתרופה oxaliplatin המשמשת לטיפול בסרטן הלבלב. בקרב בעלי חיים, הטיפול המשולב היה יעיל יותר מהתרופה לבדה בעצירת הגידולים, ללא רעילות מוספת. במעבדה, ויתניה העצימה את עצירת מחזור החיים התאי והשריית האפופטוזיס בתאי הסרטן שהושגה על ידי התרופה דרך השריית עקה חמצונית (עליית ROS), שיבוש התפקוד המיטוכונדריאלי ועיכוב מסלול האיתות PI3K/AKT.

כימותרפיה מסוג Doxorubicin

ניתן ואף מומלץ לשלב ויתניה יחד עם תרופה זו.
במחקר קליני₍₇₆₎ נטילה משולבת של תמצית שורש ויתניה יחד עם תרופות כימותרפיות שונות, ביניהן Doxorubicin, הדגימה שיפור משמעותי באיכות החיים והאריכה את תוחלת החיים.
מידע מקדמי (מחקרי בעלי חיים ומעבדה) מצביע על אפשרות של הגברת ההשפעה הציטוטוקסית והפחתת העמידות לתרופה, וכן הגנה מפני השפעותיה הרעילות. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

בחולדות_(95-96), מיצויים של ויתניה משכרת (בטווח מינונים של 25-300 מ"ג/ק"ג) הדגימו הגנה על שריר הלב במגוון מודלים של פגיעה לבבית כתוצאה מרעילות התרופה doxorubicin.
בקרב עכברים נושאי גידולים של סרטן השחלות ובמעבדה₍₉₇₎, הרכיב withaferin A לבדו או בשילוב עם התרופה DOXIL (דוקסורוביצין ליפוזומלי) עיכב במובהק שגשוג והתחדשות של תאי גזע סרטניים שהתרופה לבדה אינה מעכבת. תאי גזע סרטניים נחשבים לסיבה העיקרית לכשל הטיפול הכימותרפי, להישנות גידולים ולהתפתחות גרורות.
במעבדה₍₉₈₎, וויתנולידים הפחיתו ביטוי גנים המעכבים אפופטוזיס ויצירת גרורות והעלו ביטוי גנים המשרים אפופטוזיס בסוגים שונים של תאים סרטניים דרך עיכוב ההפעלה של גורם השעתוק NFkB על ידי TNFɑ, IL-1β, doxorubicin ועשן סיגריות. 

 

כימותרפיה מסוג Gefitinib
אין מניעה בשילוב ויתניה עם התרופה Gefitinib. מידע מקדמי (מחקרי בעלי חיים ומעבדה) מצביע על אפשרות של השפעה סינרגיסטית והפחתת העמידות לתרופה. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.

במודל סרטן₍₉₉₎ בתולעים נימיות מסוג c.elegans, הרכיב Withanolide A האריך את תוחלת החיים של התולעים על ידי עיכוב מסלול האיתות של אינסולין/גורם גידול דמוי אינסולין IGF-1 האחראים לשפעול קולטן לגורם הגדילה האפידרמלי EGFR. מנגנון פעולה זה של withanolide A מעיד על הפוטנציאל של רכיב זה בטיפול אנטי אייג'ינג, בעיכוב שגשוג תאי סרטן הקשורים במוטציות של EGFR כגון סרטן השד, השחלות וקרצינומה של הריאה, ובהפחתת עמידות של תאים סרטניים אלה לתרופה gefitinib.

 

רדיותרפיה

ניתן ואף מומלץ לשלב ויתניה יחד עם טיפול מסוג זה.

מידע מקדמי הכולל דיווחי מקרה ומחקרים בבעלי חיים מצביע על אפשרות להגברת יעילות הטיפול לצד הפחתה ברעילותו, ללא עדות להשפעות שליליות של השילוב.

בדיווח₍₁₀₀₎ על מספר מחקרים פתוחים לא מבוקרים שנערכו בהודו (1981) נמסר כי אבקת ויתניה משכרת נמצאה יעילה בשיפור מצבם של חולים סרטן שונים: חולי נוירובלסטומה שעברו ניתוח להסרת הגידול במוחם וחולי קרצינומה של הלוע לאחר טיפולי רדיותרפיה. כמו כן, על פי הדיווח, שישה חולי סרטן מסוג קרצינומה של חלל הפה בשלב מתקדם טופלו בתמצית אלכוהולית יבשה של ויתניה משכרת במינון של 400 מ"ג ליום (ריכוז התמצית לא צוין) במהלך טיפולי רדיותרפיה. בשלושה מהם הגידול הסרטני נעלם לחלוטין ובשלושת הנותרים נרשמה תגובתיות טובה לטיפול.

סקירה₍₁₀₁₎ מסכמת מחקרים פרה קליניים ומדגימה את פוטנציאל הצמח להגברת יעילות הטיפול לצד הגנה על איברים חיוניים.
במספר מחקרי מכרסמים_(102-106) שילוב ויתניה עם טיפולי רדיותרפיה (חלקם בשילוב עם חימום מקומי לטמפרטורה של 43°C) סייע בהגברת רגישות תאים סרטניים לקרינה, בעיכוב התפתחות גידולים ושיפור שרידות בעלי החיים על ידי אפופטוזיס בתאים סרטניים, ותוך הפחתת עקה חמצונית, ושמירה על שורות הדם ועל תקינות האיברים ותפקודם (מח העצם, הכבד) מפני נזקי הקרינה.
כמו כן, במספר מחקרי בעלי חיים ומעבדה_(107-113), withaferin A הגביר את ההשפעה הציטוטוקסית של טיפולי הקרנות על תאי גזע במוח העצם (במידה המשתווה כמעט לתרופה cyclophosphamide), תאי סרטן מסוג קרצינומה (Ehrlich ascites carcinoma), תאים פיברובלסטים ריאתיים, תאי מלנומה ותאי לימפומה אנושיים על ידי הגברת ייצור ROS, עצירת מחזור החיים התאי והשריית אפופטוזיס. במרבית מחקרי בעלי החיים_(109-112), withaferin A שניתן בהזרקה לתוך קרום הצפק בשילוב עם טיפולי ההקרנות (עם או ללא חימום מקומי של 43°C למשך 30 דקות) מנע התפתחות גידולים ושיפר את שרידות בעלי החיים ללא רעילות כלל מערכתית, אך במחקר יחיד₍₁₀₇₎ שנערך בקרב עכברים נמצא כי withaferin A בשילוב עם קרינת גמא הפחיתו שרידות של תאי גזע סרטניים ולא סרטניים במוח העצם, משמע שההשפעה הציטוטוקסית של withaferin A לא היתה ספציפית לתאים הסרטניים.

 

אלוֹורה (Aloִe spp)
אין מניעה לשילוב ויתניה עם תמצית אלוורה. מידע מקדמי (מעבדה ו/או בעלי חיים) מצביע על אפשרות של פעילות סינרגיסטית. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.
שילוב הצמחים שניתן לחולדות שהושרתה בהן סוכרת₍₁₁₄₎, הפחית את רמות הגלוקוז בדמם, הפחית את העקה החמצונית בקורטקס ובהיפוקמפוס של החולדות ושיפר את תפקודן הקוגניטיבי.

 

ספלִילה (Centella asiatִica)
השילוב בין ספלילה לויתניה הינו מקובל ברפואות הצמחים המערבית והאיור-ודית.
יחד עם זאת, מידע מקדמי (2 מחקרים בבעלי חיים במודל פרקינסון) מעלה אפשרות כי שילוב הצמחים מפחית מיעילות כל אחד מהצמחים בנפרד. לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.
במודל פרקינסון שהושרה בעכברים_(115-116), מיצויים אתנולים של ויתניה משכרת ושל ספלילה (Centella asiatica) בנפרד שיפרו עקה חימצונית ואת תסמיני המחלה בקרב העכברים, אולם שילוב התמציות לא הראה השפעה מוספת, ואף במקרים מסוימים נצפתה הרעה, ככל הנראה בשל רכיבים מסוימים בשני הצמחים שיש להם פעילות מקבילה או אנטגוניסטית. 

 

מיטאקִי (Gִrifola frondosa)
אין מניעה לשילוב ויתניה עם מיצוי של מיטאקי עשיר בבטא גלוקן. מידע מקדמי (מעבדה ו/או בעלי חיים) מצביע על אפשרות של פעילות סינרגיסטית. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.
תוסף (WBִ365) המשלב את מיצויי הצמחים שניתן לעכברים במשך שבועיים₍₁₁₇₎, הדגים פעילות סינרגיסטית בהפחתת דחק (הפחתת קורטיקוסטרון) ובשיפור ההגנה החיסונית (הגברת פעילות פגוציטית ומניעת הפחתה בציטוקינים IL-6,IL-12, INFɣ).

 

וִיטמין D
אין מניעה לשילוב ויתניה עם ויטמין D. מידע מקדמי (מעבדה ו/או בעלי חיים) מצביע על אפשרות של פעילות סינרגיסטית בהגברת קליטת הסידן והזרחן בעצמות. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה.

במחקר שנערך על תרנגולים₍₁₁₈₎, מתן מיצוי הידרו-אלכוהולי של ויתניה (במינון 150 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם תוסף ויטמין D במינון במינון 0.5 מיקרוגרם לק"ג משקל גוף הגביר במובהק את קליטת הסידן והזרחן בעצמות והגביר את צפיפות העצמות ואת חוזקן בקרב תרנגולים שניזונו מדיאטה דלת סידן בהשוואה לתרנגולים שניזונו מדיאטה עם כמות סידן מספקת ובהשוואה לתרנגולים שלא טופלו בויתניה. 

גאבּא (GִABA)
אין מניעה לשילוב ויתניה עם תוסף גאבא. מידע מקדמי (בעלי חיים) מצביע על אפשרות של פעילות סינרגיסטית הודות לפעילות GABA אגוניסטית. עם זאת, לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו.

במחקר שנערך בקרב עכברים₍₄₁₎ שהושרו בהם פרכוסים, מיצוי מתנולי של שורש ויתניה לבדו (במינון 100 או 200 מ"ג/ק"ג אך לא במינון 50 מ"ג/ק"ג) דחה את סף הפרכוסים, ותת מינון של מיצוי שורש ויתניה (50 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם תוסף GABA (אגוניסט לקולטני GABA) או התרופה diazepam (מודולטור של קולטני GABA) דחה את סף הפרכוסים.
מנגנון הפעולה המשוער הוא הגברה של פעילות גאבא במוח על ידי קשירה אלוסטרית חיובית לקולטני GABAa המגבירה את הזיקה של גאבא לקולטנים_(119-120).

 

הריון

קיימים חילוקי דיעות בנושא.

גורמים מקצועיים_(34-35) ממליצים להימנע משימוש בויתניה במהלך תקופת ההריון.

שימוש מוגבל בנשים אינו מעיד על נזק או רעילות הנגרמים בעקבות צריכת שורש ויתניה במהלך ההריון₍₃₎.

יש לשקול את הסיכון לעומת התועלת בכל מקרה לגופו, ומוטב לשמור על מינונים נמוכים במקרה של נטילת ויתניה במהלך ההריון₍₂₁₎.

בסקירת ספרות של הרפואה האיור-וודית מצויין כי מספר מקורות מחשיבים את הצמח כ'עלול לגרום להפלות'_(2,121-122), אולם אינם מציינים את החלק הרפואי והמינון הרלוונטיים לשימוש זה. ייתכן שחלק מהבילבול בנוגע לבטיחות שימוש הצמח בהריון נובע מהתייחסות (לא בהכרח מפורשת) לחלקים שונים של הצמח_(3,21).

קיימים דיווחים₍₁₂₃₎ על שימוש בשורש ויתניה לגרימת הפלות, אולם גם לעידוד טונוס רחם תקין בקרב נשים שסובלות מהפלות חוזרות וסיוע בפליטת שליה. מקורות מסורתיים אחרים מציינים את השימוש בצמח כמקור הזנה וטוניק לנשים הרות_(9,13).

יש לציין כי לא קיימים מחקרים קליניים בנושא.

במחקר שנערך בעכברים₍₁₂₄₎, האכלת עכברים ב-25 מ"ג אבקת שורש ויתניה גרמה לעיכוב ההזדווגות, צמצום גודל השגר ואף ייצר עקרות.

במחקר שנערך בחולדות הרות₍₁₂₅₎, מיצוי של שורש ויתניה שניתן פומית במינון 500-2000 מ"ג/ק"ג משקל גוף בימים 5-19 להריון לא השפיע לרעה על החולדות ההרות או על התפתחות העוברים. 

 

הנקה

ויתניה אפשרית לשימוש במהלך תקופת ההנקה₍₃₎.

ברפואה האיור-וודית וכן ברפואה המסורתית בדרום-מזרח אסיה, ויתניה משמשת לעידוד תנובת החלב בקרב נשים מניקות_{(3,13,21,126-128)}. שימוש זה כולל נטילה של כפית (0.5 גרם) אבקת שורש ויתניה טחון מעורבבת בחלב, פעמיים ביום₍₁₂₉₎.

השפעה גלקטוגוגית בעקבות נטילת הצמח נצפתה גם בקרב פרות וחולדות מניקות_(130-132).

 

מחקרים ומנגנונים

הקדמה | פעילות אדפטוגנית | פּריוֹן ואין אוֹנות בגברים | הפרעות חרַדה | תפקוד קוגניטיבי | סוּכרת ותסמוֹנת מטבולית | וִיסות חיסוני | סרְטן | העלאת ספירות הדם | תת פעִילות בלוּטת התריס | תפקוּד מיני בנשים | אוֹסטאופורוזיס | השפעה לבבית | השפעה ריאתית | פעילות אנטי מיקרוביאלית | השפעה על העור | גמילה מאלכוהול

 

הקדמה
ויתניה משכרת זוכה למעמד יוקרתי ברפואת הצמחים המסורתית ושנים רבות של ניסיון קליני מעידים על טווח השפעותיה הנרחב. לאור עובדה זו, יבול המחקרים הקליניים שאספנו בסקירה הנוכחית היה דל ומאכזב יחסית בכמותו ובאיכותו. מספר המחקרים הקליניים האיכותיים שנערכו על הצמח דל גם בהשוואה למספר מחקרי בעלי החיים ומחקרי המעבדה. בהמשך נסקור את מרבית המחקרים הקליניים והפרה-קליניים לפרוטרוט אולם על מנת להקל על הקוראים, ריכזנו תחילה את עיקרי הממצאים:
 

פעילות אדפטוגנית - ויתניה משכרת היא צמח אדפטוגני בעל איכות מרגיעה ומחזקת, המסייעת בשיפור התמודדות הגוף עם גורמי עקה ועם ההשפעות הגופניות והנפשיות המתמשכות של דחק כרוני, החל מכיבי קיבה, חרדה והפרעות שינה, דרך ירידה קוגניטיבית וירידה חיסונית וכלה בהשמנה, תסמונת מטבולית וסרטן. ויתניה משפרת ביצועים גופניים אירוביים דרך הפחתת עייפות, ושיפור סיבולת לב ריאה, וביצועים אנאירוביים דרך חיזוק כוח השרירים ותפקודם. ההשפעה האנבולית של ויתניה באה לידי ביטוי אף בעידוד גדילה ומניעת אנמיה בילדים ובמניעת אנמיה ואובדן מסת שריר, מלנין וסידן בקשישים.
מנגנוני הפעולה של הויתניה כוללים בעיקר השפעה על הציר ההורמונלי ועל מערכת העצבים. בציר ההורמונלי הודגמה הפחתה של רמות הקורטיזול בסרום דרך השפעה על ציר ההיפותלמוס-ההיפופיזה-אדרנל. לגבי ההשפעה העצבית, ויתניה מגבירה פעילות סרוטונין, אצטיל כוֹלין וגאבא. כמו כן, ויתניה מגבירה פעילות אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים ומראה פוטנציאל לעיכוב תהליכי ההזדקנות על ידי הגברת פעילות האנזים טלומראז.

פּריון ואין אוֹנות בגברים - במחקרים הקליניים שבחנו את השפּעת ויתניה משכרת על אי פריון בגברים נצפה שיפור מובהק באיכות הזרע ובכמותו וכן בכושר תנועתיותו, כמו גם באיכות הרכב נוזל הזרע ובפרופיל ההורמונלי של הנבדקים (עליה בטסטוסטרון וב-LH וירידה בפרולקטין ו-FSH). בנוסף חל שיפור מובהק ברמות הסטרס של הנבדקים וחלה ירידה ברמות העקה החמצונית באשכים. 
לגבי אין אונות, אף על פי שבאופן מסורתי ויתניה משכרת משמשת גם לטיפול בהפרעות זיקפה, חרדת ביצוע ויצר מיני מופחת בגברים, נכון לנקודת זמן זו (ינואר 2020) יש רק מחקר קליני אחד העוסק בטיפול בבעיות בתפקוד המיני בגברים באמצעות ויתניה, ולפי מחקר זה אין יתרון לשימוש בויתניה על פני פלסבו בשיפור התפקוד המיני.
מנגנוני הפעולה כוללים העלאת רמות הטסטוסטרון והורמון ההצהבה (LH) בסרום, הפחתה של ההורמון המגרה זקיק (FSH) והגברת שחרור ההורמון GnRH.

הפרעות חרַדה - בכל המחקרים הקליניים שנערכו בנושא (6, נכון לינואר 2020), הטיפול בויתניה תרם לשיפור במדדי החרדה או הסטרס בהשוואה לפלסבו או בהשוואה לטיפול פסיכותרפי וטיפול תרופתי. במחקרים שבהם ניתנה תמצית תקנית של ויתניה משכרת במינון של 250 מ"ג ומעלה במשך חודש לפחות נרשמה ירידה מובהקת ברמות החרדה הנתפסת ועליה באיכות החיים המדווחת של הנבדקים, וחל שיפור במדדי הסטרס הגופניים כגון ירידה ברמות הקורטיזול, הגלוקוז ושומני הדם, ועליה ב-DHEA וב-HDL.
למרות האמור, בשל שונות גדולה בין המחקרים לא ניתן לקבוע מסקנה חד-משמעית לגבי יעילותו הצמח בטיפול בהפרעות חרדה. 
מנגנוני הפעולה העיקריים כוללים הגברת קשירת המוליך העצבי GABA לקולטנים, פעילות נוגדת עווית ועיכוב פעילות סימפתטית.

שיפור תפקוד קוגניטיבי – מכמות ואיכות המחקרים הקליניים העוסקים בהשפּעת ויתניה משכרת על התפקוד הקוגניטיבי לא ניתן להסיק מסקנות חד משמעיות לגבי יעילותה בשיפור התפקוד הקוגניטיבי במצבי בריאות וחולי. עם זאת, יש עדויות ראשוניות לכך שנטילה של ויתניה מסייעת בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב צעירים בריאים ובקרב קשישים הסובלים מליקויי קוגניטיבי קל. 
מנגנוני הפעולה העיקריים כוללים פעילות נוגדת דלקת, פעילות נוגדת חמצון, מניעת נזקים לתאי מערכת העצבים, הפחתה של רמות הנוירוטרנסמיטור המעורר גלוטמט, העלאת הזמינות של אצטיל כוֹלין במערכת העצבים ומניעת הפחתה ברמות הדופמין והסרוטונין.

סוּכרת ותסמֹונת מטבולית – במרבית המחקרים הקליניים נצפתה הפחתה מובהקת או מגמת הפחתה ברמות הגלוקוז בדם, בכולסטרול הכללי, ב-LDL ב-VLDL ובטריגליצרידים, בדופק ובלחץ הדם, ובאחוזי השומן הכללי בגוף, ועליה ב-HDL.
יש לציין כי רק במחקר אחד היו המדדים המטבוליים היעד המחקרי ונמדדו בקרב נבדקים שאובחנו מראש כסובלים מסוכרת ועודף שומנים בדם. ביתר המחקרים נבחנו מדדים מטבוליים כחלק מפרופיל הבטיחות של הצמח, כביטוי להשפעות הגופניות של דחק כרוני וכתופעות לוואי של טיפול תרופתי לסכיזופרניה. 
במחקר בודד שנערך בקרב נבדקים בריאים לא נצפתה השפעה מובהקת על רמות ה-LDL, ה-VLDL וה-HDL ועל רמות הגלוקוז בצום, אך נרשמה מגמה של הפחתה ברמות הטריגליצרידים ובאחוזי השומן הכללי בגוף.
מנגנוני הפעולה העיקריים כוללים הגברת שרידות תאים בלבלב, ויסות ייצור והפרשה של אינסולין, הפחתת עמידות לאינסולין בתאים ועיכוב ייצור גלוקוז בכבד בתהליך הגלוקונאוגנזה.

ויסות חיסוני - עיקר העדויות להשפּעת הצמח על מערכת החיסון מקורן במחקרי בעלי חיים, ומיעוט המחקרים הקליניים בנושא (ברוב המחקרים ויתניה ניתנה כחלק מפורמולת צמחים ולא כצמח בודד), כמו גם בעיות מתודולוגיות שונות בתכנון המחקרים (העדר בקרה, מספר מועט של נבדקים, אחוז נשירה גבוה) אינם מאפשרים לבסס מסקנות חד משמעיות בנוגע לפעילות החיסונית של ויתניה. עם זאת, התמונה העולה מהמחקרים הפרה קליניים היא שבמצב של תפקוד תקין או חסר של מערכת החיסון (דיכוי חיסוני בסרטן, HIV), ויתניה משרה שגשוג של לימפוציטים והגברה של פעילות חיסונית (בעיקר של זרוע החיסון Th1). לעומת זאת, במצבים של תגובה דלקתית עודפת (דלקת מפרקים ניוונית, סיסטיק פיברוזיס, קוליטיס, דלקת לבלב חריפה) או פעילות יתר של מערכת החיסון (מחלות אוטואימוניות כגון דלקת מפרקים שגרונית, זאבת) אנו עדים לפעילות נוגדת דלקת ומווסתת חיסון של ויתניה דרך עיכוב NF-kB.

סרְטן - מחקר קליני השוואתי פתוח מצא כי טיפול באמצעות ויתניה משכרת עשוי להועיל במצבי תשישות ולשפר את איכות החיים בחולות סרטן שד העוברות טיפולי כימותרפיה. עוד מספר זעום של דיווחי מקרה מרמזים על יעילות אפשרית של הצמח בטיפול בקרצינומה של חלל הפה ונוירובלסטומה. דלות המחקרים הקליניים העוסקים בויתניה כאמצעי לטיפול בסרטן ובתופעות הלוואי של הטיפול הקונבנציונלי בולטת מאוד לנוכח העושר הרב של מחקרי בעלי החיים ומחקרי המעבדה המלמדים על פעילות אנטי סרטנית נרחבת ומגוונת של הצמח ורכיביו כנגד סוגי סרטן רבים.
מנגנוני הפעולה כוללים בין השאר פעילות ציטוטוקסית ישירה, השריית אפופטוזיס, מניעת אנגיוגנזה, חיזוק ההגנה החיסונית, פעילות נוגדת דלקת (עיכוב NF-KappaB) ופעילות נוגדת חמצון. במקביל מסייעת ויתניה להעלאת שרידות בעלי החיים ולהפחתת ההשפעות הרעילות של תרופות כימותרפיות.

העלאת ספירות הדם – שני מחקרים קליניים ומספר מחקרי בעלי חיים מעידים כי נטילת ויתניה עשויה להועיל במצבי אנמיה וירידה חיסונית, בזכות ההשפעה האנבולית של הצמח המיוחסת לרכיבים הסטרואידיאליים, העלאת רמת החלבון הכללי ושיפור ערכי הברזל, ההמוגלובין וההמטוקריט. מחקרי בעלי חיים מלמדים אף על יכולתו של הצמח להשרות שגשוג לימפוציטים במח העצם, בטחול ובתימוס.

תת פעילות בלוּטת התריס – שלושה מחקרים קליניים ודיווח מקרה יחיד מלמדים כי לויתניה השפעה ממריצה על ייצור והפרשה של הורמוני בלוטת התריס. במחקרי בעלי חיים נצפתה הגברת הפרשה של הורמון התריס T4.

תפקוּד מיני בנשים – מחקר יחיד מצא כי לנטילת מיצוי מרוכז של ויתניה עשויה להיות השפעה מיטיבה על התפקוד המיני בנשים בריאות. בעקבות הנטילה, דווחו הנשים על שיפור בתפקוד המיני, בעוררות המינית, בסיכוך, ביכולת ההגעה לאורגזמה, בסיפוק המיני ובתפקוד המיני בפועל. השיפור בתפקוד המיני יוחס לפעילות האדפטוגנית, המרגיעה ונוגדת הדיכאון של הצמח, כמו גם למניעת הירידה ברמות ההורמונים האנדרוגניים.

לבסוף, מחקרים פרה קליניים רבים מדווחים על השפעה מיטיבה של ויתניה משכרת על תפקוד הלב והריאות, במניעת אוסטאופורוזיס, במניעה וטיפול בזיהומים חיידקיים, פטרייתיים וטפיליים ובסיוע בגמילה מאלכוהול, אך נכון לזמן זה (ינואר 2020) לא נערכו מחקרים קליניים אשר עשויים לאשש ממצאים אלו.

 

פעילות אדפטוגנית
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

הקדמה | הפחתת דַחק | שיפור ביצועים גופניים | עידוד גדילה – ילדים | עיכוב תהליכי הזדקנות – קשישים 

 

הקדמה
ויתניה משכרת היא צמח אדפטוגני בעל איכות מרגיעה ומחזקת, המסייעת בשיפור התמודדות הגוף עם גורמי עקה ועם ההשפעות הגופניות והנפשיות המתמשכות של דחק כרוני, החל מכיבי קיבה, חרדה והפרעות שינה, דרך ירידה קוגניטיבית וירידה חיסונית וכלה בהשמנה, תסמונת מטבולית וסרטן. ויתניה משפרת ביצועים גופניים אירוביים דרך הפחתת עייפות, ושיפור סיבולת לב ריאה, וביצועים אנאירוביים דרך חיזוק כוח השרירים ותפקודם. ההשפעה האנבולית של ויתניה היא רחבת טווח. בילדים היא באה לידי ביטוי בעידוד גדילה ומניעת אנמיה, ואילו בקשישים, במניעת אנמיה, אובדן מסת שריר ואובדן מלנין וסידן.

 

הפחתת דַחק
סקירה (יולי 2011) שבחנה את פעילות הצמח ויתניה משכרת מעלה כי לצמח פעילות אדפטוגנית ונוגדת סטרס בבעלי חיים ובקרב בני אדם₍₁₃₃₎. נמצא כי הצמח משפר עמידות בפני סטרס גופני ויכול להגן על הגוף מפני נזקים של סטרס כמו כיבי קיבה וסוגי סרטן מסוימים. בנוסף, נמצא כי הצמח מרגיע ומעלה רמות אנרגיה, מסייע לקשב ולריכוז, משפר זיכרון, מסייע לעצירת הדרדרות קוגניטיבית במחלות נוירודגנרטיביות כגון פרקינסון, הנטינגטון ואלצהיימר, ויעיל כנוֹגד דַלקת במחלות מפרקים.

מחקר קליני₍₁₃₄₎ אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2019) בחן את יעילות תוסף ויתניה משכרת (Shoden) בהפחתת דחק ובשיפור הרווחה הנפשית בקרב נבדקים בריאים הסובלים מדחק. 60 נבדקים בריאים הסובלים מחרדה ברמה בינונית (טווח גילאים 18-65, טווח ציונים של 6-17 במדד המילטון HAM-A) חולקו אקראית לנטילת פלסבו או תמצית תקנית של ויתניה (מתוקננת להכיל 35% ויתנולידים גליקוזידים) במינון 240 מ"ג* (מינון שווה ערך ל-84 מ"ג ויתנולידים גליקוזידים) ליום במשך 60 ימים. בתום ההתערבות, נמצא כי בהשוואה לפלסבו, תוסף ויתניה הפחית במובהק את ציון הנבדקים במדד החרדה של המילטון (הפחתה של 41% לעומת 24% ,HAM-A, p=0.04) והפחית במידה לא מובהקת את ציון הנבדקים במדד דיכאון, חרדה ודחק (הפחתה של 30% לעומת 10%, DASS-21, p=0.096). כמו כן, נטילת ויתניה הובילה להפחתה גדולה יותר במובהק ברמות הקורטיזול בבוקר (הפחתה של 23% לעומת עליה של 0.5%, p<0.001) וברמות ה-DHEA-S (הפחתה של 8.2% לעומת עליה של 2.5%, p=0.004) בהשוואה לפלסבו. כמו כן, נצפתה עליה ברמות הטסטוסטרון בקרב הגברים (עליה של 11.4% לעומת 0.1%, p=0.038) אך לא בקרב הנשים (הפחתה של 0.2% לעומת 1.3%) בהשוואה למצב הבסיס, אך לא בהשוואה לפלסבו. הטיפול נסבל היטב ללא תופעות לוואי בלתי רצויות. מסקנת החוקרים היתה כי ויתניה עשויה להפחית דחק דרך השפעה על ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), אך נחוצים מחקרים איכותיים נוספים כדי לאשש את הממצאים.

* הערת מערכת: מינון זה נמוך בהשוואה למינון המקובל של 600 מ"ג ליום.

במחקר קליני כפול סמיות מבוקר פלסבו (נובמבר 2008)₍₁₃₅₎ נבחנה השפּעת מיצוי מימי של העלים והשורש של ויתניה משכרת (מוצר ששמו ®Sensoril או Essentra) על דחק כרוני (Chronic stress). מחקר אשר בדק 130 נבדקים הסובלים מדחק כרוני חולקו אקראית לקבלת 125 מ"ג תמצית תקנית של שורש ועלי ויתניה משכרת ארבע פעמים ביום, 125 מ"ג פעמיים ביום, 250 מ"ג פעמיים ביום או פלסבו במשך 60 ימים. תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם שורש יבש (ריכוז של 8:1). שיעור הנשירה מהמחקר היה גבוה ועמד על 32 נבדקים מכל קבוצות המחקר. בכל קבוצות ההתערבות נצפה שיפור מובהק ברמת החרדה על פי סולם המילטון (A modified Hamilton Anxiety Scale – Mham-A)(p<0.001) וכעבור שישים יום מתחילת הנטילה רמת החרדה הנמדדת פחתה בכ-70%. השפּעת הטיפול באמצעות ויתניה על רמת החרדה של הנבדקים היתה תלויית מינון ועיקר ההפחתה ברמת החרדה התרחשה בקבוצה שנטלה 250 מ"ג מיצוי ויתניה פעמיים ביום. שיפור מובהק נצפה בקרב כל קבוצות ההתערבות גם במדדים ביוכימיים שונים בהשוואה למצב הבסיס, כשגם כאן השיפור המובהק ביותר נצפה בקבוצה שקיבלה 250 מ"ג מיצוי ויתניה פעמיים ביום: רמת הקורטיזול בסרום פחתה ב-30.5% ורמת ה-DHEA-S עלתה ב-32.5%. כמו כן חלה ירידה מובהקת של 35.2% ב-CRP, ברמת הגלוקוז בצום (6.1%), ברמת הכולסטרול הכללי (13.1%), ברמת הטריגליצרידים (11.7%), 17.4% ברמת ה-LDL, וירידה של 23.9% ברמת ה-VLDL. רמת ה-HDL עלתה ב-17.3% ורמת ההמוגלובין עלתה ב-9.1%. חלה ירידה קלה אך מובהקת בדופק (6.6%) ובלחץ הדם של הנבדקים (3.3% סיסטולי ו-6.4% דיאסטולי). רבים מהמדדים הללו היו שונים במובהק ממדדי קבוצת הפלסבו (p<0.05 עד p<0.001). לא דווח על תופעות לוואי שליליות כתוצאה מהטיפול בצמח.
מחקר כפול-סמיות מבוקר פלסבו (ינואר 2017)₍₁₃₆₎ אשר נועד להעריך את היעילות והבטיחות של השימוש במיצוי מתוקנן של שורש ויתניה משכרת (KSM-66) לניהול האכילה בקרב מבוגרים תחת דחק כרוני. החוקרים מסבירים כי למצב של דחק כרוני עשויה להיות השפעה מזיקה על הבריאות, כולל השמנה. במחקר נכללו 52 משתתפים בריאים בני 18-60 עם רמת דחק נתפסת של 20 ומעלה על פי מדד PSS-Percieved stress scale (מתוך סקאלה של 0-56) ומדד מסת גוף (BMI) של 25-39.9. הנבדקים חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל 5% Withanolides) במינון 600 מ"ג או פלסבו למשך 8 שבועות. נמצא כי בהשוואה לפלסבו, נטילת ויתניה הייתה מלווה בהפחתת רמת הדחק הנתפסת (הפחתה של 32.7%, p<0.001), שיפור ניהול האכילה (p<0.05), שיפור ברווחה הנפשית וברמת האושר של הנבדקים (p<0.0001), הפחתה בתשוקות למזון ובאכילה תגובתית (p<0.05). כמו כן, נצפתה ירידה ברמות הקורטיזול בסרום (p=0.0019) וירידה של 3% לעומת 1.5% במשקל הגוף (p=0.0148) וב-BMI (ברמת מובהקות של p=0.0096). החוקרים מדווחים כי נטילת ויתניה הייתה בטוחה ונסבלה היטב. 
במחקר קליני פתוח (יולי 2012)₍₁₃₇₎ נבחנה השפּעת הנטילה של ויתניה משכרת במינונים שונים על נבדקים בריאים. 18 נבדקים בריאים בגילאי 18-30 נטלו כמוסות של ויתניה משכרת (תמצית יבשה בריכוז 8:1) במינון הולך ועולה במשך שלושים ימים לפי הפרוטוקול הבא: 750 מ"ג ליום במשך 10 ימים (מינון מקביל ל-6 גרם צמח יבש), 1000 מ"ג ליום במשך 10 הימים הבאים (מינון מקביל ל-8 גרם צמח יבש) ו-1250 מ"ג ליום במשך 10 הימים שלאחר מכן (מינון מקביל ל-10 גרם צמח יבש). בקרב כל הנבדקים מלבד אחד, הטיפול בכמוסות ויתניה משכרת נסבל היטב והיה נטול תופעות לוואי לא רצויות (המטופל הבודד דיווח על תאבון מוגבר, עליה בחשק המיני, תופעות הלוצינוגניות וורטיגו במינון הנמוך והוצא מן המחקר). שישה נבדקים דיווחו על שיפור באיכות השינה. נצפתה הפחתה מובהקת ברמות הכולסטרול הכללי (p<0.05). לא נצפתה השפעה מובהקת על רמות ה-LDL, ה-VLDL וה-HDL ועל רמות הגלוקוז בצום, אך נרשמה מגמה (לא מובהקת) של הפחתה ברמות הטריגליצרידים (ירידה מ-93.27-ל-89.44) ושל הפחתה באחוזי השומן הכללי בגוף (מ-27.78 ל-25.52). נטילת כמוסות הויתניה הביאה לעליה מובהקת בכוח השרירים ובתפקודם (Muscle force: Quadriceps, Back extensor, p<0.05). לא חל שינוי מובהק בערכים המטולוגיים בבדיקות הדם (ספירת דם לבנה ואדומה, דיפרנציאל, המוגלובין, ספירת טסיות, ESR) כולם נשארו בטווח התקין. כמו כן, לא חל שינוי בתפקודי הכבד והכליות (רמות החלבון בסרום, הבילירובין, האלבומין, אנזימי הכבד, וחומצת השתן). 
מחקר פתוח לא מבוקר (2004)₍₁₃₈₎ בחן את השפּעת שורש ויתניה על התפקוד הפסיכולוגי והפיזי בגבהים בקרב מטפסי הרים. הנבדקים (מספרם לא ידוע) קיבלו שורש ויתניה במינון 1 גרם ליום (סוג המיצוי וריכוזו לא ידועים היות שהמחקר השלם אינו נגיש לקריאה) במשך 29 ימים שבהם טיפסו לגובה של 5200 מטרים, יצאו למסע רגלי בן שישה ימים בגובה זה, טיפסו לגובה 6400 מטרים ולאחר מכן ירדו חזרה. נמצא שנטילת הצמח שיפרה את דפוסי השינה של הנבדקים, את כושר התגובה שלהם/התגובתיות שלהם (responsiveness), את עירנותם (alertness) ואת רמת מודעותם (state of awareness), לצד שיפור היכולות הפיסיות שלהם.

 

שיפור ביצועים גופניים
מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (נובמבר 2015)₍₁₃₉₎ בחן את השפּעת ויתניה משכרת (KSM-66) על מסת השריר וכוח השריר במבוגרים בריאים שעברו סדרת אימוני כוח. 57 נבדקים בריאים בגילאי 18-50 ללא רקע קודם באימוני כוח נטלו תמצית תקנית של ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל 5% withanolides) במינון 600 מ"ג ליום או פלסבו במשך שמונה שבועות שבמהלכם הועברו סדרה של אימוני כוח שלוש פעמים בשבוע. בהשוואה לפלסבו, נטילת ויתניה משכרת חיזקה את כוח השריר (שיפור מובהק בתוצאות תרגיל דחיקת ספסל p<0.001 ותרגיל פשיטת רגליים p<0.04), הגדילה את נפח השריר (עליה מובהקת בהיקף הזרועות p=0.01, והחזה p<0.001, אך לא הירך p=0.36), וצמצמה את הנזק שנגרם לשרירים (עליה פחותה יותר ברמות האנזים Creatine kinase בסרום 24-48 שעות לאחר הפעילות, p=0.03). נטילת הצמח הביאה לירידה מובהקת יותר באחוזי השומן בגוף (p=0.03) ולעליה מובהקת יותר ברמות הטסטוסטרון (p=0.004) בהשוואה לפלסבו.
במחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (אוקטובר 2012)₍₁₄₀₎ נבחנה השפּעת ויתניה משכרת על הסיבולת האירובית (קרדיו/לבבית-נשימתית) של רוכבי אופניים מקצועיים. 40 רוכבי אופניים מקצועיים (20 גברים ו-20 נשים) חולקו אקראית לקבוצת התערבות וקבוצת ביקורת. קבוצת ההתערבות קיבלה תמצית תקנית של ויתניה משכרת (ככל הנראה בריכוז של 4.5% withanolides) במינון 1 גרם ליום במשך שמונה שבועות, וקבוצת הביקורת קיבלה פלסבו. נמצא שנטילת ויתניה משכרת שיפרה במובהק את התפקוד האירובי של הנבדקים בריצה על הליכון בשיפוע משתנה: עליה בשיעור צריכת החמצן המרבית (שיפור של 13% במבחן VO2 max, p<0.001), עליה בצריכה האנרגטית של הפעילות (ביחידות METS-Metabolic Equivalents הנמדדות ככפולות של תצרוכת החמצן במנוחה, p<0.001), התארכות משך הריצה עד לתשישות (p<0.001). בקבוצת הפלסבו לא חל שינוי מובהק במדדים הללו ביחס למצב הבסיס. בהשוואה בין תוצאות הגברים לתוצאות הנשים בקבוצת ההתערבות נמצא שלגברים היתה היענות טובה יותר לצמח מאשר לנשים (עליה מובהקת יותר בקרב הגברים בצריכת החמצן המירבית – 16% לעומת 9%, ושיפור מובהק יותר במשך הזמן עד לתשישות – 10.7% לעומת 4.3%, p<0.0000 בשני המדדים)
מחקר קליני כפול-סמיות מבוקר פלסבו (ינואר-מרץ 2015)₍₁₄₁₎ אשר נועד לבחון את היעילות של מיצוי ויתניה משכרת (KSM-66) לשיפור סיבולת לב-ריאה ואיכות החיים בקרב 50 מבוגרים בריאים בגילאי 20-45 המבצעים פעילות גופנית. המשתתפים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות אשר נטלו 600 מ"ג תמצית תקנית של שורש ויתניה (מתוקננת להכיל 5% withanolides) או פלסבו במשך 12 שבועות. החוקרים בדקו את צריכת החמצן המרבית בזמן ביצוע פעילות גופנית מאומצת (VO2 max) והעריכו את איכות החיים באמצעות שאלונים שמולאו על ידי כלל המשתתפים.
נמצא כי בהשוואה לנתוני הבסיס, השיפור בצריכת החמצן המקסימאלית היה גבוה יותר בקבוצת הויתניה בהשוואה לפלסבו (שיפור של 5.67 לעומת 1.86 ליטר לדקה, p<0.0001).
בנוסף, משתתפים שנטלו ויתניה דיווחו על שיפור גדול יותר במדדי איכות החיים בהשוואה לפלסבו (p<0.05).
במחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (יולי 2010)₍₁₄₂₎ נבחנה השפּעת ויתניה משכרת לבדה או במשולב עם הצמח טרמינליה (Terminalia arjuna) על הסיבולת האירובית ולחץ הדם של נבדקים בריאים לא פעילים גופנית. 40 נבדקים (גיל ממוצע 20.6, BMI ממוצע 21.9) חולקו אקראית לקבוצות התערבות וקבוצת ביקורת באופן הבא: 10 נבדקים נטלו תמצית מימית יבשה של שורש ויתניה (ריכוז לא צויין), 10 נבדקים נטלו תמצית מימית יבשה של קליפת עץ הטרמינליה, 10 נטלו תמצית מימית יבשה של ויתניה וטרמינליה במשולב, ו-10 נטלו פלסבו במשך שמונה שבועות. כל המיצויים ניתנו ככמוסת ג'ל בודדת במינון של 500 מ"ג ליום. לפני ההתערבות ובסופה נערך לנבדקים מבדק כושר גופני על אופני כושר נייחים שבו נדרשו לדווש במהירות רבה ככל שניתן למשך זמן ארוך ככל שניתן (מבחן ספרינט). בתום ההתערבות נמצא כי נטילת ויתניה שיפרה במובהק את המהירות המקסימלית של הנבדקים, ואת הכוח הממוצע בשרירי הרגליים בהשוואה לפלסבו (מובהקות לא צוינה). צריכת החמצן המרבית עלתה ב-6.8% אך לא היתה מובהקת, ולא נצפה שינוי בלחץ הדם של הנבדקים. נטילת טרמינליה שיפרה במובהק את צריכת החמצן המרבית ב-4.9% והפחיתה במידה מובהקת את לחץ הדם הסיסטולי ב-4.2% אך לא את לחץ הדם הדיאסטולי בהשוואה לפלסבו (מובהקות לא צוינה). נטילה משולבת של ויתניה וטרמינליה שיפרה במידה מובהקת את המהירות המרבית, הכוח המרבי בשרירי הרגליים, צריכת החמצן המרבית ולחץ הדם הסיסטולי השתפרו ב-1.8%, 11.3%, 10.1%, 6.8% ו-4.4% בהתאמה בהשוואה לפלסבו (מובהקות לא צוינה). לא הודגם שינוי במדדי שיווי משקל ולחץ הדם הדיאסטולי. מסקנת החוקרים היתה שויתניה משכרת יעילה לטיפול בחולשה כללית ולשיפור המהירות וחוזק השרירים, ואילו טרמינליה יעילה בשיפור הסיבולת הקרדיו-וסקולרית ובהפחתת לחץ הדם הסיסטולי. שני הצמחים נמצאו בטוחים לשימוש במינון ובמשך הנטילה שנבחנו במחקר.

במחקר כפול-סמיות מבוקר פלסבו נוסף (2018)₍₁₄₃₎, הוערכה ההשפעה של תוסף ויתניה משכרת (Withania somnifera) על חוזק השרירים בקרב גברים המבצעים פעילות גופנית. במחקר נכללו 38 גברים צעירים ובריאים, אשר חולקו באופן אקראי לנטילת התוסף או פלסבו - במינון 500 מ"ג ליום למשך 12 שבועות. התוסף ®Sensoril הינו מיצוי מיימי מתוקנן של שורש ועלי ויתניה. בתחילת המחקר ובסיומו נלקחו בדיקות דם ונבדק הרכב הגוף של המשתתפים (DEXA), חוזק וסיבולת השריר והביצוע הגופני (מבחן רכיבה). בתקופת ההתערבות המשתתפים הונחו לשמור על הרגלי התזונה שלהם ולבצע תכנית אימוני התנגדות בעצימות עולה.

נמצא כי בהשוואה לפלסבו, בקרב המשתתפים שנטלו את התוסף חל שיפור משמעותי יותר בחוזק וסיבולת השריר וכן בפיזור השומן בגוף. החוקרים מסכמים כי התוסף נסבל היטב ונטילתו תרמה לשיפור חוזק השריר בפלג הגוף העליון והתחתון ולפיזור השומן בגוף בקרב גברים המבצעים אימוני התנגדות. 

 

עידוד גדילה – ילדים

מחקר קליני (2010)₍₁₄₄₎ בחן את השפּעת הכנות איורוודיות מסורתיות של ויתניה על ילדים במצבי תזונה לקויה. 121 ילדים בטווח גילאים של 3-12 שנים, 78.38% מהם בנים, מתוכם 111 השלימו את ההתערבות, חולקו אקראית לקבלת Ashwagandha ghrita - הכנה של מיצוי ויתניה בגהי, Ashwagandha granules – הכנה של מיצוי ויתניה בצורת גרנולות, או פלסבו. כל הילדים הונחו להקפיד על דיאטה אחידה במהלך ההתערבות. בתום ההתערבות, נצפה שיפור בכוח השרירים ובמבנה הגוף בשתי קבוצות ההתערבות בהשוואה למצב הבסיס (p<0.001), ועל אף שבחלק מהמדדים נצפה שיפור דומה בקבוצת הפלסבו, השיפור המיטבי נצפה בקבוצת Ashwagandha ghrita (34.97% שיפור בקבוצה זו בהשוואה ל-23.72% בקבוצתAshwagandha granules ו-16.99% בקבוצת הפלסבו).

מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (1980)₍₁₂₎ בחן את יעילות ויתניה משכרת לעידוד גדילה בילדים ומניעת אנמיה. 58 ילדים בני 8-12 טופלו בחלב מועשר באבקת ויתניה משכרת במינון 2 גרם ליום או בחלב בלבד (מועשר באבקת לקטוז) במשך חודשיים. נמצא ששתיית החלב המועשר בויתניה משכרת העלתה במידה מובהקת את רמות ההמוגלובין הממוצע בכדוריות הדם (MCH) ואת רמות החלבון הכללי (total proteins) בהשוואה למצב הבסיס (p<0.01). כמו כן, נצפתה עליה לא מובהקת ברמות ההמוגלובין, ההמטוקריט, נפח תאי הדם האדומים והברזל, וכן במשקלם של הילדים ובחוזק אחיזת היד שלהם בהשוואה למצב הבסיס. לא נצפו שינויים מובהקים בכל המדדים הללו בקבוצת הביקורת. 

 

עיכוב תהליכי הזדקנות

במחקר קליני₍₁₄₅₎אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו במבנה מוצלב (2019) נבחנה השפּעת ויתניה משכרת על עייפות, חיוניות ורמות הורמונים סטרואידים בקרב גברים מזדקנים בעלי עודף משקל. 57 גברים בעלי עודף משקל/השמנת יתר בטווח הגילאים 40-70 הסובלים מעייפות קלה חולקו לקבלת פלסבו או תמצית תקנית של ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל 10.5 מ"ג וויתנולידים גליקוזידים) במינון שווה ערך ל-21 מ"ג וויתנולידים גליקוזידים ליום במשך שמונה שבועות. 50 נבדקים השלימו את התקופה הראשונה בת שמונה שבועות ו-43 נבדקים השלימו 16 שבועות (כולל הצלבה וקבלת הטיפול הנגדי, ללא תקופת צינון בין שלבי ההתערבות). בתום ההתערבות נצפו שיפורים ברמות העייפות, החיוניות, הרווחה המינית והפסיכולוגית בשתי הקבוצות ללא הבדל מבוהק ביניהן. בעקבות נטילת ויתניה נרשמה עליה גדולה ב-18% ב-DHEA-S (p=0.005) וב-14.7% בטסטוסטרון (p=0.010) בהשוואה לפלסבו. לא נרשמו הבדלים בין הקבוצות בהשפעה על רמות הקורטיזול והאסטרדיול. הטיפול נסבל היטב ללא תופעות לוואי לא רצויות.

סקירה (2004)₍₁₄₆₎ מדווחת על מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (1980)₍₁₁₎ שבו נבחנה השפּעת ויתניה על מדדים שונים של הזדקנות במבוגרים בריאים. 101 נבדקים בני 50-59 נטלו 3 גרם שורש ויתניה או פלסבו ליום במשך שנה. אין מידע לגבי סוג המיצוי וריכוזו כיוון שהמחקר המלא אינו נגיש לקריאה. בהשוואה לפלסבו נטילת הצמח הביאה לעליה מובהקת ברמת ההמוגלובין (p<0.001), בספירת תאי הדם האדומים (p<0.02) בזקיפות הישיבה (seated stature p<0.05), ונצפתה מגמה לא מובהקת של עליה בתכולת המלנין בשיער (פחות האפרה של השיער, p<0.1). נטילת הצמח גם הפחיתה את אובדן הסידן בציפורניים (p<0.05) הפחיתה את רמות הכולסטרול בסרום, אם כי לא במידה מובהקת (p<0.1), והאטה את קצב שקיעת הדם (Erythrocyte sedimentation rate, p<0.02). כ-71% מהנבדקים שטופלו בויתניה דיווחו על שיפור בתפקוד המיני.
במחקר קליני פתוח לא מבוקר (2013)₍₁₄₇₎ נבחנה השפּעת הטיפול באמצעות ויתניה משכרת על סרקופניה בקרב קשישים. סרקופניה הוגדרה כאובדן מסת שריר, חוזק השריר ותפקודו שמקורו בזיקנה. 35 נבדקים גברים ונשים בריאים ללא מוגבלות תנועתית בגילאי 55-74 נטלו שורש ויתניה משכרת טחון לאבקה במינון 1 גרם ליום במשך שלושה חודשים. נמצא שנטילה של כמוסות ויתניה משכרת שיפרה את חוזק השרירים ואת תפקודם: הערכת הנסיין את חוזק שריר הזרוע עלתה מ-4.5 ל-4.7 (בציון 1-5 שבו 1-חולשה חמורה ו-5 חוזק תקין של השריר)(בשל גודל המדגם לא ניתן היה להגיע למובהקות סטטיסטית). כמו כן, כושר התנועה של הנבדקים השתפר (הזמן שנדרש להם לקום מכורסא לעמידה להשלים הליכה להסתובב ולחזור לישיבה התקצר מ-13.5 שניות ל-11.8 שניות). לבסוף, בעקבות הנטילה חלה ירידה ממוצעת של 15.2 יחידות לליטר (ללא מובהקות סטטיסטית) ברמת ה-Creatine Kinase בסרום שעשויה להעיד על צמצום תהליכי הפירוק של השרירים. 

מחקר קליני₍₁₄₈₎ אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2014) בחן את הפעילות נוגדת החמצון של ויתניה משכרת והצמח האיורוודי גודוצ'י (Tinospora cordifolia). במחקר, 30 נבדקים בריאים חולקו אקראית לקבלת תמציות יבשות של ויתניה משכרת, גודוצ'י או פלסבו כל אחד במינון 1 גרם ליום במשך שישה חודשים. בתום ההתערבות חלה עליה מובהקת בהשוואה למצב הבסיס ברמות האנזים נוגד החמצון SOD בדם וירידה מובהקת בעקה החמצונית (לפי רמות המלונדיאלדהידים MDA) בקבוצות הויתניה והגודוצ'י אך לא בקבוצת הפלסבו. מסקנת החוקרים היא שויתניה משכרת וגודוצ'י עשויים להועיל במניעת עקה חמצונית והזדקנות מוקדמת.

 

היפרפלזיה מולדת של האדרנל

תיאור מקרה₍₁₄₉₎ אודות אישה בת 57 אשר סבלה מהיפרפרלזיה מולדת של האדרנל מסוג לא קלאסי וזו התאפיינה בחסר באנזימים 3-β-ol dehydrogenase ו-aldosterone synthase בשרשרת ייצור הורמונים סטרואידים קורטיזול, אלדוסטרון ו-DHEA. חסר זה בא לידי ביטוי אצל האישה בנשירת שיער מוגברת ותחושה לסירוגין של בערה ויובש בקרקפת, ללא ליקויים במערכת הרבייה, ללא שיעור יתר או אקנה, אך עם רמות מוגבהות של 17-OH-pregnenolone ו-corticosterone בסרום אשר תמכו באבחנה. כמו כן, סבלה האישה מתת פעילות בלוטת התריס (השימוטו) ויתר כולסטרול בדם (היפרכולסטרולמיה). תחילה טופלה האישה בתרופה pioglitazone והשיגה ירידה מסוימת ברמות המטבוליטים הסטרואידים שלה והפחתה מסוימת בנשירת השיער אך היא סרבה להמשיך ליטול את התרופה בשל תופעות לוואי אפשריות בעקבות השימוש בתרופה. לאחר מכן האישה נטלה על דעת עצמה תמצית תקנית של ויתניה משכרת (סוג לא צוין) במינון 800 מ"ג ליום למשך שמונה חודשים. כעבור שמונה חודשי טיפול חלה הפחתה ברמות תוצרי הביניים האנדרוגנים בסרום (הפחתה של 18-OH-hydroxycorticoserone ב-31%, הפחתה של 17-OH-pregnenolone ב-66%, הפחתה של corticosterone ב-69% והפחתה של 11-deoxycortisol ב-55%). במקביל הושגה בעקבות הטיפול הפחתה ניכרת בנשירת השיער.

 

מנגנוני פעולה
פעילותה האדפטוגנית של ויתניה באה לידי ביטוי בעיקר בהשפעה על הציר ההורמונלי ועל המערכת העצבית. בציר ההורמונלי הודגמה הפחתה של רמות הקורטיזול בסרום דרך השפעה על ציר ההיפותלמוס-ההיפופיזה-אדרנל. לגבי ההשפעה העצבית, ויתניה מגבירה פעילות סרוטונין, אצטיל כוֹלין וגאבא.
כמו כן ויתניה מגבירה פעילות אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים ומראה פוטנציאל לעיכוב תהליכי ההזדקנות על ידי הגברת פעילות האנזים טלומראז.

בשלל מחקרי בעלי חיים_(18,150-154), ויתניה משכרת ורכיביה הסטרואידיאליים (Withanolides ו-Sitoindosides) הגבירו את עמידות בעלי החיים ואת שרידותם בפני גורמי עקה כרוניים ואקוטיים (שוק חשמלי בלתי צפוי, פעילות גופנית כפויה, עקת קור, חשיפה לחומרים טוקסיים)_(155-156). 
מתן תמצית ויתניה לחולדות (סוג לא ידוע)₍₁₅₀₎ ומתן תמצית מימית נטולת ויתנולידים של ויתניה לעכברים₍₁₅₇₎ במודל של עקה כרונית הפחית את רמות הקורטיזול בסרום ואת משקל בלוטות יותרת הכליה₍₁₅₈₎, ככל הנראה דרך השפעה על ציר ההיפותלמוס-ההיפופיזה-אדרנל (HPA). כתוצאה מכך נצפתה הפחתה בהשפעות ארוכות הטווח של יתר קורטיזול בסרום – היפרגליקמיה, תפקוד מיני לקוי, כיבים פפטיים, ליקויים קוגניטיביים, דיכוי חיסוני וירידה בפעילות מוחית₍₁₅₀₎.

בשני מחקרים נוספים שהשרו עקה במכרסמים_(159-160), תמצית מימית נטולת ויתנולידים של ויתניה הדגימה פעילות אדפטוגנית (מניעת שינויים במשקל גוף ושינויים ברמות הגלוקוז והאינסולין בדם, שמירה על טמפרטורה בסיסית ומניעת התנהגות חרדתית-כפייתית, והתנהגויות דיכאוניות וחרדתיות). כמו כן הודגמה פעילות נוגדת דלקת ומעוררת חיסון (עלייה בייצור נוגדנים), והגנה על תפקודי הכבד באופן בטוח לשימוש ובמידה המשתווה למיצוי השורש השלם ולטריאתילן גליקול - רכיב הממוצה מעלי הצמח (triethylene glycol). מסקנת החוקרים היתה שרכיבים נוספים מלבד ויתנולידים תורמים להפחתת השפעות הדחק, יתכן שעל ידי השפעה על הרכב חיידקי המעי.
במודל נוסף של עקה שהושרתה בעכברים₍₁₆₁₎, ויתניה סייעה לווסת את התגובה העצבית לגירויי עקה. ויתניה מנעה עוררות עצבית (עליה ברמות ניטריק אוקסיד בתאי העצב ועליה ברמות הגלוטמט) בהיפוקמפוס בתגובה לעליה ברמות קורטיקוסטרון ומנעה הפחתה ברמות הסרוטונין וברמות האצטיל כוֹלין. בנוסף, במחקר אחר, ויתניה השרתה רגיעה והפחיתה התנהגותיות חרדתיות של חולדות₍₄₂₎. מנגנון הפעולה המשוער הוא הגברה של פעילות גאבא במוח על ידי קשירה אלוסטרית חיובית לקולטני GABAa המגבירה את הזיקה של גאבא לקולטנים_(119-120).
שיפור עמידות הגוף לעקה חמצונית הודגם_{(156,158,162)} אף באמצעות פעילות נוגדת חמצון, על ידי הגברת פעילות אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים (Superoxide dismutase, Catalase, glutathione peroxidase). נראה_(163-165) שויתניה משכרת ורכיביה הפעילים מגבירים את היכולת של גורמים מחמצנים להשרות ייצור אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים דרך הפעלת מסלול האיתות של חלבון Nrf2 והגברת ביטוי גנים של חלבונים המשתייכים למערך ההגנה מפני עקה חמצונית בתאים (Heme oxygenase 1, Heat shock proteins).
הפעילות נוגדת החמצון מיוחסת לרכיבים הסטרואידיאליים של הצמח (Withaferin A, Sitoindosides VII-X). 
במחקר מעבדה, ויתניה הדגימה פוטנציאל לעיכוב תהליכי ההזדקנות על ידי הגברת פעילות האנזים טלומראז (הקובע את פוטנציאל ההתחלקות של התא)*₍₁₆₆₎. 
הרכיב הסטרואידלי Withanone שיפר ב-20%₍₁₆₇₎ את שרידותם של תאים פיברובלסטים בריאים על ידי ויסות גנים של גורמי שיעתוק המעודדים שרידות תאים בריאים ומעכבים אפופטוזיס (הפחתת ביטוי גורם השעתוק p53 המופעל במצבי עקה, מובילה להפחתת ביטוי p21 המעכב קינאזים הכרחיים לשכפול ה-DNA).

* בתאים סרטניים נצפה דווקא עיכוב של האנזים טלומראז (ראו כאן).

 

פּריוֹן ואין אוֹנות בגברים
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים
הקדמה | כללי | אִי פריוֹן | אין אוֹנות

 

הקדמה
בסקירות ובמחקרים הקליניים שבחנו את השפּעת ויתניה משכרת על אי פריון בגברים נצפה שיפור מובהק באיכות הזרע ובכמותו וכן בכושר תנועתיותו, כמו גם באיכות הרכב נוזל הזרע ובפרופיל ההורמונלי של הנבדקים (עליה בטסטוסטרון וב-LH וירידה בפרולקטין ו-FSH). בנוסף חל שיפור מובהק ברמות הסטרס של הנבדקים וחלה ירידה ברמות העקה החמצונית באשכים. אף על פי שבאופן מסורתי שימשה ויתניה משכרת לטיפול בהפרעות זיקפה וחרדת ביצוע בגברים וביצר מיני מופחת בגברים, נכון לנקודת זמן זו (ינואר 2020) יש רק מחקר קליני אחד העוסק בטיפול בבעיות בתפקוד המיני בגברים באמצעות ויתניה, ולפי מחקר זה אין יתרון לשימוש בויתניה על פני פלסבו בשיפור התפקוד המיני.

 

כללי

סקירה שיטתית (2016)₍₁₆₈₎של מחקרים קליניים ופרה קליניים בחנה את השפּעת ויתניה משכרת על מערכת הרביה. 42 מחקרים נכללו בסקירה, מתוכם שמונה מחקרים בבני אדם, 28 מחקרי בעלי חיים ושישה מחקרי מעבדה. במחקרים נעשה שימוש בכל חלקי הצמח (שורשים לרוב, עלים, פירות, גבעולים), עם זאת, בכל המחקרים שנערכו בקרב בני אדם נעשה שימוש בשורש ויתניה אשר ניתן פומית לרוב למשך 60-90 ימים. נמצא כי ויתניה משפרת את תפקוד מערכת הרביה בדרכים רבות. מיצויים של ויתניה הפחיתו אי פריון בקרב זכרים על ידי שיפור איכות הזרע, ככל הנראה על ידי הגברת הפעילות האנזימתית בנוזל הזרע והפחתת העקה החמצונית. כמו כן, מיצויים של ויתניה שיפרו את מאזן הורמון ההצהבה (LH) להורמון מגרה הזקיק (FSH), שיפרו ייצור זקיקים והעלו את משקל בלוטות המין (הגונדות). בקרב נקבות, מיצויים של ויתניה הגבירו התנהגות מינית. ברוב המקרים הטיפול נסבל היטב ללא תופעות לוואי לא רצויות, אך יש לציין כי בחלק ממחקרי המכרסמים ויתניה הדגימה השפעה שלילית על פריון הזכרים, ולפיכך נחוצים מחקרים נוספים שיגדירו את סוג המיצוי והמינונים הטיפוליים הרצויים. 

 

אִי פּריון

בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה (2018)₍₁₆₉₎ הוערכה היעילות והבטיחות של ויתניה משכרת (Withania somnifera) לטיפול באי-פריון בקרב גברים. בסקירה נכללו ארבעה מחקרים תצפיתיים ומחקר אקראי מבוקר אחד. במחקר המבוקר נמצא כי שימוש בויתניה במינון 225 מ"ג 3 פעמים ביום למשך 3 חודשים היה מלווה בעלייה של 167% בריכוז הזרע, של 59% בנפח הזרע ושל 57% בתנועתיות הזרע בקרב גברים עם ספירת זרע נמוכה. כמו כן, היתה עלייה של 17% ברמת הטסטוסטרון ושל 34% ברמת ה-LH. 
במטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים נמצא כי בהשוואה לנתוני הבסיס שימוש בויתניה במינון 5 גרם פעם ביום עם חלב למשך 3 חודשים תרם לשיפור מדדי איכות הזרע והיה מלווה בשיעור הריונות של 14% בקרב גברים עם ספירת זרע תקינה. בנוסף, נמצאו עדויות לשיפור הפרופיל ההורמונלי, מדדים של עקה חמצונית ורכיבים נוגדי חמצון בדם. לא דווח על השפעות שליליות הקשורות בנטילת ויתניה. החוקרים מסכמים כי למרות הממצאים המבטיחים, מדובר במספר קטן של מחקרים ולכן נדרשים מחקרים נוספים על מנת לבסס את היעילות הקלינית של ויתניה לטיפול באי-פריון בקרב גברים.
סקירה₍₁₇₀₎ (2018) מציגה ממצאים ממחקרים פרה-קליניים וקליניים בנוגע לתרומה של ויתניה משכרת לטיפול בהפרעות פוריות בקרב גברים. במסגרת הסקירה החוקרים דנים בתפקיד של רפואת הצמחים במצבים של הפרעות פוריות בגברים ומציגים את הממצאים בהקשר להשפעה של ויתניה משכרת על עיכוב חמצון השומנים, שיפור ספירת ותנועתיות הזרע וויסות רמות ההורמונים. החוקרים מציעים כי ישנם שני מנגנונים האחראים להשפעה מיטיבה זו: 
1.  מנגנון ישיר - ויתניה תורמת להפחתת העקה החמצונית וכתוצאה מכך לשיפור איכות הזרע.
2.  באופן עקיף - ויתניה תורמת לשיפור האיזון ההורמונלי ובכך לשיפור הפוריות. 
החוקרים מציינים כי אמנם לא נערכו מחקרים לבדיקת המינון האופטימאלי וסף הרעילות, אך ברוב המחקרים נעשה שימוש במינון של 5 גרם ליום לתקופה של 3 חודשים ולא דווח על השפעות שליליות משמעותיות. הם מסכמים כי טיפול משולב הכולל ויתניה משכרת, שינויים באורח החיים וטיפול תרופתי בקרב גברים עם הפרעות פוריות עשוי למקסם את הסיכוי לכניסה להריון.

סקירה (2016)₍₁₇₁₎ עוסקת ביעילות ובמנגנוני הפעולה של צמחים ממסורת הרפואה הפרסית בטיפול בהפרעות בפריון הגברי. הסקירה כוללת מחקרים לגבי צמחים שונים שפורסמו בין השנים 1966 עד 2015. לגבי ויתניה משכרת נמצא במחקרים פרה קליניים וקליניים כי לצמח השפעה חיובית על מדדים של עקה חמצונית (ייצור ROS וחמצון שומנים) באשכים. במחקרים קליניים, טיפול במשך שלושה חודשים שיפר במידה משמעותית את פרופיל הזרע בקרב גברים הסובלים מבעיות פריון לרבות ריכוז תאי הזרע ותנועתיות הזרע הודות לפעילות נוגדת חמצון של הצמח. קיימת השערה נוספת לפיה השיפור בייצור הזרע ובאיכותו נובעים מהעליה ברמות הלקטאט והאלנין בנוזל הזרע המובילים לעליה בייצור האנרגיה (פעילות במעגל קרבס). אלאנין אף מהווה גורם מגן מפני עקה חמצונית וביכולתו להפחית חמצון שומנים ולהגביר את ריכוז הזרע ותנועתיותו. 

מחקר קליני השוואתי אקראי תלת-סמיות₍₁₇₂₎ נבחנה השפּעת ויתניה משכרת בהשוואה לתרופה pentoxifylline על מדדי הזרע בקרב גברים הסובלים מאי פריון אידיופתי. 100 נבדקים גברים הסובלים מאי פריון אידיופתי חולקו אקראית לקבלת ויתניה במינון 5 גרם ליום או pentoxifylline במינון 800 מ"ג ליום ופלסבו במשך 90 ימים. בתום ההתערבות נצפתה עליה בספירה (12.5%) בתנועתיות (21.42%) ובמורפולוגיה (25.56%) של הזרע בקבוצת ההתערבות בהשוואה למצב הבסיס (p=0.04, p-0.001 ו-p=0.000 בהתאמה). בקבוצת הטיפול התרופתי חלה עליה בנפח נוזל הזרע (16.46%), ובתנועתיות (25.97%) ובמורפולוגיה (13.28%) של תאי הזרע בהשוואה למצב הבסיס (p=0.02, p=0.003 ו-p=0.01 בהתאמה). לא נצפה יתרון לטיפול באמצעות ויתניה על פני הטיפול התרופתי בכל המדדים. ויתניה משכרת שיפרה מדדים איכותיים וכמותיים של הזרע בקרב גברים הסובלים מאי פריון אידיופתי במידה המשתווה לטיפול תרופתי באופן בטוח לשימוש וללא תופעות לוואי.
מחקר קליני לא מבוקר (ספטמבר 2009)₍₈₎ בחן את ההשפעה של ויתניה משכרת על איכות הזרע בגברים הסובלים מאי פריון. במחקר השתתפו 60 גברים הסובלים מאי פריון, אשר חולקו לשלוש קבוצות: 20 מעשנים כבדים ללא בעיות בייצור הזרע, 20 הסובלים מסטרס רב ללא בעיות בייצור הזרע, ו-20 גברים ללא בעיות בייצור זרע, הסובלים מאי פריון ללא אתיולוגיה ברורה. המשתתפים כולם נטלו אבקה משורש ויתניה משכרת טחונה, במינון 5 ג' ליום, מהולה בכוס חלב רזה במשך שלושה חודשים. בתום ההתערבות, נראתה ירידה ברמות הסטרס (הפחתה של רמות קורטיזול בסרום ב-36-48% בהתאם לשעת הבדיקה), שיפור רמות נוגדי החמצון, שיפור ברמות ההורמונים (עליה מובהקת ברמות LH וטסטוסטרון, ירידה מובהקת ב-FSH ובפרולקטין) ושיפור כללי באיכות הזרע (p<0.05 עד p<0.01). בתום הטיפול בנות הזוג של 14% מהמשתתפים הרו.
מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2013)₍₉₎ בחן את השפּעת הטיפול באמצעות ויתניה משכרת (KSM-66) על ספירת זרע נמוכה בגברים (אוליגוספרמיה). 46 גברים עם ספירת זרע נמוכה חולקו אקראית לקבוצת התערבות וקבוצת ביקורת. קבוצת ההתערבות קיבלה תמצית תקנית של שורש ויתניה (מתוקננת לפי 5% withanolides לפחות) במינון 675 מ"ג ליום ואילו קבוצת הביקורת קיבלה פלסבו. משך ההתערבות היה 90 יום. בהשוואה לנתוני הבסיס, בעקבות נטילת הצמח חלה עליה של 167% בריכוז תאי הזרע (p<0.0001), עליה של 53% בנפח נוזל הזרע (p<0.0001) ועליה של 57% בתנועתיות תאי הזרע (p<0.0001). לא נמצא שיפור משמעותי בפרמטרים אלה בקבוצת הפלסבו. בנוסף, בקבוצת הויתניה בהשוואה לקבוצת הפלסבו, חל שיפור מובהק ברמות ההורמונים בסרום בעקבות נטילת הצמח (עליה של 17% ברמות הטסטוסטרון, p<0.01 ועליה של 34% ברמות ה-LH ברמת מובהקות של p<0.01).
מחקר פרוספקטיבי (אוגוסט 2010)₍₁₇₃₎ בחן את ההשפעה של שורש ויתניה משכרת על פרופיל הזרע, מדדי עקה חמצונית ורמות הורמונים בקרב גברים הסובלים מאי פריון. במחקר השתתפו 75 גברים פוריים ובריאים שהיוו קבוצת ביקורת, ו-75 גברים אשר נבדקו לאי פריון. בקבוצת האי פריון 25 נבדקים היו בעלי פרופיל זרע תקין יחסית, 25 נבדקים סבלו מריכוז נמוך של הזרע ו-25 סבלו מתנועתיות נמוכה של הזרע. כל הגברים הסובלים מאי פריון נטלו אבקת שורש ויתניה משכרת במינון 5 גרם ליום מומסת בחלב במשך שלושה חודשים. נמצא כי מתן ויתניה משכרת מנע חמצון שומנים (p<0.01) ושיפר את ספירת הזרע ותנועתיות הזרע (p<0.01) בנוסף נראה שיפור ברמות נוגדי החמצון (סופראוקסיד דיסמוטאז, קטלאז וגלוטתיון וכן רמות ויטמיני A, E ו-C) (ברמת מובהקות של p<0.01) ברמות הפרוקטוז בנוזל הזרע (p<0.05) ובתמונה ההורמונלית של הגברים (עליה ברמות LH וטסטוסטרון) (p<0.01).
מחקר פרוספקטיבי (אוגוסט 2013)₍₁₇₄₎ בחן את ההשפעה של שורש ויתניה משכרת על פרופיל הזרע, מדדי עקה חמצונית ורמות הורמונים בקרב גברים הסובלים מאי פריון. במחקר השתתפו 180 גברים אשר נבדקו לאי פריון ו-50 נבדקים בריאים עם פרופיל זרע תקין ששימשו כקבוצת ביקורת. קבוצת האי פריון נטלה אבקת שורש ויתניה משכרת במינון 5 גרם ליום מומסת בחלב במשך שלושה חודשים. בתום ההתערבות נצפה שיפור באיכות הזרע ובתנועתיותו, וכן עליה ברמות הטסטוסטרון בהשוואה למצב הבסיס בעקבות נטילת ויתניה. כמו כן, נמצא שהטיפול באמצעות ויתניה שיפר את הרכב נוזל הזרע (מבחינת ריכוז לקטאט, אלנין, ציטראט, גליצרופוספוכולין, היסטידין ופנילאלנין) בהשוואה למצב הבסיס, וכן חל שיפור בפעילות אנזימים החיוניים לתהליכים מטבוליים ולהפקת אנרגיה בנוזל הזרע. 
מחקר קליני מבוקר (מאי 2011)₍₁₇₅₎בחן את ההשפעה של שורש ויתניה משכרת על מוות תאי מתוכנן של תאי זרע (אפופטוזה), מדדי עקה חמצונית (ROS) ורמת יוני מתכות שונים (נחושת, אבץ, ברזל, וזהב) בנוזל הזרע בקרב גברים הסובלים מאי פריון. במחקר השתתפו 75 גברים פוריים ובריאים שהיוו קבוצת ביקורת, ו-75 גברים אשר נבדקו לאי פריון (גברים עם ספירת זרע תקינה, גברים עם ספירת זרע נמוכה ותנועתיות ומורפולוגיה תקינים, גברים עם ספירת זרע ומורפולוגיה תקינים אך תנועתיות נמוכה). הנבדקים בקבוצות ההתערבות קיבלו אבקה טחונה משורש ויתניה משכרת במינון 5 גרם ליום מומסת בחלב במשך שלושה חודשים. בתום תקופת ההתערבות נמצא כי מתן ויתניה משכרת הפחית עקה חמצונית (ירידה מובהקת ב-ROS בקרב גברים עם ספירה נמוכה ובקרב גברים עם תנועתיות נמוכה, p<0.05). כמו כן, בעקבות נטילת הצמח נצפתה ירידה מובהקת במוות תאי מתוכנן (ירידה מובהקת באפופטוזה של תאי זרע בקרב גברים עם ספירת זרע תקינה ובקרב גברים עם תנועתיות נמוכה, p<0.05). לבסוף, בעקבות נטילת הצמח חל שיפור בריכוז יוני מינרלים חיוניים בנוזל הזרע (עליה מובהקת בריכוז יוני נחושת, אבץ וברזל בקרב גברים עם ספירת זרע נמוכה וגברים עם תנועתיות זרע נמוכה, p<0.01).

 

אין אוֹנות

מאמר סקירה (2011)₍₁₇₆₎ עוסק באיכויות צמחים לשיפור החשק והתפקוד המיני. לגבי ויתניה משכרת נטען כי מיצוי מתנולי של שורש ויתניה שיפר את החשק המיני והתפקוד המיני של חולדות.

מחקר קליני אקראי ומבוקר פלסבו (יולי 2011)₍₁₇₇₎ בחן את יעילות הטיפול באמצעות ויתניה משכרת בהפחתת בעיות בתפקוד המיני. 95 נבדקים עם בעיות בתפקוד המיני ממקור פסיכוגני לפי הקריטריונים לאבחנה של ה-DSM-IV השתתפו במחקר. הם חולקו אקראית לנטילת שורש ויתניה טחון לאבקה במינון 2 גרם ליום או פלסבו במשך 60 ימים. 86 נבדקים סיימו את ההתערבות (41 בקבוצת ההתערבות ו-45 בקבוצת הביקורת). בשתי הקבוצות נרשם שיפור משמעותי בתפקוד המיני אך לא נצפה שינוי מובהק בין הקבוצות (p>0.05).

 

מנגנוני פעולה
במחקרים קליניים_(8-9) נמצא כי ויתניה מעלה את רמות הטסטוסטרון והורמון ההצהבה (LH) בסרום ומפחיתה את רמות ההורמון המגרה זקיק (FSH). במחקרי בעלי חיים_(120,178) ובמעבדה₍₁₇₈₎ נמצא כי מיצויים של ויתניה משכרת משרים את שחרור ההורמון GnRH (הורמון טרופי המופרש מבלוטת ההיפופיזה הגורם לגירוי בלוטת יותרת המוח להפרשת הורמונים המשפיעים על מערכת הרבייה) על ידי קשירה אלוסטרית חיובית לקולטני GABAa. 
במחקר קליני שכלל נטילת ויתניה משכרת (Withania somnifera) למשך 3 חודשים, נמצא כי הצמח משפר את איכות הזרע בין היתר על-ידי הפחתת עקה חמצונית ומוות תאי, וכן העלאת ריכוזי מינרלים חיוניים כגון נחושת, אבץ וברזל₍₁₇₅₎.
במחקר שנערך בחולדות₍₁₇₉₎, מתן פומי של מיצוי שורש ויתניה (שהכיל 2.5% withanolides) במינון 300 מ"ג/ק"ג ליום במשך שמונה שבועות הגביר במובהק את ההתנהגות המינית, העלה את רמות הטסטוסטרון, שיפר את ספירת הזרע, והפחית את העקה החמצונית באשכים (לפי רמות המלונדיאלדהידים וה-ROS).

בקרב זכרי חולדות שהושרתה בהם סוכרת₍₁₈₀₎, מתן פומי מקדים של תמצית תקנית של שורש ויתניה במינון של גרם ליום במשך 15 ימים הפחית היפרגליקמיה ומנע את צמצום גודל האשכים על ידי הפחתת עקה חמצונית (ייצור ROS, חמצון שומנים), שיפור המטבוליזם האנרגטי (השבה לתפקוד תקין של האנזימים glucose-6phosphate dehydrogenase, lactate dehydrogenase) והשריית ייצור הורמוני המין (השריית פעילות באנזים 3-beta hydroxysteroid dehydrogenase).

במחקר נוסף₍₁₈₁₎ שנערך בקרב זכרי חולדות שהושרתה בהן סוכרת סוג 1 ובקרב חולדות בריאות, מתן תמצית מימית יבשה של שורש ויתניה בשיעור של כ-6.25% ממזונם במשך ארבעה שבועות הפחית במובהק את רמות ה-FSH בסרום (p<0.05), והעלה במובהק את רמות הפרוגסטרון (p<0.05), הטסטוסטרון (p<0.05) וה-LH (p<0.001) בסרום בהשוואה לחולדות שלא טופלו, אך לא השפיע על רמות האסטרוגן.

במחקר נוסף₍₁₈₂₎, הרכיב Withaferin A הפחית את רמות העקה החמצונית שהושרתה בעכברים ואת חמצון השומנים באשכים. מנגנון הפעולה המשוער הוא השריית ייצור אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים דרך הפעלת מסלול האיתות של חלבון Nrf2 והגברת ביטוי גנים של חלבונים המשתייכים למערך ההגנה מפני עקה חמצונית בתאים (Heme oxygenase 1), וכן עיכוב מסלול האיתות של NF-kB. 
עם זאת, יש לציין כי במחקרים אחרים שנערכו על מכרסמים דווח דווקא על ירידה בהתנהגות המינית₍₁₀₎ ובפריון_(123,183) בעקבות מתן מיצוי שורש ויתניה.

 

 

הפרעות חרַדה
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים
הקדמה | חרַדה | הפרעה טוֹרדנית כפייתית | הפרעות שינַה

 

הקדמה
על פי חמש סקירות ותשעה מחקרים קלינים שנעשו בנושא (נכון לינואר 2020), הטיפול בויתניה תרם לשיפור במדדי החרדה או הסטרס בהשוואה לפלסבו או בהשוואה לטיפול פסיכותרפי וטיפול תרופתי. במחקרים שבהם ניתנה תמצית תקנית של ויתניה משכרת במינון של 150 מ"ג ומעלה במשך שישה שבועות לפחות (או 120 מ"ג בשילוב עם תרופות ממשפחת ה-SSRI’s במחקר שעסק בהפרעה טורדנית כפייתית) נרשמה ירידה מובהקת ברמות החרדה הנתפסת ועליה באיכות החיים המדווחת של הנבדקים, וחל שיפור במדדי הסטרס הגופניים כגון ירידה ברמות הקורטיזול, הגלוקוז ושומני הדם, ועליה ב-DHEA וב-HDL.
למרות האמור, בשל שונות גדולה בין המחקרים ובשל בעיות מתודולוגיות בתכנונם (משך התערבות קצר, שיעור נשירה גבוה) לא ניתן לקבוע מסקנה חד-משמעית לגבי יעילותו הצמח בטיפול בהפרעות חרדה. 

 

חרַדה 

שתי סקירות שיטתיות (2013,2018)_(184-185) של מחקרים פרה-קליניים וקליניים העוסקים בצמחים לטיפול ב-11 הפרעות פסיכיאטריות שפורסמו משנת 2007. בנוגע לויתניה משכרת נמצא כי הצמח יעיל לטיפול בהשפעות של דחק לרבות עליה ברמות קורטיזול, חרדה ודיכאון, והפרעות בתפקוד המיני הודות לרכיבים הוויתנולידים בעלי ההשפעה גאבא אגוניסטית. 

סקירה שיטתית₍₁₈₆₎ בחנה את העדויות המחקריות הפרה-קליניות והקליניות עד יולי 2017 הקיימות לגבי צמחי מרפא ו/או רכיבים צמחיים משככי חרדה. במסגרת הסקירה זוהו עשרה רכיבים צמחיים, מתוכם ויתניה משכרת, בעלי השפעה על מערכת ה-GABA. בנוגע לויתניה משכרת נכתב כי רכיביה המעורבים בהשפעה על מערכת הגאבא הם ויתנולידיםwithaferin-A, והמיצוי המתנולי של הצמח. במעבדה, הרכיבים הללו הדגימו פעילות אגוניסטית לקולטני GABA-A ותת יחידה שלהם -GABA-p1. במחקרי בעלי חיים ובמחקרים קליניים הדגימה ויתניה השפעות נוגדות חרדה ודחק. 

במסגרת הסקירות שצוינו לעיל דווח על סקירה שיטתית (דצמבר 2014)₍₁₈₇₎ אשר בחנה את העדויות ממחקרים קליניים אקראיים ומבוקרים שנערכו בקרב 400 נבדקים (טווח גילאים 39-139) בנוגע ליעילות הטיפול בויתניה להפחתת חרדה. בסקירה נכללו 5 מחקרים, ב-3 מהם בוצעה השוואה בין השימוש בויתניה במינונים שונים  (טווח מינונים 125-12000 מ"ג ליום למשך 6-12 שבועות) לעומת פלסבו כאשר 2 מחקרים מצאו השפעה מובהקת לויתניה בהפחתת חרדה ואילו במחקר השלישי נמצאה מגמה דומה שלא הייתה מובהקת סטטיסטית. במחקר רביעי נמצא כי טיפול נטורופתי הכולל שימוש בויתניה תרם לירידה של 56% במדד החרדה בהשוואה לטיפול פסיכותרפי שתרם לירידה של 30% (p<0.0001). במחקר החמישי נמצא כי טיפול בויתניה תרם לירידה של 44% בתחושת הסטרס בהשוואה לירידה של 5.5% בלבד בקבוצת הפלסבו (p<0.0001). החוקרים מסכמים כי בכל המחקרים הטיפול בויתניה תרם לשיפור במדדי החרדה או הסטרס, עם זאת ישנה שונות גדולה בין המחקרים אשר מקשה על קביעת מסקנה חד-משמעית.

מלבד הסקירה השיטתית דיווחו הסקירות על מחקר כפול-סמיות מבוקר פלסבו (ינואר 2017)₍₁₃₅₎אשר נועד להעריך את היעילות והבטיחות של השימוש במיצוי מתוקנן של שורש ויתניה משכרת (KSM-66) לניהול האכילה בקרב מבוגרים תחת דחק כרוני. החוקרים מסבירים כי למצב של דחק כרוני עשויה להיות השפעה מזיקה על הבריאות, כולל השמנה. במחקר נכללו 52 משתתפים בריאים בני 18-60 עם רמת דחק נתפסת של 20 ומעלה (מתוך סקאלה של 0-56) על פי מדד PSS – Perceived Stress Scale ומדד מסת גוף (BMI) של 25-39.9. הנבדקים חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל 5% Withanolides) במינון 600 מ"ג או פלסבו למשך 8 שבועות. נמצא כי בהשוואה לפלסבו, נטילת ויתניה הייתה מלווה בהפחתת רמת הדחק הנתפסת (הפחתה של 32.7%, p<0.001), שיפור ניהול האכילה (p<0.05), שיפור ברווחה הנפשית וברמת האושר של הנבדקים (p<0.0001), הפחתה בתשוקות למזון ובאכילה תגובתית (P<0.05). כמו כן, נצפתה ירידה ברמות הקורטיזול בסרום (p=0.0019) וירידה של 3% לעומת 1.5% במשקל הגוף (p=0.0148) וב-BMI (ברמת מובהקות של p=0.0096). החוקרים מדווחים כי נטילת ויתניה הייתה בטוחה ונסבלה היטב. 

במכתב תגובה (2009)₍₁₈₈₎ למאמר של Bandelow et al משנת 2008₍₁₈₉₎ נכתב כי במספר מחקרים קליניים נמצא כי הצמח בטוח לשימוש ויעיל בהפחתת חרדה ללא תופעות הלוואי הנובעות מן השימוש בתרופות נוגדות דיכאון או תרופות הרגעה ממשפחת הבנזודיאזפינים וללא תסמיני גמילה בעת ההפסקה. ובנוסף, נצפו השפעות חיוביות של האטת קצב הלב, הפחתת לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי, הפחתת קורטיזול, הפחתת גלוקוז בצום, שומני הדם ו-CRP. ממחקרים פרה-קליניים עולה כי לצמח פעילות דמויית גאבא וכי הוא מפחית ביטוי של קולטני סרוטונין 5-HT1 ומעלה ביטוי קולטני סרוטונין 5-HT2, פעילות אשר מפחיתה ביטויים התנהגותיים של חרדה ודיכאון. לגליקוויתנולידים השפעות מפחיתות חרדה המשתוות לתרופה lorazepam.

 

להלן פירוט המחקרים שחלקם נכללו בסקירה:

מחקר קליני₍₁₃₄₎ אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2019) בחן את יעילות תוסף ויתניה משכרת (Shoden) בהפחתת דחק ובשיפור הרווחה הנפשית בקרב נבדקים בריאים הסובלים מדחק. 60 נבדקים בריאים הסובלים מחרדה ברמה בינונית (טווח גילאים 18-65, טווח ציונים של 6-17 במדד המילטון HAM-A) חולקו אקראית לנטילת פלסבו או תמצית תקנית של ויתניה (מתוקננת להכיל 35% ויתנולידים גליקוזידים) במינון 240 מ"ג* (מינון שווה ערך ל-84 מ"ג ויתנולידים גליקוזידים) ליום במשך 60 ימים. בתום ההתערבות, נמצא כי בהשוואה לפלסבו, תוסף ויתניה הפחית במובהק את ציון הנבדקים במדד החרדה של המילטון (הפחתה של 41% לעומת 24% ,HAM-A, p=0.04) והפחית במידה לא מובהקת את ציון הנבדקים במדד דיכאון, חרדה ודחק (הפחתה של 30% לעומת 10%, DASS-21, p=0.096). כמו כן, נטילת ויתניה הובילה להפחתה גדולה יותר במובהק ברמות הקורטיזול בבוקר (הפחתה של 23% לעומת עליה של 0.5%, p<0.001) וברמות ה-DHEA-S (הפחתה של 8.2% לעומת עליה של 2.5%, p=0.004) בהשוואה לפלסבו. כמו כן, נצפתה עליה ברמות הטסטוסטרון בקרב הגברים (עליה של 11.4% לעומת 0.1%, p=0.038) אך לא בקרב הנשים (הפחתה של 0.2% לעומת 1.3%) בהשוואה למצב הבסיס, אך לא בהשוואה לפלסבו. הטיפול נסבל היטב ללא תופעות לוואי בלתי רצויות. מסקנת החוקרים היתה כי ויתניה עשויה להפחית דחק דרך השפעה על ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), אך נחוצים מחקרים איכותיים נוספים כדי לאשש את הממצאים.

* הערת מערכת: מינון זה נמוך בהשוואה למינון המקובל של 600 מ"ג ליום.

מחקר קליני פרוספקטיבי אקראי מבוקר וכפול סמיות (יולי 2012)₍₁₉₀₎ בחן את יעילות ובטיחות השימוש בשורש ויתניה משכרת (KSM-66) על דחק וחרדה במבוגרים. 64 נבדקים (בני 18-54) עם היסטוריה של דחק כרוני (ללא עבר פסיכיאטרי, עם ציון של פחות מ-15 נקודות במדד הרווחה הנפשית WHO-5, וציון של מעל 14 בסולם הדחק הנתפס Perceived stress scale) השתתפו במחקר. הם חולקו אקראית לקבלת פלסבו או תמצית תקנית של שורש ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל 5% withanolides לפחות) במינון 600 מ"ג ליום למשך 60 ימים. בתום התקופה בקבוצת ההתערבות נראתה ירידה מובהקת ברמות הדחק בהשוואה לקבוצת הביקורת (p<0.0001), כמו גם הפחתה של ברמות הקורטיזול בדם (27.9% לעומת 7.9%, p=0.0006). ויתניה משכרת נמצאה כיעילה מאוד ובטוחה לשימוש, והמשתתפים דיווחו על שיפור באיכות חייהם בעקבות נטילת הצמח.
במחקר קליני כפול סמיות מבוקר פלסבו (נובמבר 2008)₍₁₃₅₎ נבחנה השפּעת מיצוי מימי של העלים והשורש של ויתניה משכרת (מוצר ששמו ®Sensoril או Essentra) על דחק כרוני (Chronic stress). המחקר בדק 130 משתתפים הסובלים מדחק כרוני אשר חולקו אקראית לקבלת 125 מ"ג תמצית תקנית של שורש ועלי ויתניה משכרת ארבע פעמים ביום, 125 מ"ג פעמיים ביום, 250 מ"ג פעמיים ביום או פלסבו במשך 60 ימים. תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם שורש יבש (ריכוז של 8:1). שיעור הנשירה מהמחקר היה גבוה ועמד על 32 נבדקים מכל קבוצות המחקר. בכל קבוצות ההתערבות נצפה שיפור מובהק ברמת החרדה על פי סולם המילטון (A modified Hamilton Anxiety Scale – Mham-A)(p<0.001) וכעבור שישים יום מתחילת הנטילה רמת החרדה הנמדדת פחתה בכ-70%. השפּעת הטיפול באמצעות ויתניה על רמת החרדה של הנבדקים היתה תלויית מינון ועיקר ההפחתה ברמת החרדה התרחשה בקבוצה שנטלה 250 מ"ג מיצוי ויתניה פעמיים ביום. שיפור מובהק נצפה בקרב כל קבוצות ההתערבות גם במדדים מטבוליים שונים בהשוואה למצב הבסיס. רבים מהמדדים הללו היו שונים במובהק ממדדי קבוצת הפלסבו (p<0.05 עד p<0.001). לא דווח על תופעות לוואי שליליות כתוצאה מהטיפול בצמח.
מחקר קליני כפול סמיות מבוקר פלסבו (ספטמבר-אוקטובר 2013)₍₁₉₁₎ בחן את השפּעת הטיפול בויתניה משכרת על הפרעת חרדה כללית (Generalised anxiety disorder). המחקר בדק נבדקים (בני 16-60) שאובחנו כסובלים מהפרעת חרדה מוכללת על פי קריטריונים של ה-DSM-IV. נבדקים אלה חולקו אקראית לקבלת גרנולות של אבקת שורש ויתניה משכרת במינון 12 גרם ליום או פלסבו מומסים בחלב במשך 60 ימים. 86 נבדקים (44 בקבוצת ההתערבות ו-42 בקבוצת הביקורת) סיימו את המחקר. בתום ההתערבות לא נרשם יתרון מובהק לטיפול באמצעות ויתניה על פני פלסבו לפי מדד החרדה של המילטון (Hamilton's Anxiety Rating Scale) מלבד בסעיף מצב הרוח החרדתי (Anxious mood) שבשאלון (p<0.001). כמו כן, 58% מהנבדקים בקבוצת ההתערבות דיווחו על שיפור בינוני במצב הרוח החרדתי (שיפור של 51-75%) בהשוואה לאפס אחוזים בקבוצת הביקורת. לעומת זאת, 82% מהנבדקים בקבוצת הביקורת דיווחו על שיפור קל במצב הרוח החרדתי (שיפור של 26-50%) בהשוואה ל-40% בלבד בקבוצת ההתערבות.
מחקר קליני כפול סמיות מבוקר פלסבו (יולי 2000)₍₁₉₂₎ בחן את השפּעת הטיפול בויתניה משכרת על הפרעת חרדה כללית (Generalised anxiety disorder). המחקר בדק 39 נבדקים שאובחנו בהפרעת חרדה מוכללת לפי קריטריונים לאבחון של ארגון הבריאות העולמי (ICD-10 – International Classification of Disease). נבדקים אלה חולקו אקראית לקבלת תמצית יבשה של ויתניה משכרת (במינון 1 גרם ליום – מינון שווה ערך ל-6-8 גרם צמח יבש) או פלסבו במשך שישה שבועות. כעבור שבועיים בוצעה התאמה של מינון הצמח בהתאם להיענות הקלינית ולתופעות הלואי המדווחות של הנבדקים. שינויים נוספים במינון בוצעו על בסיס שבועי בטווח מינונים של 500-2500 מ"ג תמצית הצמח ליום (מינון ממוצע 1250 מ"ג). בעקבות הטיפול שיעור הנבדקים (88.2%) שחוו שיפור בחרדה על פי סולם המילטון (Hamilton Anxiety Scale) לפי קריטריון שהוגדר מראש היה גבוה יותר בהשוואה לפלסבו (50%), אך לאור שיעור הנשירה הגבוה (19 נבדקים) לא הושגה מובהקות. לא דווח על תופעות לוואי לא רצויות למעט נמנום/ישנוניות בעקבות השימוש בצמח.
מחקר קליני אקראי (אוגוסט 2009)₍₁₉₃₎ בחן את יעילות הטיפול הנטורופתי בהשוואה לטיפול פסיכותרפי בטיפול בחרדה מתונה עד בינונית. 81 עובדי דואר הסובלים מחרדה מתונה עד בינונית שישה שבועות לפחות חולקו אקראית לקבלת טיפול נטורופתי או פסיכותרפי במשך 12 שבועות. הטיפול הנטורופתי כלל ייעוץ תזונתי, שיטות הרפייה, תיסוף במולטי ויטמין סטנדרטי (Swiss – senior multi one®) ונטילה של תמצית תקנית של שורש ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל 1.5%withanolides) במינון 600 מ"ג ליום. הטיפול הפסיכותרפי כלל טיפול שיחתי, שיטות הרפיה ונשימה ונטילת פלסבו. 75 נבדקים סיימו את המחקר. בתום תקופת הטיפול, בעקבות הטיפול הנטורופתי ונטילת הצמח חלה ירידה של 56.5% ברמות החרדה המדווחות לפי שאלון בק (Beck Anxiety Inventory, p<0.0001) בהשוואה לירידה של 30.5% בעקבות הטיפול הפסיכותרפי (p<0.0001). ההבדל בין הקבוצות היה מובהק (p=0.003).
יתרון מובהק לטובת הטיפול הנטורופתי/הטיפול בויתניה נרשם גם בריכוז (p<0.0001), בעייפות (p<0.0001), בבריאות הנפשית (p<0.0001), בתפקוד החברתי (p=0.007) ובאיכות החיים הכללית (p=0.0004). לא חל שינוי מובהק בעקבות הטיפול הנטורופתי/צמחי או הפסיכותרפי בתסמינים הפיסיים, בתפקוד הפיסי והכאבים הגופניים של הנבדקים ולא דווח על תופעות לוואי לא רצויות בעקבות הטיפולים.

 

הפרעה טורדנית כפייתית
מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (אוגוסט 2016)₍₄₆₎ בחן את יעילות ויתניה משכרת כטיפול משלים לטיפול תרופתי בהפרעה טורדנית כפייתית. 30 נבדקים שאובחנו כסובלים מהפרעה טורדנית כפייתית לפי קריטריונים של ה-DSM-IV-TR והנוטלים תרופות חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של שורש ויתניה משכרת במינון 120 מ"ג ליום או פלסבו במשך שישה שבועות. כל הנבדקים נטלו תרופות מעכבות ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI's). בתום ההתערבות נמצא כי הטיפול באמצעות ויתניה משכרת בשילוב עם תרופות יעיל יותר במובהק בהשוואה לטיפול התרופתי המשולב בפלסבו בהפחתת חומרת התסמינים לפי סולם ייל-בראון להפרעה טורדנית כפייתית (The Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) ברמת מובהקות של (p<0.001). נטילת ויתניה בשילוב עם תרופות ממשפחת ה-SSRI נמצאה בטוחה לשימוש ולא דווח על תופעות לוואי לא רצויות בעקבות הנטילה.

 

הפרעות שינַה

מחקר קליני₍₁₉₄₎ אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2019) בחן את יעילות תמצית שורש ויתניה בטיפול בהפרעת שינה ובחרדה. 60 נבדקים (טווח גילאים 18-60) שאובחנו כסובלים מנדודי שינה לפי קריטריונים של ה-DSM-iv חולקו אקראית לנטילת תמצית ויתניה בריכוז גבוה (KSM-66 Ashwagandha) שתוקננה להכיל למעלה מ-5% וויתנולידים במינון 600 מ"ג ליום או פלסבו ביחס אקראיות של 2:1 (40 נבדקים בקבוצת ההתערבות ו-20 נבדקים בקבוצת הפלסבו) במשך עשרה שבועות. 58 נבדקים השלימו את ההתערבות. בתום ההתערבות, נצפה שיפור בזמן שנדרש להירדמות (sleep onset latency) הן בקבוצת ההתערבות והן בקבוצת הפלסבו, אך זמן זה היה קצר במובהק בעקבות נטילת ויתניה בהשוואה לפלסבו (p=0.019). כמו כן, בשתי הקבוצות נצפה שיפור ביעילות השינה ובמדד איכות השינה (Pittsburgh Sleep Quality Index), עם יתרון מובהק של ויתניה על פני פלסבו (p<0.0001). בנוסף, בעקבות נטילת שורש ויתניה חל שיפור מובהק בהשוואה למצב לפלסבו (p=0.002) במדד החרדה של המילטון (The Hamilton Anxiety Rating Scale).

 

מנגנוני פעולה
במחקרי בעלי חיים, מיצויים שונים של ויתניה משכרת הדגימו השפעה נוגדת חרדה_(42,87,155). השפעה זו מיוחסת לפעילות ה-GABA אגוניסטית של ויתניה. ויתניה משרה רגיעה על ידי קשירה אלוסטרית חיובית לקולטני GABA-A המגבירה את מידת הזיקה של גאבא לקולטנים₍₁₉₅₎. רכיב מסוים בנגזרת המתנולית של ויתניה נקשר לקולטני GABA-A והגביר את הזיקה של התרופה Flunitrazepam (ממשפחת הבנזודיאזפינים) לקולטנים₍₄₅₎. השפעה זו על הקולטן דומה להשפּעתם של הורמונים סטרואידיאליים מסוימים₍₄₅₎.
במחקר שנערך בחולדות, נטילה פומית של הנגזרת הגליקוויתנולידית (sitoindosides VII -X) במינון של 20-50 מ"ג/ק"ג משקל גוף במשך חמישה ימים, הדגימה השפעה נוגדת חרדה ונוגדת דיכאון בדומה להשפּעת התרופה Lorazepam במודלים רלוונטיים (מבוך פלוס מוגבה, אינטראקציה חברתית, עיכוב האכלה בסביבה לא מוכרת)₍₈₇₎.
לנגזרת האלקלואידית של ויתניה השפעה מעכבת ואף סדטיבית על מרכזים מוחיים גבוהים₍₁₉₆₎. כמו כן, בתנאי מעבדה הדגימה נגזרת האלקלואידית השפעה נוגדת עווית על שרירים חלקים של המעי, הרחם, הברונכוסים והעורקים₍₁₉₇₎. במינונים גבוהים, אלקלואידים שמוצו משורש הצמח שניתנו לבעלי חיים שונים הדגימו הורדה של לחץ הדם והאטה של הלב, ככל הנראה על ידי עיכוב פעילות סימפתטית במערכת העצבים האוטונומית₍₁₉₈₎.

 

תפקוד קוגניטיבי
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

הקדמה | תפקוד קוגניטיבי כללי | הפרעוֹת קשב ורִיכוז | דמנְציה ואלְצהיימר | פרקִינסון | תפקוד קוגניטיבי בהפרעה דוּ קוטבית | סכיזופרניה והפרעה סכיזואפקטיבית

 

הקדמה
מספר המחקרים הקליניים העוסקים בהשפּעת ויתניה משכרת על התפקוד הקוגניטיבי אינו רב. מתוך שלוש סקירות ושמונה מחקרים קליניים שמצאנו נכון לנקודת זמן זו (ינואר 2020), חלקם כללו פורמולת צמחים המכילה ויתניה ולא ויתניה כצמח בודד, חלקם סבלו מבעיות מתודולוגיות וחלקם הדגימו שיפור בחלק מהמדדים הקוגנטיבים אך לא באחרים. 
מכל הסיבות הללו לא ניתן להסיק מסקנות חד משמעיות לגבי יעילות ויתניה בשיפור התפקוד הקוגניטיבי במצבי בריאות וחולי. 
עם זאת, יש עדויות ראשוניות לכך שנטילה של ויתניה מסייעת בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב צעירים בריאים ובקרב קשישים הסובלים מליקוי קוגניטיבי קל, וכן מסייעת בשיפור חלק מהתסמינים של נבדקים הסובלים מהפרעה דו קוטבית ושל חולים סכיזופרניים כאשר הצמח ניטל בשילוב עם הטיפול התרופתי. כמו כן, מספר סקירות ומחקרים פרה-קליניים מלמדים על פוטנציאל הצמח בטיפול בפרקינסון, באפליפסיה, בפגיעות עצביות, במחלת הנטינגטון, בדיכאון ובהפחתת כאב.

 

תפקוד קוגניטיבי כללי

סקירה₍₁₉₉₎ שיטתית ומטא אנליזה (2019) בחנה את יעילות הטיפול באמצעות ויתניה משכרת בהפרעות זיכרון וקוגניציה. חמישה מחקרים קליניים אקראיים, כפולי סמיות ומבוקרי פלסבו עם סיכוני הטיה נמוכים נכללו בסקירה ואלה סיפקו עדות מסוימת ליעילות התמיכה של ויתניה בתפקוד הקוגנטיבי, אך בשל השונות הגבוהה של האוכלוסיות הנבדקות (ילדים עם עיכוב מנטלי, קשישים עם לקוי קוגנטיבי קל, מבוגרים עם סכיזופרניה, הפרעות סכיזואפקטיביות והפרעה דו קוטבית) לא ניתן היה להשלים את המטא-אנליזה. עם זאת, ברוב המקרים תמצית ויתניה שיפרה את התפקוד במטלות קוגנטיביות, את הפונקציה הניהולית ואת הקשב והפחיתה את זמן התגובה. הטיפול באמצעות ויתניה נסבל היטב, שיעורי ההיענות לטיפול היו גבוהים ותופעות הלוואי היו מזעריות. 

מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו₍₂₀₀₎ במבנה מצולב (ינואר 2014) בחן את השפּעת ויתניה משכרת (Sensoril) על התפקוד הקוגניטיבי והפסיכומוטורי של מבוגרים בריאים. תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם שורש יבש (ריכוז של 8:1). 20 נבדקים גברים בני 20-35 חולקו אקראית לקבלת התמצית במינון 1 גרם (מינון שווה ערך ל-8 גרם צמח יבש) ליום או פלסבו במשך שבועיים. התפקוד הקוגניטיבי והפסיכומוטורי של הנבדקים הוערך ביום ה-15 לפני ו-3 שעות אחרי הנטילה בעזרת מבדקים פסיכומטריים. לאחר שבועיים הפסקה, הוצלבו הנבדקים לצורך התנסות בהתערבות הנגדית במשך שבועיים נוספים ונערכו מבדקים פסיכומטריים חוזרים. בתום ההתערבות, נצפה שיפור מובהק בזמני התגובה של הנבדקים שנטלו מיצוי ויתניה במשימות קוגניטיביות ופסיכומוטוריות בהשוואה לפלסבו (p<0.05-0.01).

במחקר פיילוט כפול-סמיות מבוקר פלסבו₍₂₀₁₎ (2017) הוערכה היעילות והבטיחות של ויתניה משכרת (Withania somnifera) לשיפור הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי בקרב מבוגרים עם הפרעה קוגניטיבית קלה. במחקר נכללו 50 מבוגרים, אשר חולקו אקראית לנטילת 300 מ"ג ויתניה פעמיים ביום או פלסבו - למשך 8 שבועות. 
בסיום תקופת ההתערבות נמצא כי בהשוואה לפלסבו, בקבוצת הויתניה חל שיפור מובהק במספר מדדים של זיכרון, אשר הוערכו באמצעות המבחן Wechsler Memory Scale III. בנוסף, בקבוצת הויתניה נמצא שיפור בתפקודים ניהוליים, מדדי קשב ועיבוד מידע, אשר הוערכו באמצעות מבחנים שונים. ממצאים אלה מצביעים על התרומה של ויתניה לשיפור מדדים שונים של תפקוד קוגניטיבי.

 

הפרעוֹת קשב ורִיכוז
מחקר אקראי מבוקר וכפול סמיות (נובמבר 2010)₍₂₀₂₎ בחן את ההשפעה של פורמולה צמחית ("ריכוזית" של הדס, ישראל) לטיפול בילדים הסובלים מ-ADHD. פורמולה הצמחים הכילה: אדמונית (Paeoniae alba), ויתניה משכרת (Withania somnifera), ספלילה (Centella asiatica), ספירולינה (Spirulina platensis), פשטה שרועה (Bacopa monnieri) ומליסה (Melissa officinalis). ריכוז הצמחים בפורמולה ומינונם לא צוין. במחקר השתתפו 120 ילדים בגילאי 6-12 המאובחנים כסובלים מ-ADHD שחולקו אקראית למשך ארבעה חודשים לקבוצת התערבות, אשר קיבלה את הפורמולה הצמחית במינון 9 מ"ל ליום, או לקבוצת ביקורת אשר קיבלה פלסבו. בתום 4 החודשים, לא נצפו שום שינויים בקבוצת הביקורת. בקבוצת ההתערבות לעומת זאת, נראה שיפור מובהק ביכולת ריכוז, הקוגניציה, והשליטה ביצרים כפי שבאו לידי ביטוי בשיפור בתוצאות מבחן טובה TOVA (ברמת מובהקות של p<0.001).

 

דמנְציה ואלְצהיימר
מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (נובמבר 2017)₍₂₀₁₎ בחן את יעילות ובטיחות הטיפול באמצעות ויתניה משכרת (KSM-66) בליקוי קוגניטיבי קל במבוגרים (Mild cognitive impairment). המחקר כלל 50 מבוגרים בני 35 ומעלה שדווחו על תסמינים של ליקויי בזיכרון ואובחנו בליקוי קוגניטיבי קל או בסימנים מוקדמים של דמנציה לפי מבחן מיני מנטל (Mini-mental State Examination בציון של 19 ומעלה). KSM-66 היא תמצית מימית של שורש הצמח שתוקננה להכיל 5% Withanolides. הנבדקים חולקו אקראית לנטילת תמצית ויתניה במינון 600 מ"ג ליום או פלסבו במשך שמונה שבועות. בתום ההתערבות, נצפה שיפור מובהק בעקבות נטילת ויתניה בזיכרון המיידי והכללי (על פי מבחן וקסלר WMS-III INDIA), בתפקודים המנהליים (executive function), ברמת הקשב ובמהירות עיבוד המידע של בהשוואה לפלסבו (p<0.05-0.01)

 

פרקִינסון

סקירה₍₂₀₃₎העוסקת ביעילות צמחים איורוודים בטיפול בפרקינסון (2017) מסכמת ממצאים של מחקרים פרה קליניים וקליניים בנוגע לפוטנציאל של ויתניה משכרת בטיפול במחלה. בקרב נבדקים בריאים, נמצא שויתניה מגבירה את כוח השרירים. במודלים של פרקינסון שהושרה בעכברים, מיצויים של שורש ויתניה הפחיתו את התסמינים המוטוריים של המחלה, העלו את רמות הדופמין ותוצרים אחרים במסלול הקטכולאמיני, הפחיתו עקה חמצונית על ידי הגברת פעילות אנזימים נוגדי חמצון (GSH, GPx), והפחיתו פעילות מוחית דלקתית (הפחתת פעילות האנזים iNOS, הפחתת הסמן להפעלה של אסטרוציטים – חלבון פיברילרי חומצי של תאי גליה).

סקירה₍₂₀₄₎ של מחקרים פרה קלינים (2017) מלמדת על פוטנציאל ויתניה משכרת בטיפול בפרקינסון הודות לפעילות נוגדת חמצון והפחתת עקה חמצונית, שיפור תפקוד המיטוכונדריה, הפחתת אפופטוזיס בתאי עצב דופמינרגים, הפחתת ביטוי האנזים iNOS המייצר ניטריק אוקסיד מושרה בתהליך הדלקתי, העלאת רמות דופמין בסטריאטום, העלאת הביטוי הגנטי של האנזים טירוזין הידרוקסילאז (ההופך טירוזין לדופה בתהליך יצור הדופמין), ושיפור התפקוד המוטורי של מכרסמים.

מחקר קליני פתוח לא מבוקר (יוני 2000)₍₂₀₅₎ בחן את השפּעת פורמולת צמחים איורוודית המכילה אבקת שורש ויתניה על התפקוד המוטורי של חולי פרקינסון. 18 נבדקים שאובחנו כחולי פרקינסון טופלו בפורמולת צמחים מומסת בחלב שכללה את הצמחים והתבלינים הבאים: Withania somnifera, Mucuna pruriens, Hyoscyamus reticulatus, Sida cordifolia (ריכוז הצמחים בפורמולה ומינון הנטילה אינם ידועים). 13 נבדקים עברו תהליך ניקוי איורוודי במשך 28 ימים וטופלו בפורמולת הצמחים במשך 56 ימים ו-5 נבדקים טופלו בפורמולת הצמחים בלבד במשך 84 ימים. הקבוצה שעברה ניקוי וטיפול באמצעות פורמולת הצמחים הדגימה שיפור בתפקוד היומי ובבדיקה קלינית של התפקוד המוטורי (הפחתה ברעד, בהאטה בקצב הלב, בנוקשות וכפיון השרירים) בהשוואה לקבוצה שטופלה בפורמולת הצמחים לבדה. בחינת מעבדה של הרכב הצמחים העלתה כי הפורמולה הכילה 200 מ"ג L-Dopa (קודמן לדופמין) למנה.

 

תפקוד קוגניטיבי בהפרעה דוּ קוטבית
מחקר קליני אקראי כפול-סמיות ומבוקר פלסבו (נובמבר 2013)₍₄₎ בחן את יעילות ויתניה לשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב הסובלים מהפרעה דו-קוטבית. 60 משתתפים בעלי הפרעה דו-קוטבית נטלו מינון יומי של 500 מ"ג תמצית תקנית של ויתניה (Sensoril) או פלסבו כחלק מהטיפול התרופתי השגרתי למשך 8 שבועות. תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם שורש יבש (ריכוז של 8:1). 53 נבדקים השלימו את ההתערבות. בהשוואה לפלסבו, נטילת ויתניה הובילה ליתרון בשלוש מטלות קוגניטיביות שונות (p<0.05). לא נמצא הבדל בין הקבוצות במדדים הקוגניטיביים האחרים (ארבעה מדדים קוגניטיביים) או במדדי מצב הרוח והחרדה. החוקרים מסבירים כי קיימות עדויות מוגבלות ביותר לגבי טיפולים יעילים לשיפור התפקוד הקוגניטיבי בהפרעה דו-קוטבית ולכן תוצאות המחקר, גם אם ראשוניות, הינן מבטיחות. 

 

סכיזופרניה והפרעה סכיזואפקטיבית
מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו₍₅₅₎ בחן את יעילות ויתניה משכרת בטיפול בסכיזופרניה ובהפרעה סכיזואפקטיבית. 66 נבדקים (טווח גילאים 18-75) המאובחנים בסכיזופרניה ובהפרעה סכיזואקפטיבית לפי קריטריונים של ה-DSM-IV אשר חוו החמרה בתסמיניהם (ציון PANSS* כללי 60 ומעלה, החמרה של תסמין הוגדרה לפי דיווח הנבדקים והצוות המטפל בתנאי שנמשכה למעלה משבועיים אך פחות משנה)** חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת (Sensoril) במינון 1000 מ"ג ליום (500 מ"ג ליום בשבוע הראשון, ו- 1000 מ"ג ליום ב-11 השבועות הנותרים) או פלסבו במשך 12 שבועות בנוסף לטיפול התרופתי האנטי-פסיכוטי (תרופות אנטי פסיכוטיות אטיפיות, בעיקר olanzapine, clozapine הניטלות 4 שבועות לפחות***). תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם שורש יבש (ריכוז של 8:1). 59 נבדקים (89.4%) השלימו את ההתערבות. החל מהשבוע הרביעי ועד סוף ההתערבות חל שיפור מובהק בכלל תסמיני המחלה לרבות התסמינים השליליים והכלליים אך לא בתסמינים החיוביים לפי מדד PANSS בקבוצת ההתערבות בהשוואה לפלסבו (כלל התסמינים ותסמינים שליליים p=0.001; תסמינים כלליים p=0.003; תסמינים חיוביים p=0.055). בנוסף, חל שיפור מובהק בדחק הנתפס (לפי מדד Perceived Stress scale) בקבוצת הויתניה בהשוואה לקבוצת הפלסבו (p=0.022). לבסוף, בקבוצת ההתערבות נרשמה ירידה במדד הדלקת CRP (ירידה של 1.08 מ"ג/ליטר) וברמות החלבון קושר הסידן S100B (מדד להפעלה של אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים במוח ומרקר להיקף הדלקת המוחית, ירידה של 12.98 פיקוגרם/מיליליטר) ואילו בקבוצת הפלסבו נרשמה עליה במדדי הדלקת (עליה של 1.55 מ"ג/ליטר במדד ה-CRP ועליה של 27.54 פיקוגרם/מיליליטר במדד ה-S100B), אך ההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק. שיעור הנבדקים שקיבלו תוספת מינון של התרופה האנטי פסיכוטית (9 נבדקים, 27.3%) או שהוספה להם תרופה אנטי פסיכוטית נוספת (נבדק אחד) בקבוצת הפלסבו היה גבוה מהשיעור המקביל בקבוצת הויתניה (העלאת מינון התרופה ל-2 נבדקים בלבד) וההבדל בין הקבוצות היה מובהק (27.3% לעומת 6.1%, p=0.044). תופעות הלוואי בעקבות הטיפול היו קלות עד בינוניות וחולפות, ביניהן, ישנוניות, אי נוחות ברום הבטן, וצואה רכה. לא נרשמו הבדלים מובהקים בין הקבוצות במשקל גוף הנבדקים, בסימנים החיוניים שלהם (לחץ דם, דופק וחום) או בתוצאות בדיקות המעבדה שלהם, אשר נותרו ללא שינוי. החוקרים מסכמים כי ויתניה עשויה לשפר תסמינים כלליים ושליליים של סכיזופרניה ולהפחית את רמת הדחק של הנבדקים באופן בטוח ועם תופעות לוואי מזעריות.
* PANSS-positive and negative syndrome scale מדד התסמינים החיוביים, השליליים והכלליים של המחלה (תסמינים חיוביים: מחשבות שווא, חוסר ארגון מחשבתי, הזיות, אקסיטציה, תחושת גדלות, חשדנות/רדיפה, עוינות; תסמינים שליליים: קהות ונסיגה רגשית, תקשורת חברתית לקויה, נסיגה חברתית, קשיים בחשיבה מופשטת, העדר ספונטניות וזרימה בשיח, חשיבה סטריאוטיפית; תסמינים כלליים: דאגות סומטיות, חרדה, רגשות אשם, מתח, ירידה בפעילות מוטורית, דיכאון, מחשבות חריגות, הפרעות קשב, שיפוט לקוי והעדר תובנה למצב, הפרעות רצייה, שליטה לא טובה בדחפים, מחשבות כפייתיות). 
** הבחירה בנבדקים שחוו החמרה של התסמינים נובעת מההשערה שההחמרה בתסמיני הסכיזופרניה נובעת מדלקת מערכתית ומוחית המשבשת את הפעילות הנוירוכימית. 
*** התאמה של מינון התרופה במהלך ההתערבות וכך הוספת תרופה נוספת אך לא החלפה של התרופה הראשונית.

מחקר קליני אקראי, כפול-סמיות ומבוקר-פלסבו₍₅₅₎ שנערך בקרב חולי סכיזופרניה שסבלו מהסינדרום המטאבולי בעקבות נטילת תרופות לטיפול במחלתם, בדק את בטיחות שילוב הטיפול התרופתי עם ויתניה. כל החולים במחקר זה נטלו תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני (שמות התרופות אינם מפורטים במאמר) וסבלו מדיסליפדמיה וערכי סוכר גבוהים בדמם. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות של 15 משתתפים כל אחת, שנטלו פומית בנוסף מדי יום 3 כמוסות של תמצית שורש ויתניה (Strelaxin, המכילה 400 מ״ג תמצית כל אחת) או פלסבו, במשך חודש. במחקר זה נצפתה ירידה מובהקת בערכי הטריגליצרידים וברמות הסוכר בצום בדמם של הנבדקים בקבוצת הטיפול המשולב, לעומת נתוני הבסיס ולעומת הנבדקים בקבוצה שנטלה פלסבו. לא נצפו תופעות לוואי לטיפול המשולב, למעט תחושת בדידות ודיכאון שדווחה על ידי הנבדקים בשתי הקבוצות.

מחקר קליני₍₅₆₎ אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו (2019) בחן את השפּעת ויתניה משכרת על תסמיני דיכאון וחרדה בקרב נבדקים סכיזופרנים החווים התפרצות של תסמינים חיוביים של המחלה. 66 נבדקים סכיזופרנים הסובלים מתסמיני דיכאון וחרדה חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת במינון 1000 מ"ג ליום או פלסבו למשך 12 שבועות. בתום ההתערבות נצפה יתרון לויתניה משכרת על פני פלסבו בהשפעה על תסמיני הדיכאון והחרדה מתוך מדד התסמינים החיוביים, השליליים והכלליים של המחלה (PANSS) (השוואת רווח בר סמך - גודל אפקט בינוני של 0.683 לעומת 0.686). תופעות הלוואי בעקבות השימוש בויתניה היו קלות וחולפות. 

 

מנגנוני פעולה

הקדמה | השפעה עצבית כללית | פגיעות בזיכרון, דמנְציה ואלְצהיימר | פגיעות עצביות | פּרקינסוֹן | אפִילפסיה | מחלת הנטינגטון | דִיכאון |  |  כאֵב 

 

הקדמה
לויתניה משכרת ולרכיביה המבודדים (אלקלואידים, ויתנולידים, גלוקוויתנולידים) תפקיד בהרגעה כללית ובשימור תפקודים מוחיים במצבי בריאות וחולי בזכות פעילותם הנרחבת כנוגדי חמצון ונוגדי דלקת. ויתניה מונעת נזקים מושרים לתאי מערכת העצבים, מונעת ליקויים בתפקוד המיטוכונדריה ומעכבת אפופטוזיס תאי, ואף משרה גדילה בשלוחות של תאי עצב. בנוסף, ויתניה מפחיתה את רמות הנוירוטרנסמיטור המעורר גלוטמט, מגבירה את הזיקה של הנוירוטרנסמיטור המעכב גאבא לקולטנים, תורמת להעלאת הזמינות של אצטיל כוֹלין במערכת העצבים (על ידי עיכוב אנזימים מפרקים והעלאת מספר הקולטנים) מעכבת יצירת משקעי עמילואיד בטא ומעודדת את פינויים, ומונעת הפחתה ברמות הדופמין והסרוטונין.

 

השפעה עצבית כללית
במחקרי בעלי חיים, מיצויים של ויתניה משכרת ורכיביה המבודדים (אלקלואידים, גלוקוויתנולידים) הדגימו השפעה כללית מרגיעה_(49,155) ושימור תפקודים קוגניטיביים_{(114,150,206)}. 
אלקלואידים שמוצו משורש הצמח הדגימו השפעה מרגיעה על מערכת העצבים המרכזית כמו גם השפעה נוגדת עווית על שרירים חלקים של המעי, הרחם, דרכי הנשימה, וכלי הדם_(196-198). לקריאה נוספת ראו כאן.

 

מניעת פגיעות מושרות בזיכרון ,דמנְציה ואלְצהיימר

במספר מחקרי מכרסמים_(207-209), תמציות של שורש ויתניה מנעו פגיעות קוגנטיביות ופגיעות קצרות טווח וארוכות טווח בזיכרון (בעקבות דחק פוסט טראומתי, מחלת גבהים, חשיפה לביספינול A) הודות פעילות נוגדת חמצון (ירידה במלונדיאלדהידים ועליה בפעילות SOD ו-catalase), הפחתת עליה עודפת ברמות ניטריק אוקסיד וקורטיקוסטרון, הפחתה בביטוי הגנטי של קולטני גלוטמט NMDA בהיפוקמפוס הגברת פעילות אצטיל כולין 

כמו כן במעבדה₍₂₁₀₎, מיצוי מתנולי של ויתניה הדגים הפעלה של קולטני גלוטמט (NMDA) בנוירונים פירמידלים מסוגCA1 מההיפוקמפוס (המעורבים בגיבוש זיכרונות) דרך חיבור לאתר הקישור לגליצין על הקולטנים.

עם זאת, במודל₍₂₁₁₎ של רעילות גלוטמט במעבדה (הפעלה מוגברת של קולטני NMDA בתאי עצב), הרכיב withanone מנע עקה חמצונית (הצטברות ROS) והפחית אובדן של תאי עצב כתוצאה מאפופטוזיס מיטוכונדריאלי.

שתי סקירות_(212-213) אשר בחנו את מנגנוני הפעולה של ויתניה ורכיביה בטיפול במחלות נוריודגנרטיביות כדוגמת אלצהיימר מצאו כי הם משפרים את תפקוד המוח ומערכת העצבים, מאטים, עוצרים ואף משקמים אטרופיה של שלוחות תאי עצב ואובדן של סינפסות. כך למשל, מיצוי מתנולי של ויתניה, הרכיבים הוויתנולידים ונגזרותיהם הדגימו צמיחה של שלוחות תאי עצב (ניוריטים) וחידוש הצפיפות הסינפטית במעבדה, גם בנוכחות מקטעי עמילואיד-בטא, ומנעו פגיעות מושרות על ידי עמילואיד בטא בזיכרון של מכרסמים. 

Withanolides שמוצו מוויתניה נמצאו מעכבי האנזימים אצטילכולין אסטראז ובוטילכולין אסטראז המפרקים אצטיל כוֹלין בסינפסות, ובכך תורמים לזמינות גבוהה יותר של אצטיל כוֹלין במערכת העצבים_{(51-52,214-215)}, בעיקר בקורטקס ובמסד המוח הקדמי (Basal forebrain).

אף על פי כן, במחקר שנערך בחולדות₍₂₁₆₎, מיצוי מימי של שורש ויתניה משכרת במתן פומי מיתנה פגיעה קוגנטיבית שהושרתה על ידי Propoxur, חומר הדברה הידוע כמעכב אצטיל כולין אסטראז. בנוסף, Withanolides מעכבים כניסה של יוני סידן לתאי העצב, אשר בעודף (כתוצאה למשל מפגיעה בתפקוד קרומי התאים בעקבות חשיפה לבטא עמילואיד) משבשים את תהליכי ייצור האנרגיה בתאים ואת תפקודם התקין₍₅₁₎. 
במודל של אלצהיימר שהושרה בחולדות, הרכיבים הגליקוויתנולידים Sitoindoside IX ו-Sitoindoside X שבודדו מויתניה משכרת וניתנו לחולדות במשך שבועיים צמצמו במובהק את הפגיעה ברקמת המוח ומנעו הפחתה בפעילות כולינרגית₍₅₃₎. ברקמות מוח שנדגמו מחולדות, הגליקוויתנולידים Sitoindosides VII–X ו-withaferin A שמוצו מתמצית מתנולית של הצמח השרו עלייה₍₅₂₎במספר הקולטנים המוסקרינים (לאצטיל כוֹלין) בקורטקס ובמסד המוח הקדמי (basal forebrain). 

במחקרי מעבדה_(217-218) מיצוי מימי של שורש ויתניה עיכב יצירת סיבי עמילואיד בטא הנוטים ליצור משקעים, והגן באופן תלוי מינון על תאי עצב מפני נזקי המשקעים הללו ומפני נזקי מי חמצן (hydrogen peroxide).
במעבדה הודגם כי Withanolide A מנע הצטברות משקעי חלבון עמילואיד בטא רעילים בתאי קורטקס של חולדות. משקעי עמילואיד בטא הם למעשה מקטעים של חלבון הקרוי APP. מנגנון פעולתו הוא הפחתת ביטוי האנזים β-secretase החותך APP באופן שגורם ליצירת המשקעים והגברת ביטוי האנזים α-secretase שאינו גורם ליצירת המשקעים. הרכיב withanolide A גם העלה את הביטוי הגנטי של האנזים (insulin-degrading enzyme (IDE המעורב בפירוק משקעי עמילואיד בטא ובפינויים₍₂₁₉₎.

כמו כן, במחקרי בעלי חיים, תרמו רכיבים ויתנולידים וויתנוסיידים לפינוי מוגבר של משקעי בטא עמילואיד מהמוח אל מחזור הדם על ידי הגברת הביטוי של קולטני LRP (ובשמו המלא Low-density lipoprotein receptor-related protein) על ממברנות תאי אנדותל כלי הדם (קולטני LRP מהווים חלק מהמנגנון המווסת את מחסום דם המוח)_(220-221).

במחקרי בעלי חיים₍₂₂₂₎ ובמעבדה_(223-224) מיצויים של ויתניה ורכיבים שונים שמוצו ממיצוי שורש הצמח (withanolides ונגזרותיהם -sominone, withanoside IV) השרו גדילה בשלוחות תאי עצב (נויריטים) פרה ופוסט סינפטיים ומנעו אובדן של אקסונים, דנדריטים וסינפסות בקורטקס ובהיפוקמפוס בעקבות פגיעה חמצונית ונזק שהשרו משקעי עמילואיד בטא_{(114,222,225-226)}. מנגנון הפעולה המשוער הוא פעילות נוגדת חמצון והשריית פעילות אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים (SOD, קטלאז, גלוטתיון פרוקסידאז)_(227-229), העלאת₍₂₃₀₎ שרידות התאים על ידי הגברת ביטוי קולטן הגרעין (PPARγ) והעלאת ביטוי הקולטן (RET) לגורמי גדילה₍₂₃₁₎ נוירוטרופיים של תאי גלייה (GDNF).

במודל אלצהיימר שהושרה בחולדות₍₂₃₂₎, Withanone שמוצה ממיצוי שורש ויתניה במתן פומי במשך 21 ימים שיפר את התפקוד הקוגנטיבי של החולדות, עיכב יצירת משקעי עמילואיד בטא על ידי עיכוב פעילות אנזימי החיתוך בטא וגמא סקרטאז, מנע הפחתה ברמות אצטיל כולין וגלוטטיון, ומיתן עלייה של ציטוקינים ומתווכים דלקתיים כגון TNFɑ, IL-1β, IL-6, MCP-1, ניטריק אוקסיד, חמצון שומנים.

 

פגיעות עצביות בעקבות שבַץ מוחי ואִיסכמיה
במודל של זילוח מחדש בעקבות איסכמיה שהושרה בחולדות, טיפול פומי מקדים בתמצית ויתניה במינון 300 מ"ג/ק"ג עד 1 גרם/ק"ג משקל גוף במשך 15-30 ימים, צמצם את אזור הפגיעה המוחית וסייע בשימור תפקודים מוטוריים וליקויים קוגנטיבים בזכות מניעת תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, שליטה מובהקת בעקה החמצונית (לפי רמות המלונדיאלדהיד), ועיכוב אפופטוזיס_(233-234).
מנגנון הפעולה המשוער הוא השריית ייצור אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים (SOD, קטלאז, גלוטתיון פרוקסידאז) דרך הפעלת₍₂₃₅₎ מסלול האיתות של חלבון Nrf2 והגברת ביטוי גנים של חלבונים המשתייכים למערך ההגנה מפני עקה חמצונית בתאים (Heme oxygenase 1), ועיכוב אפופטוזיס₍₂₃₆₎ על ידי העלאת ביטוי האנזים PARP-1 האמון על תיקון נזקי ה-DNA.

במעבדה₍₂₃₇₎, מיצוי שורש ויתניה הדגים הגנה על תאי העצב מפני פגיעה במודל המדמה פגיעה מוחית, הפחתת אפופטוזיס תאי והארכת ניוריטים (שלוחות תאי עצב) מגופי תאי העצב לאחר הפגיעה.

במחקר מעבדה נוסף₍₂₃₈₎, Withanolide A שמוצה משורש ויתניה מעודד צמיחת ניוריטים דרך הפעלה בלתי ישירה של קולטנים גלוקוסטרואידים.

במחקר₍₂₃₉₎ הדמיה (In-silico), רכיבים של ויתניה משכרת הדגימו קישור ועיכוב הפעלה של אנזימים מפרקי קולגן (MMP-2 ו-MMP-9) המעורבים בפגיעה הרקמתית בשבץ מוחי.

 

פרקִינסון
במודלים של פרקינסון שהושרו במכרסמים_(240-244), נמצא כי בחולדות ועכברים שקיבלו מיצוי ויתניה יחד עם רעלים הפוגעים בנוירונים דופמינרגיים חל שיפור בתסמינים ובמדדים הקשורים בהתפתחות פרקינסון (כגון עליה בשפעול אסטרוציטים לתיקון הרס הנוירונים, והצטברות חלבון ה-GFAP, שתפקידו לסייע לשמירה על החוזק המכאני ועל הצורה של האסטרוציטים) כתוצאה מהגנה על הנוירונים הדופמינרגיים ב-Substantia nigra במוח_(240-241). מנגנון הפעולה המשוער הוא פעילות נוגדת חמצון שמובילה להפחתה ברמות הניטריק אוקסיד המושרה (סממן לעקה חמצונית ולדלקתיות), ועיכוב אפופטוזיס על ידי השפעה על חלבונים מווסתים (העלאת הביטוי הגנטי של Bcl-2 והפחתת הביטוי הגנטי של Bax), שמוביל לשיפור שרידות הנוירונים הדופמינרגיים. כמו כן, נצפתה העלאת ביטוי הקולטנים הדופמינרגיים D2 כפיצוי לירידה ברמות הדופמין_(242-243).

 

אפּילפסיה
לויתניה משכרת השפעה מעכבת על מערכת העצבים המרכזית₍₁₆₂₎. במודלים של אפילפסיה חריפה וכרונית שהושרתה במכרסמים, ויתניה הדגימה השפעה נוגדת פרכוסים ואנטי אפילפטית_(245-247). מנגנון הפעולה המשוער הוא פעילות GABA אגוניסטית. ויתניה משרה רגיעה על ידי קשירה אלוסטרית חיובית לקולטני GABA-A (לאתרי קישור בנזודיאזפינים על גבי הקולטנים) המגבירה את מידת הזיקה של גאבא לקולטנים_(45,195). 
כמו כן, מיצוי אתנולי של ויתניה והרכיב המבודד withanolide A הפחיתו רמות חריגות של הנוירוטרנסמיטור המעורר גלוטמט במוחן של חולדות שהושרתה בהן אפילפסיה על ידי הפחתת ביטוי קולטני AMPA וNMDA-(קולטנים לגלוטמט) והפחתת הזיקה של גלוטמט לקולטנים הללו_(248-249).

בנוסף במודל אפילפסיה שהושרתה בחולדות₍₂₅₀₎, מיצוי שורש ויתניה ו-withanolide A הפחיתו עקה חמצונית ואפופטוזיס תאי וכן הפחיתו את ביטוי היתר הגנטי של קולטנים מוסקריניים (לאצטיל כולין) בקליפת המוח המרכזית והרקתית.

 

מחלת הנטינגטון
מחלת הנטינגנטון היא מחלה גנטית נוירודגנרטיבית המתאפיינת בליקויים בתפקוד המיטוכונדריה, בעקה חמצונית מוגברת ובהרס נוירונים בגרעיני הבסיס, בסטריאטום ובקליפת המוח. במודל של מחלת ההאנטינגטון שהושרתה במוחן של חולדות₍₂₅₁₎, מתן תמצית ויתניה לחולדות במינון 100 ו-200 מ"ג לכל ק"ג משקל גוף במשך שבועיים שיפר באופן תלוי מינון את המדדים ההתנהגותיים (הפרעות תנועה), הביוכימיים (הצטברות בלתי תקינה של ניטריט ולקטט) והאנזימתיים (פעילות יתר של האנזימים ניטריק אוקסיד סינתאז ולקטט דהידרוגנאז) של המחלה ככל הנראה על ידי פעילות נוגדת חמצון ישירה (העלאת ביטוי האנזימים SOD וקטלאז והפחתת חמצון שומנים MDA) ועקיפה דרך הגברת פעילות גאבא והפחתת הפעילות האקסיטטורית של גלוטמט, ושיפור ייצור ATP במיטוכונדריה (p<0.05).

 

דִיכאון

במודלים של דיכאון שהושרה בחולדות (חוסר אונים נרכש ושחיה כפויה)_(55,252), מיצוי שורש ויתניה שניתן פומית והרכיבים הפעילים גליקוויתנולידים שמוצו משורש ויתניה הדגימו השפעה נוגדת דיכאון המשתווה לתרופה imipramine (ממשפחת הטריציקליים) במבחן שחייה כפויה. כמו כן, מיצוי ויתניה במינון 50 מ"ג/ק"ג בשילוב עם התרופה היה יעיל יותר במובהק מן התרופה לבדה.

במחקר נוסף שנערך על עכברים₍₅₀₎, מתן ויתניה משכרת לבדה ובשילוב עם התרופות נוגדות הדיכאון imipramine (ממשפחת הטריציקליים) או fluoxetine (ממשפחת ה-SSRI’s) הפחית את הזמן ללא תזוזה של העכברים (המייצג ייאוש התנהגותי או נרכש או דיכאון).

מנגנון הפעולה המשוער הוא מודולציה של קולטני סרוטונין. כך לדוגמא, מתן פומי₍₂₅₃₎ של מיצוי שורש ויתניהבמינון 100 מ"ג/ק"ג לחולדות בריאות ולחולדות שהושרה בהן דיכאון במשך שמונה שבועות הפחית התנהגויות חרדתיות והגביר יציבות רגשית על ידי הפחתה ברגישות קולטני 5-HT1A פוסט סינפטיים לסרוטונין והגברת רגישות קולטני 5-HT2 פוסט-סינפטיים.

כמו כן, מתן פומי₍₂₅₄₎ של withaferin A ו-sitoindosides VII–X במינון 10-20 מ"ג/ק"ג משקל גוף לחולדות במשך 21 ימים הגביר את פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון (SOD, CAT, GPX) בקליפת המוח הקדמית ובסטריאטום באופן שמשתווה לתרופה deprenyl במינון 2 מ"ג/ק"ג (תרופה נוגדת דיכאון המעכבת MAO-B).

 

כאֵב

במחקר שנערך בחולדות₍₂₅₅₎ במודל המדמה כאב לאחר ניתוח וכאב נוירופתי פריפרי כרוני, מיצוי שורש ויתניה שניתן פומית במינון 100 ו-300 מ"ג/ק"ג משקל גוף הדגים שיכוך כאב והפחתת דחק מובהקים.

עם זאת מנגנון הפעולה של ויתניה בשיכוך כאב אינו ברור דיו. במעבדה₍₂₅₆₎ נצפתה זיקה של מיצוי ויתניה לקולטני GABAA, לקולטני גלוטמט NMDA ולקולטנים דלתא (δ) אופיואידים המצביעה על אפשרות של השפעה אגוניסטית על מערכת הגאבא והמערכת האופיואידית והשפעה אנטגוניסטית על מערכת הגלוטמט NMDA. כמו כן, נצפתה אפשרות של מודולציה של קולטני סרוטונין (הפחתת ביטוי של קולטני סרוטונין 5-HT1 והעלאת ביטוי של קולטני סרוטונין 5-HT2)

אך במודלים של השריית כאב במכרסמים נצפו השפעות סותרות. בעוד במחקר אחד₍₂₅₇₎ שבחן את השפּעת מיצוי שורש ויתניה על כאב אקוטי וכרוני בקרב חולדות שהושרתה בהם תנגודת לאינסולין, נשללה השפּעת ויתניה על קולטנים אופיואידים (תוספת naloxone שהנו אנטגוניסט אופיואידי לא מיתנה את השפּעת הצמח) ונמצא כי הפחתת הכאב נבעה מהפחתת התנגודת לאינסולין ופעילות נוגדת דלקת (הפחתת רמות הציטוקינים IL-6, TNFɑ).

במחקר נוסף₍₂₅₈₎, שבחן את השפּעת ויתניה על כאב נוסיספטי מתמשך אך לא אקוטי שהושרה באופן כימי בעכברים, ויתניה מיתנה את הסנסיטיזציה של חוט השדרה המותני (ירידה מקומית בביטוי החלבון c-FOS) על ידי השפעה אגוניסטית על קולטנים אופיואידים פריפריים (תוספת האנטגוניסט האופיואידי naltrexone ביטלה את ההשפעה משככת הכאב של ויתניה). כמו כן, לא נשללה אפשרות של השפעה מעכבת על קולטני גלוטמט NMDA, אך לא הוכח כי השפּעת מיצוי ויתניה על הכאב קשורה בהפעלה של מערכת GABA, המערכת הקנבינואידית ובהשפעה על ייצור ניטריק אוקסיד.

 

סוּכרת ותסמוֹנת מטבולית
הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה
במרבית המחקרים הקליניים נצפתה הפחתה מובהקת או מגמת הפחתה ברמות הגלוקוז בדם, בכולסטרול הכללי, ב-LDL ב-VLDL ובטריגליצרידים, בדופק ובלחץ הדם, ובאחוזי השומן הכללי בגוף, ועליה ב-HDL.
יש לציין כי רק במחקר אחד היו המדדים המטבוליים היעד המחקרי ונמדדו בקרב נבדקים שאובחנו מראש כסובלים מסוכרת ועודף שומנים בדם. ביתר המחקרים נבחנו מדדים מטבוליים כחלק מפרופיל הבטיחות של הצמח, כביטוי להשפעות הגופניות של דחק כרוני וכתופעות לוואי של טיפול תרופתי לסכיזופרניה. 
במחקר בודד שנערך בקרב נבדקים בריאים לא נצפתה השפעה מובהקת על רמות ה-LDL, ה-VLDL וה-HDL ועל רמות הגלוקוז בצום, אך נרשמה מגמה של הפחתה ברמות הטריגליצרידים ובאחוזי השומן הכללי בגוף.

 

מחקרים קליניים
במחקר קליני מבוקר (יוני 2000)₍₅₎ נבחנה השפּעת ויתניה משכרת על רמות הסוכר בדם ועל פרופיל שומני הדם של נבדקים עם סוכרת קלה (סוג 2) ועם היפרכולסטרולמיה קלה (לא צוינו ערכי הסוכר והשומנים בדם). 6 נבדקים הסובלים מסוכרת סוג 2 (לא תלוית אינסולין) טופלו בשורש ויתניה משכרת טחון לאבקה במינון 3 גרם ליום במשך 30 יום והשוו ל-6 נבדקים בקבוצת הביקורת שטופלו בתרופה ההיפוגליקמית Daonil (הידועה גם בשם Glibenclamide). נמצא שהטיפול בשורש ויתניה יעיל כמו Daonil בהפחתת רמות הסוכר בדם (הפחתה של 12%, p<0.01). עוד נמצא שלויתניה השפעה משתנת מובהקת (עליה של 6% בנפח השתן, p<0.01, ירידה של 22% ברמות האשלגן בדם, p<0.01 ועליה של 20% ברמות הנתרן אך לא האשלגן בשתן, p<0.01).
בהמשך 6 נבדקים נוספים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה קלה טופלו בשורש ויתניה משכרת טחון לאבקה במינון 3 גרם ליום במשך 30 יום והשוו לקבוצת ביקורת שלא טופלה. נמצא שהטיפול בשורש ויתניה יעיל בהורדת רמות הכולסטרול הכללי (ירידה של 10%), הטריגליצרידים (ירידה של 15%), ה-LDL (ירידה של 6%) וה-VLDL(ירידה של 15%). כל השינויים בערכי השומנים בדם היו מובהקים בהשוואה למצב הבסיס (p<0.01). בנוסף, נצפתה עליה קלה אך לא מובהקת ברמות ה-HDL. לא נצפו שינויים מובהקים בפרופיל שומני הדם בקבוצת הביקורת. צוין כי צריכת הקלוריות והשומנים בקבוצות ההתערבות היתה גבוהה יותר מאשר בקבוצות הביקורת. 

מחקר כפול-סמיות מבוקר פלסבו (ינואר 2017)₍₁₃₆₎ אשר נועד להעריך את היעילות והבטיחות של השימוש במיצוי מתוקנן של שורש ויתניה משכרת (KSM-66) לניהול האכילה בקרב מבוגרים תחת דחק כרוני. החוקרים מסבירים כי למצב של דחק כרוני עשויה להיות השפעה מזיקה על הבריאות, כולל השמנה. במחקר נכללו 52 משתתפים בריאים בני 18-60 עם רמת דחק נתפסת של 20 ומעלה (מתוך סקאלה של 0-56) על פי מדד PSS – Perceived Stress Scale ומדד מסת גוף (BMI) של 25-39.9. הנבדקים חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל 5% Withanolides) במינון 600 מ"ג או פלסבו למשך 8 שבועות. נמצא כי בהשוואה לפלסבו, נטילת ויתניה הייתה מלווה בהפחתת רמת הדחק הנתפסת (p<0.001),שיפור ניהול האכילה (p<0.05) ונצפתה ירידה של 3% לעומת 1.5% במשקל הגוף (p=0.0148) וב-BMI (ברמת מובהקות של p=0.0096). החוקרים מדווחים כי נטילת ויתניה הייתה בטוחה ונסבלה היטב. 

במחקר קליני כפול סמיות מבוקר פלסבו (נובמבר 2008)₍₁₃₅₎ נבחנה השפּעת מיצוי מימי של העלים והשורש של ויתניה משכרת (מוצר ששמו®Sensoril אוEssentra ) על דחק כרוני (Chronic stress). המחקר בדק 130 משתתפים הסובלים מדחק כרוני חולקו אקראית לקבלת 125 מ"ג תמצית תקנית של שורש ועלי ויתניה משכרת ארבע פעמים ביום, 125 מ"ג פעמיים ביום, 250 מ"ג פעמיים ביום או פלסבו במשך 60 ימים. תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A בדומה לתכולה בשורש לבדו, וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם צמח יבש (ריכוז של 8:1). שיעור הנשירה מהמחקר היה גבוה ועמד על 32 נבדקים מכל קבוצות המחקר. בכל קבוצות ההתערבות נצפה שיפור מובהק ברמת החרדה על פי סולם המילטון (A modified Hamilton Anxiety Scale – Mham-A)(p<0.001) וכעבור שישים יום מתחילת הנטילה רמת החרדה הנמדדת פחתה בכ-70%. השפּעת הטיפול באמצעות ויתניה על רמת החרדה של הנבדקים היתה תלויית מינון ועיקר ההפחתה ברמת החרדה התרחשה בקבוצה שנטלה 250 מ"ג מיצוי ויתניה פעמיים ביום. שיפור מובהק נצפה בקרב כל קבוצות ההתערבות גם במדדים ביוכימיים שונים בהשוואה למצב הבסיס, כשגם כאן השיפור המובהק ביותר נצפה בקבוצה שקיבלה 250 מ"ג מיצוי ויתניה פעמיים ביום: רמת הקורטיזול בסרום פחתה ב-30.5% ורמת ה-DHEA-S עלתה ב-32.5%. כמו כן חלה ירידה מובהקת של 35.2% ב-CRP, ברמת הגלוקוז בצום (6.1%), ברמת הכולסטרול הכללי (13.1%), ברמת הטריגליצרידים (11.7%), ברמת ה-LDL חלה ירידה של 17.4% וברמת ה-VLDL חלה ירידה של 23.9%. רמת ה-HDL עלתה ב-17.3% ורמת ההמוגלובין עלתה ב-9.1%. חלה ירידה קלה אך מובהקת בדופק (6.6%) ובלחץ הדם של הנבדקים (3.3% סיסטולי ו-6.4% דיאסטולי). רבים מהמדדים הללו היו שונים במובהק ממדדי קבוצת הפלסבו (p<0.05 עד p<0.01). לא דווח על תופעות לוואי שליליות כתוצאה מהטיפול בצמח.
במחקר קליני פתוח (יולי 2012)₍₁₃₇₎ נבחנה השפּעת הנטילה של ויתניה משכרת במינונים שונים על נבדקים בריאים. 18 נבדקים בריאים בגילאי 18-30 נטלו כמוסות של ויתניה משכרת (תמצית יבשה בריכוז 8:1) במינון הולך ועולה במשך שלושים ימים לפי הפרוטוקול הבא: 750 מ"ג ליום במשך 10 ימים (מינון מקביל ל-6 גרם צמח יבש), 1000 מ"ג ליום במשך 10 הימים הבאים (מינון מקביל ל-8 גרם צמח יבש) ו-1250 מ"ג ליום במשך 10 הימים שלאחר מכן (מינון מקביל ל-10 גרם צמח יבש). בקרב כל הנבדקים מלבד אחד הטיפול בכמוסות ויתניה משכרת נסבל היטב והיה נטול תופעות לוואי לא רצויות (המטופל הבודד דיווח על תאבון מוגבר, עליה בחשק המיני, תופעות הלוצינוגניות וורטיגו במינון הנמוך והוצא מן המחקר). שישה נבדקים דיווחו על שיפור באיכות השינה. נצפתה הפחתה מובהקת ברמות הכולסטרול הכללי (p<0.05). לא נצפתה השפעה מובהקת על רמות ה-LDL, ה-VLDL וה-HDL ועל רמות הגלוקוז בצום, אך נרשמה מגמה (לא מובהקת) של הפחתה ברמות הטריגליצרידים (ירידה מ-93.27 ל-86.27) ושל הפחתה באחוזי השומן הכללי בגוף (מ-27.78 ל-25.52). נטילת כמוסות הויתניה הביאה לעליה מובהקת בכוח השרירים ובתפקודם (Muscle force: Quadriceps, Back extensor, p<0.05). לא חל שינוי מובהק בערכים המטולוגיים בבדיקות הדם (ספירת דם לבנה ואדומה, דיפרנציאל, המוגלובין, ספירת טסיות, ESR) וכולם נשארו בטווח התקין. כמו כן, לא חל שינוי בתפקודי הכבד והכליות (רמות החלבון בסרום, הבילירובין, האלבומין, אנזימי הכבד, וחומצת השתן). 
מחקר קליני כפול סמיות (יולי-אוגוסט 2013)₍₅₆₎ בדק את ההשפעה המטבולית של השימוש בצמח ויתניה משכרת בקרב חולי סכיזופרניה אשר סובלים מהתסמונת המטבולית כתוצאה מהטיפול התרופתי. הנבדקים נטלו תרופות אנטי פסיכוטיות במשך שישה חודשים לפחות והיו בעלי ערכי טריגליצרידים גבוהים מ-150 מג/דצ', HDL נמוך מ-40 בגברים ו-50 בנשים וגלוקוז בצום מעל 100 מג/דצ'. 30 נבדקים חולקו באופן אקראי לקבלת כמוסות המכילות 1200 מ"ג מיצוי ויתניה או פלסבו ביום למשך חודש. לאחר חודש נמצא כי בקבוצת הטיפול חלה ירידה מובהקת ברמת הטריגליצרידים (ירידה של 12%) וברמת הסוכר בצום (ירידה של 13%) בהשוואה לקבוצת הפלסבו (p<0.05). 

 

מנגנוני פעולה
במחקרי בעלי חיים ובמעבדה, אבקת שורש ויתניה_(156,259), מיצויים של הצמח_(260-261), וויתנולידים_(156,262) ופלבונואידים_(263-264) שבודדו מעלי הצמח ומשורש הצמח הדגימו פעילות היפוגליקמית והיפוכולסטרולמית במספר מנגנונים:
הגברת שרידות תאים בלבלב וויסות ייצור והפרשה של אינסולין – במחקרי בעלי חיים_(265-266), תמצית מימית תקנית של שורש ויתניה (שתוקננה להכיל 3.9% וויתנולידים) ו-withaferin A הפחיתו עקה חמצונית בלבלב ומנעו פגיעה ברקמה ובתפקוד הודות לפעילות נוגדת חמצון (הפחתת חמצון שומנים, העלאת רמות גלוטטיון, הגברת פעילות אנזימים נוגדי חמצון-GPx, GR, GST, SOD, CAT).

במחקר מעבדה מיצוי עלי שורש ויתניה אך לא מיצוי השורש הגביר את הפרשת האינסולין מתאי בטא בלבלב₍₂₆₀₎. בנוסף, Withaferin A שמוצה מויתניה משכרת עיכב את מסלול האיתות הפרו דלקתי NF-kB ומנע מוות תאי של תאי הלבלב בסוכרת תלויית אינסולין₍₂₆₂₎.
כמו כן, Withaferin A הגביר את קליטת הגלוקוז בתאי השריר ב-54% בהשוואה לתאי הבקרה₍₂₆₀₎. 
הפחתת עמידות לאינסולין בתאים – במחקר מעבדה מיצוי עלי ויתניה היה יעיל יותר ממיצוי שורש הצמח בהגברת קליטת הגלוקוז בשרירי השלד ובתאי השומן₍₂₆₀₎. מיצוי מימי של שורש ויתניה (במינון 200 ו-400 מ"ג/ק"ג) שניתן פומית במשך חמישה שבועות לחולדות שהושרתה בהן סוכרת לא תלויית אינסולין, הפחית במובהק את רמות הגלוקוז בדם, את רמות ההמוגלובין המסוכרר (HbA1c) ואת רמות האינסולין, שיפר במובהק את הרגישות לאינסולין ברקמות הפריפריות ובכבד ומנע החמרה בעמידות לאינסולין₍₂₆₇₎. 

הגברת רגישות לאינסולין וללפטין בכבד - במודלים של דלקת כבד על רקע מחלת כבד שומני לא אלכוהולי, withaferin A מנע פגיעה ברקמת הכבד ובתפקודו (הפחתה של אנזימי כבד, הפחתת עקה חמצונית, דלקת ולייפת) במנגנון שאינו קשור להשפעה על רמות הלפטין₍₂₆₈₎. עם זאת, במחקר נוסף Withaferin A שניתן למכרסמים₍₂₆₉₎ הדגים השפעות מיטיבות על מדדי התסמונת המטבולית על ידי הגברת הרגישות ללפטין המעורב בוויסות תהליכים מטבוליים כצריכת מזון, הוצאה אנרגטית, רבייה, תפקוד חיסוני ומאזן הגלוקוז, ועל ידי קישור לקולטן הגרעין וגורם השעתוק LXR-a שלו השפעה נרחבת על מטבוליזם של כולסטרול, חומצות שומן ומאזן הגלוקוז במחלת כבד שומני.

בקרב עכברים הסובלים משמנות₍₂₇₀₎, Withaferin A שניתן במינון 1.25 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום במשך 12 ימים לפני הזנת העכברים בדיאטה עתירת שומן שיפר מדדים מטבוליים של רגישות לאינסולין בכבד, רמות אדיפוקינים וסבילות לגלוקוז על ידי העלאת פעילות אנזימים נוגדי חמצון בכבד, הפחתת ציטוקינים ומתווכים פרו-דלקתיים (TLR4, NFkB, TNFɑ, C-C motif, COX2) והעלאת הביטוי הגנטי של קולטני PPARושל אנזימים המעורבים במטבוליזם של שומנים וגלוקוז.

כמו כן, במעבדה₍₂₇₁₎הרכיב Withaferin A עיכב ייצור והתמיינות של תאי שומן והשרה אפופטוזיס בתאים על ידי הפעלת מסלול האיתות ERK1/2 והפחתת ביטוי קולטן הגרעין PPARɣ.

עיכוב ייצור גלוקוז בכבד בתהליך הגלוקונאוגנזה - הנגזרת הפלבונואידית בשורש ועלי ויתניה משכרת השיבה לרמות תקינות את הרמות המוגבהות של הגלוקוז בשתן ובדם, של ההמוגלובין המסוכרר, של רמות האנזים גלוקוז 6 פוספטאז (אנזים המשתתף בגלוקונאוגנזה) ושל רמות השומנים (p<0.05) והעלתה במובהק את רמות הגליקוגן בדמם של חולדות סוכּרתיות_(263-264). 
מניעת נזקי סוּכרת - במעבדה תמצית אתנולית של ויתניה מנעה נזקי גליקציה מתקדמים (Advanced glycation end products) ברקמת הקולגן ₍₂₆₁₎.
פעילות כולרטית וכולגוגית והגברת ההפרשה של כולסטרול מן הגוף - אבקת שורש ויתניה (במינון 0.75-1.5 גרם ליום) שהוספה למזונן של חולדות הסובלות מיתר כולסטרול בדם, הפחיתה במובהק את רמות הליפידים בדם, את רמות הכולסטרול הכללי ואת רמות הטריגליצרידים והעלתה במובהק את רמות ה-HDL בהשוואה לקבוצת ביקורת של חולדות בריאות. כמו כן, פעילות האנזים HMGCoA reductase הוגברה (האנזים הקובע את קצב ייצור הכולסטרול בגוף), וחלה עליה מובהקת בייצור והפרשה של חומצות המרה בכבד. כתוצאה מכך חלה עליה בהפרשת הכולסטרול מן הגוף₍₂₅₉₎. 
פעילות נוגדת חמצון והפחתת חמצון שומני הדם – באותו המחקר שנערך בחולדות הסובלות מיתר כולסטרול בדם₍₂₅₉₎, ובמחקר נוסף שבו הושרתה בחולדות עקה כרונית₍₁₅₆₎, נטילת אבקת שורש ויתניה והנגזרת הגליקוויתנולידית של הצמח (במינון 10, 20 ו-50 מ"ג/ק"ג ליום במשך 21 יום) הגבירה במובהק את פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים (SOD, catalase, Glutathione peroxidase) והפחיתה במובהק את חמצון שומני הדם.  

 

 

ויסות חיסוני ופעילות נוגדת דלקת
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים
הקדמה | תפקוד חיסוני כללי | דלקת מפרקִים שגרוֹנית | דלקת מפרקִים נִיוונית

 

הקדמה
עיקר העדויות להשפּעת הצמח על מערכת החיסון מקורן במחקרי בעלי חיים, ומיעוט המחקרים הקליניים בנושא (ברוב המחקרים ויתניה ניתנה כחלק מפורמולת צמחים ולא כצמח בודד), כמו גם בעיות מתודולוגיות שונות בתכנון המחקרים (העדר בקרה, מספר מועט של נבדקים, אחוז נשירה גבוה) אינם מאפשרים לבסס מסקנות חד משמעיות בנוגע לפעילות החיסונית של ויתניה. עם זאת, התמונה העולה מהמחקרים הפרה קליניים שיש ברשותנו היא שבמצב של תפקוד תקין או חסר של מערכת החיסון (דיכוי חיסוני בסרטן, HIV), ויתניה משרה שגשוג של לימפוציטים והגברה של פעילות חיסונית (בעיקר של זרוע החיסון Th1). לעומת זאת, במצבים של תגובה דלקתית עודפת (דלקת מפרקים ניוונית, סיסטיק פיברוזיס, קוליטיס) או פעילות יתר של מערכת החיסון כמו במקרה של מחלות אוטואימוניות מסוימות (דלקת מפרקים שגרונית, זאבת, סקלרודרמה) אנו עדים לפעילות נוגדת דלקת ומווסתת חיסון של ויתניה דרך עיכוב NF-kB ועיכוב האנזים LOX-5.

 

תפקוד חיסוני כללי
במחקר קליני לא מבוקר (אפריל 2009)₍₂₇₂₎, חמישה נבדקים נטלו תמצית מימית של שורש ויתניה (בריכוז 3:1) במינון 12 מ"ל ליום מומסת בחלב במשך ארבעה ימים. בהשוואה למצב הבסיס, נצפתה עליה מובהקת בשגשוג ובהפעלה של תאי T ותאי NK בדגימות הדם הפריפריות שלהם.
במחקר קליני פתוח לא מבוקר (2003)₍₂₇₃₎ שנערך בקרב שישה חולי HIV שנטלו פורמולת צמחים הכוללת ויתניה (צמחים נוספים בפורמולה Tinsopora cordifolia, Emblica officinalis ו-Ocimum sanctum) במשך שישה חודשים נצפתה הפחתה בעומס הנגיפי ועליה בספירת תאי ה-T המסייעים (מסוג CD4).

 

דלקת מפרקִים שגרוֹנית
מחקר קליני פתוח לא מבוקר(ינואר 2015)₍₂₇₄₎ בחן את היעילות והבטיחות של טיפול איורוודי בדלקת מפרקים שגרונית הכולל אבקת ויתניה משכרת (Withania somnifera) ופורמולה הנקראת Sidh Makardhwaj המכילה זהב, כספית וגופרית ביחסים שונים (1:8:24). במחקר נכללו 86 חולים (בני 18-60) אשר נטלו אבקת ויתניה במינון 10 גרם ליום במשך 3 שבועות עם מים או חלב. לאחר מכן נטלו החולים 100 מ"ג ליום מהפורמולה יחד עם דבש במשך 4 שבועות. 78 נבדקים השלימו את המחקר (90.7%). הנבדקים לא הורשו ליטול תרופות לשיכוך כאבים או תרופות נוגדות דלקת (NSAID's) במהלך ההתערבות. בתום ההתערבות, נמצא כי הטיפול היה מלווה בירידה ברמת הנוגדן RA וכן בשיפור התסמינים (כאב, נפיחות, מגבלת תנועה, ESR, RA) בהשוואה לנתוני הבסיס (p<0.01 בכל המדדים). לא נמצאה השפעה לטיפול על תפקודי הכבד והכליות, אולם נמצאה עלייה ברמת הכספית בשתן. 
במחקר קליני לא מבוקר (1968)₍₂₇₅₎ נטילת אבקת שורש ויתניה במינון 4-9 גרם ליום שיפרה את מצבם של חולים בדלקת מפרקים שגרונית חריפה, דלקת מפרקים שגרונית כרונית עם התקפי החרפה וכאבים ראומטיים שלא ממקור מפרקי. 

 

דלקת מפרקִים ניוונִית

מחקר קליני אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלסבו₍₂₇₆₎בחן את יעילותה וסבילותה של תמצית מימית מתוקננת של שורש ועלי ויתניה משכרת בטיפול בכאבים ואי נוחות במפרקי הברכיים. 67 נבדקים הסובלים מדלקת ניוונית במפרק הברך חולקו אקראית לנטילת פלסבו או תמצית מימית תקנית של ויתניה משכרת (מתוקננת להכיל לא פחות מ- 10% וויתנולידים גליקוזידים, 32% אוליגוסכרידים ולא יותר מ-0.5% withaferin A) במינון 250 או 500 מ"ג ליום במשך 12 שבועות. בתום ההתערבות נצפתה ירידה מובהקת במדד המחלה (mWOMAC-Modified Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index ) ובמדד הנפיחות בברכיים (KSI-Knee swelling index) בעקבות נטילת שני מינוני התמצית בהשוואה לפלסבו ולמצב הבסיס, עם השפעה מובהקת יותר בעקבות נטילת המינון הגבוה (p<0.001) לעומת המינון הנמוך (p<0.05). כמו כן, נצפה שיפור מובהק בדיווח הנבדקים בעזרת סולם אנלוגי חזותי לגבי מידת הכאב, הנוקשות והמוגבלות בהשוואה למצב הבסיס (p<0.001 בעקבות נטילת המינון הגבוה ו-p<0.01 בעקבות נטילת המינון הנמוך) אך לא בהשוואה לפלסבו. עם זאת, בקבוצת המינון הגבוה חל השיפור המהיר ביותר, כבר לאחר ארבעה שבועות. לא נרשמו הבדלים בין הקבוצות בכמות התרופות נוגדות הכאב לשעת חירום שנטלו הנבדקים. הטיפול נסבל היטב ולא נרשמו תופעות לוואי לא רצויות, לרבות תופעות עיכוליות וחריגות בבדיקות הדם.

מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (אוקטובר 2004)₍₂₇₇₎ בחן את יעילות הטיפול בדלקת מפרקים ניוונית של הברך באמצעות הרכב צמחים איורוודי (RA-11, ARTREX). הרכב צמחים זה הכיל תמציות תקניות של ויתניה משכרת, לבונה (Boswellia serrata), זנגוויל (Zingiber officinale) וכורכום (Curcuma longa). סוג המיצוי ומינון הנטילה אינם ידועים. 90 נבדקים שאובחנו כסובלים מדלקת מפרקים ניוונית של הברך חולקו אקראית לנטילת הרכב הצמחים או פלסבו למשך 32 שבועות. במהלך ההתערבות לא הורשו הנבדקים ליטול תרופות נוגדות דלקת או תרופות משככות כאבים אחרות. 62 נבדקים השלימו את ההתערבות. בתום ההתערבות נמצא שהטיפול הצמחי יעיל יותר מפלסבו בהפחתת הכאב הנתפס לפי סולם אנלוגי חזותי (p<0.05) ולפי ציון מדד WOMAC (ובשמה המלא Western Ontario McMaster University OA Index, Likert scale, version 3.0) ברמת מובהקות של p<0.01. הטיפול נמצא בטוח ולא נרשמו תופעות לוואי לא רצויות משמעותיות. 
מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (מאי-יוני 1991)₍₂₇₈₎ במבנה מצולב בחן את יעילות הטיפול בדלקת מפרקים ניוונית באמצעות תכשיר צמחי מינרלי. כל כמוסה של התכשיר Articulin F הכילה תמציות תקניות של הצמחים הבאים: תמצית שורש ויתניה משכרת מתוקננת להכיל 5% withanolides במינון 450 מ"ג, תמצית לבונה (Boswellia serrata) מתוקננת להכיל 40% boswellic acid במינון 100 מ"ג, תמצית כורכום (Curcuma longa) מתוקננת להכיל 95% כורכומין במעטפת ליפידית להגברת הזמינות הביולוגית במינון 50 מ"ג ואבץ פיקולינט במינון 50 מ"ג. 42 נבדקים הסובלים מדלקת מפרקים ניוונית חולקו אקראית לנטילת התכשיר או פלסבו למשך שלושה חודשים (מינון יומי של הכמוסות לא צוין). לאחר 15 ימי מנוחה, הוצלבו הנבדקים לקבלת הטיפול הנגדי למשך שלושה חודשים נוספים. נמצא שבהשוואה לפלסבו, התכשיר יעיל במובהק בהפחתת הכאב (p<0.001) והמוגבלות התנועתית (p<0.05). עם זאת, לא נצפו שינויים מובהקים בשלבי המחלה לפי הערכה רדיולוגית. הטיפול באמצעות התכשיר היה בטוח ולא דווח על תופעות לוואי לא רצויות.

 

מנגנוני פעולה
הקדמה | הגברת פעילות חיסונית | ויסות חיסוני ופעילות נוגדת דלקת

 

הקדמה
מתוך כלל המחקרים עולה כי ויתניה מחזקת את זרוע החיסון התאית (תאי T, תאי NK תאים מקרופג'ים) לעומת זאת אין לה השפעה משמעותית על זרוע החיסון ההמורלית (תאי B ותאי משלים) ומחקרים מסוימים מדגימים אפילו דיכוי קל של זרוע חיסון זו. 
עם זאת, במצבים של פעילות יתר של מערכת החיסון (מחלות דלקתיות, אלרגיות ומחלות אוטואימוניות), ויתניה פועלת לדיכוי תגובת היתר החיסונית.

במחקר₍₂₇₉₎ הדמיה (In-silico), נמצא כי שילוב של וויתנולידים וסטרולים בצמח הויתניה הם שאחראים להשפעה המורכבת של הצמח על מערכת החיסון.

 

הגברת פעילות חיסונית
במחקרי עכברים_(26,280-282), מיצויים שונים של ויתניה עודדו את שגשוג תאי T והפרשת ציטוקינים הקשורים לזרוע החיסון Th1 (כגון אינטרפרון גמא ואינטרלוקין 2) ודיכאו מעט את פעילות זרוע החיסון Th2. במחקרים אחרים לא נצפה דיכוי של זרוע החיסון Th2, אך גם לא נצפתה_(26,283) השפעה במינונים שהובילו להגברת זרוע החיסון Th1. בתנאי מעבדה, ויתניה העצימה את השפּעתם של חומרים מיטוגנים הגורמים לשגשוג תאי חיסון (ליפופוֹליסכרִידים, Concavalin A), ועודדה שגשוג של ספלנוציטים (תאים לבנים בטחול)₍₂₈₄₎. פעילות זו₍₂₈₅₎ יוחסה ל-withanolide A שעודד שגשוג של תאי T וגרם לדיכוי ההפרשה של אינטרלוקין 4 (המופרש מתאי T ומפעיל תאי B לייצר נוגדנים)₍₂₈₃₎. 
מיצוי מימי של שורש הצמח ו-withanolide A מנעו הפחתה בספירת תאי ה-T בקרב עכברים במצב עקה על ידי הפחתת רמות הקורטיזול בסרום_(281,285). Withaferin A אף מנע את דיכוי פעילות תאי Th1 על ידי עיכוב גורם השיעתוק STAT3 (המנתב את התמיינות תאי ה-T המסייעים לכיוון זרוע החיסון Th2) ועיכוב₍₂₈₆₎ שחרור הציטוקין האנטי דלקתי אינטרלוקין 10 (IL-10) מתאים מדכאי חיסון ממקור מיאלואידי (Myeloid derived suppressor cells).
בקרב עכברים בריאים₍₂₈₇₎ מתן אבקת שורש ויתניה העלתה את רמות האינטרפרון גמא, האינטרלוקין 2 וגורם מעודד גידול מושבות גרנולוציטים ומקרופג'ים (GM-CSF). ויתניה אף השיבה לטווח התקין רמות מופחתות של אינטרפרון גמא ו-GM-CSF שהושרו בעקבות טיפול בציקלוֹפוספמיד₍₂₈₇₎. בעכברים שהושרתה בהם עקת קור, מיצוי ויתניה החזיר כמעט לטווח התקין פעילות פאגוציטית מדוכאת של מקרופג'ים₍₁₁₇₎. במחקרים נוספים, מיצויים שונים של ויתניה הגבירו שגשוג מקרופג'ים ופעילות פאגוציטית של מקרופג'ים על ידי הגברת ייצור אינטרלוקין 12 ואינטרפרון אלפא. (אינטרלוקין 12 גורם לתאי T להתמיין ספציפית לתאי Th1 המפרישים אינטרפרון ומפעילים תאים מקרופג'ים)_(283,288). 
במחקר שנערך בעכברים, ויתניה משכרת הגבירה במובהק את הפעילות הכימוטקטית של תאים מקרופג'ים שדוכאה על ידי חומר קרצינוגני (OTA) והגבירה את ייצור האינטרלוקין 1 וה-TNF אלפא המיוצרים על ידם₍₂₈₉₎. יש לציין כי במחקר אחר שבוצע בעכברים בריאים, מיצוי ויתניה שניתן בהזרקה אל תוך קרום הצפק הפחית את רמות ה-TNF אלפא₍₂₈₇₎. כמו כן, במחקר₍₂₉₀₎ הדמיה (In-silico), הרכיבים withaferin A, withanolide D ו- Chlorogenic acid הדגימו עיכוב של TNFɑ. יתכן שההבדל בין ממצאי המחקרים נעוץ בהבדלים בתכנונם, במינון הצמח שניתן או בהשפעה נבדלת של הצמח במצב של דיכוי חיסוני לעומת מצב חיסוני תקין₍₂₉₁₎. רכיבי הצמח המבודדים Glycowithanolides ו-sitoindosides IX-X שניתנו פומית לחולדות ולעכברים הדגימו ניוד והפעלה מובהקים של מקרופג'ים, עודדו את פעילותם הפאגוציטית והגבירו את פעילות האנזימים המפרקים (ליזוזומים) בתוכם₍₂₉₂₎.

במעבדה₍₂₉₃₎, מיצוי מתנולי של שורש ויתניה הגביר באופן מובהק ותלוי מינון את פעילות האנזים המושרה iNOS ואת ייצור הניטריק אוקסיד בתאים מקרופג'ים. ניטריק אוקסיד הנו מתווך דלקתי המהווה מרכיב חשוב בפעילות הציטוטוקסית של מקרופג'ים כנגד תאים סרטניים.
מתן ויתניה לנבדקים אנושיים₍₂₇₂₎, וכן לעכברים בריאים ולעכברים חולי סרטן₍₂₈₄₎ הגבירה את שגשוג ופעילות תאי ה-NK.
על אף הדומיננטיות של העדויות המחקריות ביחס להגברה של זרוע החיסון התאית על ידי ויתניה, ישנן עדויות אחדות₍₂₈₃₎ להגברה עקיפה של זרוע החיסון ההמורלית (Th2). מיצוי אתנולי של ויתניה שניתן פומית לעכברים במשך 15 ימים הגביר את תגובת נוגדני ה-IgM וה-IgG2a לאנטיגן שהוצג ביום התשיעי₍₂₈₃₎. העליה בפעילות הנוגדנים יוחסה להגברת הפרשה של אינטרפרון גמא ואינטרלוקין 4 מתאי T.

הזנת חולדות בריאות בויתניה בשיעור של 1% ממזונם במשך ארבעה שבועות₍₂₉₄₎ העלתה את ייצור נוגדני IgA, IgG ו-IgM על ידי לימפוציטים בטחול והפחיתה את רמות ה- TNFɑ עם או בלי נוכחות לקטינים בתזונה המשמשים כמעוררי חיסון (LPS, ConA). כמו כן, עם או בלי נוכחות לקטינים ויתניה הגבירה במובהק את פעילות זרוע החיסון (Th1 (IFNγ,IL-2 אך בהעדר לקטינים ויתניה השפיעה חלקית על פעילות זרוע החיסון Th2 (עליה של IL-6 אך לא IL-4) ואילו בנוכחות לקטינים ויתניה הגבירה במובהק את פעילות זרוע החיסון (Th2 (IL-4,IL-6.

 

ויסות חיסוני ופעילות נוגדת דלקת

כללי - במחקרים שבוצעו במעבדה ועל מכרסמים שהושרתה בהם דלקת₍₂₉₅₎, ויתניה משכרת הדגימה דיכוי של תגובת יתר חיסונית מתווכת נוגדני IgE (תגובת יתר מסוג I), וכן₍₂₉₆₎, עיכוב פעילות חלבוני המשלים, עיכוב שגשוג יתר של לימפוציטים (תגובת יתר מסוג II ו-III) ועיכוב תגובת יתר חיסונית מאוחרת הקשורה לפעילות תאי T ציטוטוקסיים (delayed-type hypersensitivity reaction) – תגובת יתר מסוג IV.

במחקר פרה-קליני (מחקר הדמיה ומחקר מעבדה)₍₂₉₇₎ הדגימו החוקרים כי לויתניה משכרת (Withania somnifera) השפעה מעכבת על האנזים הפרו דלקתי (5-LOX) הקשור בתגובות דלקתיות כרוניות.

דלקת מפרקִים שגרונִית וניוונִית - מסקירה (יוני 2007)₍₂₉₈₎ העוסקת ברכיבים צמחיים היעילים לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית עולה כי אבקת ויתניה שניתנה פומית במינון גבוה (1 גרם לק"ג משקל גוף) לחולדות במודל של דלקת מפרקים מושרית, וביחוד רכיביה הוויתנולידים (withanolides), נמצאו כמעכבים חזקים של אנגיוגנזה, דלקת ועקה חמצונית. הוויתנולידים עיכבו את מסלול גורם השעתוק NFkB, הפחיתו את שגשוג הלימפוציטים, עיכבו את פעילות מערכת המשלים, הפחיתו את הנזק שנגרם לסחוסים, ונמצאו יעילים גם בשיכוך כאבים ובהורדת חום מבלי לפגוע ברירית הקיבה כפי שעושות תרופות ממשפחת ה-NSAID's אשר נוגדות דלקת_{(296,299-301)}.
במספר מחקרים שנערכו על מכרסמים הודגמה הפחתה מובהקת של סממני דלקת מפרקים מושרית: נפיחות, שינויים ניווניים בסחוסים ובעצמות, ירידה ב-CRP, בריכוז חלבוני הפאזה החריפה בסרום (α2-glycoprotein, major acute phase α1-protein, pre-albumin), ונוגדנים עצמיים_{(299,302-305)}.

במחקר שנערך בחולדות שהושרתה בהם דלקת מפרקים כרונית₍₃₀₆₎, מתן אבקת שורש ויתניה במינון 1000 מ"ג/ק"ג במשך שבוע הפחיתה את הדלקת על ידי דיכוי פעילות אנזימים ליזוזומים במפרקים הפגועים באופן המשתווה לתרופה נוגדת הדלקת הלא סטרואידית indomethacin.

במודל של דלקת מפרקים שגרונית שהושרתה בחולדות₍₃₀₇₎, מיצוי מימי של שורש ויתניה שניתן פומית במינון 300 מ"ג/ק"ג משקל גוף מיתן הפרשה מוגברת של ציטוקינים דלקתיים (TNFɑ, IL-1β, IL-6) על ידי הגברת ההפרשה של הציטוקין נוגד הדלקת IL-10 ועיכוב מסלול השעתוק הפרו דלקתי של NFkB. כמו כן, המיצוי המימי של שורש ויתניה הפחית עקה חמצונית (ROS) והפחית את רמות האנזים מפרק הקולגן MMP-8.

במעבדה₍₃₀₈₎, מיצוי אתנולי של ויתניה דיכא במובהק ייצור של ציטוקינים פרו דלקתיים (TNF אלפא, אינטרלוקין 1 בטא ואינטרלוקין 12) בדם הפריפרי של נבדקים בריאים שהושרה על ידי גורם מיטוגני (ליפופוליסכריד) ובדם ובנוזל הסינוביאלי של חולי דלקת מפרקים שגרונית, אך לא השפיע על רמות אינטרלוקין 6. כמו כן, מיצוי של ויתניה עיכב ייצור מוגבר של ניטריק אוקסיד בתאים מקרופג'ים שנדגמו ממכרסמים. ההשפעה על רמות הניטריק אוקסיד ועל רמות הציטוקינים הפרו דלקתיים_(309-310) יוחסה לעיכוב גורמי השעתוק NF-KappaB ו-AP-1 על ידי רכיב הצמח withaferin A. עם זאת יש לציין כי במספר מחקרים_(311-313), שימוש ב-Withaferin A לבדו הוביל להגברת התהליך הדלקתי על ידי הגברת ייצור האנזים COX2 האחראי על ייצור פרוסטגלנדינים פרו דלקתיים, והשריית אפופטוזיס בתאים כונדרוציטים (תאי סחוס) על ידי הגברת ביטוי החלבון p53 המופעל במצבי עקה ומשרה אפופטוזיס בתגובה לנזקי DNA.
בשני מחקרי מעבדה_(314-315) מיצויים מיימיים של ויתניה הדגימו הגנה על תאי סחוס במודל של דלקת מפרקים ניוונית ומנעו את פירוקם על ידי אנזימים מפרקי קולגן (collagenase type 2 enzyme). זאת בנוסף לעיכוב משמעותי בייצור ניטריק אוקסיד. 

זאבֶת - שני מחקרים שנערכו בעכברים_(316-317), בחנו את ההשפעה של ויתניה משכרת על מודל של זאבת אדמנתית מערכתית מושרית. במחקרים ניתנו לעכברים חולי זאבת מינונים של 1000 ו-500 מ"ג לק"ג אבקת שורש ויתניה משכרת. נראה כי לשורש הויתניה המשכרת השפעה חזקה המונעת חלבון בשתן, מיימת, נפריטיס ומדדי דלקת נוספים. בנוסף, השימוש בויתניה משכרת הראה הפחתה מובהקת ברמות הדלקתיות (הפחתה מובהקת של IL-6 המשרה התמיינות ושגשוג בתאי B לימפוציטים, TNF אלפא, ניטריק אוקסיד, ROS אך ללא שינוי ברמות הנוגדנים העצמיים).

סקלרודרמה - סקלרודרמה היא מחלה אוטואימונית דלקתית שמתחילה עם דלקת כתוצאה מפגיעה ברקמות ומתפתחת להצטברות של משתית בין תאית הגורמת להצטלקות ולהתקשחות של העור. במודל סקלרודרמה שהושרתה במכרסמים₍₃₁₈₎, הזרקת withaferin A לתוך קרום הצפק במשך 28 ימים הפחיתה את עיבוי העור, דיכאה את התפתחות הלייפת על ידי עיכוב מסלול האיתות של גורמי הגידול TGF-β/Smad ועיכוב ייצור תאים פיברובלסטים על ידי עיכוב מסלול האיתות FoxO3a-Akt ומסלול השעתוק NFκβ/IKK הפרו-דלקתיים.

קוליטִיס כּיבית - מודל של קוליטיס כיבית שהושרתה בחולדות₍₃₁₉₎, ג'ל למריחה רקטלית העשוי ממיצוי מימי של שורש ויתניה (15 מ"ג אבקת השורש מומסת ב-100 מ"ל מים בתוך 20% ג'ל) במינון 1 גר' לק"ג משקל גוף ליום במשך שמונה ימים טיפל ביעילות בדלקת הכרונית, והפחית מוות תאי, בצקתיות והסננת תאים נויטרופילים לאזור הדלקתי, עודד את שיקום הרקמה הפגועה, מנע אובדן משקל וכן הפחית במידה מובהקת את העקה החמצונית האופיינית למחלה (ROS, מלונדיאלדהידים, מי חמצן, פעילות מוגברת של ניטריק אוקסיד). מנגנון הפעולה המשוער הוא פעילות נוגדת חמצון על ידי הפעלת אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים (קטלאז, SOD), הפחתת ROS וכתוצאה מכך הפחתת TNF אלפא, עיכוב מסלול גורם השעתוק NF-KappaB, והפחתת ייצור ציטוקינים פרו דלקתיים כגון אינטרלוקין 1 בטא.

סִיסטיק פִיברוזיס - סיסטיק פיברוזיס היא מחלה גנטית אוטוזומלית המאופיינת בין השאר בדלקות ריאה כרוניות בעקבות זיהומים אופורטוניסטים. במודל מעבדתי המדמה את התהליך הדלקתי המאפיין את המחלה, Withaferin A שמוצה מויתניה משכרת עיכב את המסלול הפרו דלקתי של NF-KappaB ואת שחרור הציטוקין אינטלוקין 8₍₃₂₀₎.

דלקת לבְלב חריפה - בקרב עכברים שהושרתה בהם דלקת לבלב חריפה₍₃₂₁₎, טיפול מקדים ב-withaferin A שהוזרק לתוך קרום הצפק במשך שבעה ימים מנע במובהק עקה חמצונית ודלקת והפחית נזקים לרקמת הלבלב.

 

סרְטן
הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה
מחקר קליני השוואתי פתוח מצא כי טיפול באמצעות ויתניה משכרת עשוי להועיל במצבי תשישות ולשפר את איכות החיים בחולות סרטן שד העוברות טיפולי כימותרפיה. עוד מספר זעום של דיווחי מקרה מרמזים על יעילות אפשרית של הצמח בטיפול בקרצינומה של חלל הפה ונוירובלסטומה. דלות המחקרים הקליניים העוסקים בויתניה כאמצעי לטיפול בסרטן ובתופעות הלוואי של הטיפול הקונבנציונלי בולטת מאוד לנוכח העושר הרב של מחקרי בעלי החיים ומחקרי המעבדה המלמדים על פעילות אנטי סרטנית נרחבת של הצמח ורכיביו בסוגי סרטן רבים.

 

מחקרים קליניים
מחקר קליני השוואתי פתוח לא אקראי (יולי 2013)₍₇₆₎ בחן את התרומה של מיצוי ויתניה משכרת להקלה על תשישות ולשיפור איכות החיים בחולות סרטן שד העוברות טיפולי כימותרפיה. במחקר נכללו 100 חולות סרטן שד בשלבים שונים של המחלה אשר טופלו בכימותרפיה בלבד או בכימותרפיה בשילוב מיצוי ויתניה במינון 2 גרם כל 8 שעות למשך כל תקופת הכימותרפיה. הגיל החציוני של הנבדקות היה 51 בקבוצת המחקר (טווח גילאים 36-70) ו-50.5 בקבוצת הביקורת (טווח גילאים 32-71). 77% מהחולות סבלו מסרטן שד בדרגה 2 ו-3. התרופות הכימותרפיות ששימשו במחקר היו: Taxotere, Adriamycin ו-Cyclophosphamide או 5-Fluorouracil, Epirubicin ו-Cyclophosphamide. מהשוואה בין שתי הקבוצות עולה כי בקבוצה שקיבלה ויתניה מדדי התשישות היו נמוכים יותר במובהק (p<0.001 במדד ה-Piper Fatigue Scale , ו-p<0.003 במדד Schwartz Cancer Fatigue Scale) וחל שיפור מובהק ב-7 מתוך 18 סעיפים במדד איכות החיים EORTC QLQ-C30 (ברמת מובהקות של p<0.001). החוקרים מסכמים כי ויתניה עשויה לתרום להקלה על תופעות הלוואי של כימותרפיה בחולות סרטן שד אולם נדרשים מחקרים מבוקרים ואקראיים בהיקף גדול יותר על מנת לאשש את מסקנות המחקר.

בדיווח על מספר מחקרים פתוחים לא מבוקרים שנערכו בהודו (1981) נמסר כי אבקת ויתניה משכרת נמצאה יעילה בשיפור מצבם של חולים סרטן שונים: חולי נוירובלסטומה שעברו ניתוח להסרת הגידול במוחם וחולי קרצינומה של הלוע לאחר טיפולי רדיותרפיה. כמו כן, על פי הדיווח, שישה חולי סרטן מסוג קרצינומה של חלל הפה בשלב מתקדם טופלו בתמצית אלכוהולית יבשה של ויתניה משכרת במינון של 400 מ"ג ליום (ריכוז התמצית לא צוין) במהלך טיפולי רדיותרפיה. בשלושה מהם הגידול הסרטני נעלם לחלוטין ובשלושת הנותרים נרשמה תגובתיות טובה לטיפול₍₁₀₂₎.

 

מנגנוני פעולה

הקדמה | פעילות ציטוטוקסית ישירה | עיכוב שגשוג תאים והשריית אפופטוזיס | מניעת אנגיוגנזה ופולשנות תאים סרטניים | חיזוק ההגנה החיסונית | פעילות נוגדת דלקת ונוגדת חמצון | מניעת רעילות מתכות 

 

הקדמה
בשלל מחקרי בעלי חיים ומחקרי מעבדה, ויתניה משכרת ורכיביה הוויתנולידים (Withaferin A, Withanones) הדגימו פעילות אנטי סרטנית כנגד סוגי סרטן שונים: סרטן השד, סרטן נוירולוגי (גליובלסטומה), סרטן הקיבה, סרטן הערמונית, סרטן המעי הגס, סרטן הריאות, סרטן הכליות, סרטן הלבלב, סרטן עור (מלנומה), סרטן צוואר הרחם, סרטנים במערכת הדם, וסרטן רקמת חיבור (סרקומה).
מנגוני הפעולה כוללים: פעילות ציטוטוקסית ישירה, עיכוב שגשוג תאים והשריית אפופטוזיס, מניעת אנגיוגנזה, חיזוק ההגנה החיסונית, פעילות נוגדת דלקת (עיכוב NF-KappaB) ופעילות נוגדת חמצון. במקביל מסייעת ויתניה להעלאת שרידות בעלי החיים ולהפחתת ההשפעות הרעילות של תרופות כימותרפיות_{(81,100,322-324)}.

 

פעילות ציטוטוקסית ישירה

במעבדה, תמצית תקנית של שורש ויתניה (Viwithan) שתוקננה להכיל 5% וויתנולידים₍₃₂₅₎ וויתנולידים₍₃₂₆₎ שמוצו ממיצוי מתנולי של השורש, הדגימו פעילות ציטוטוקסית ומשרת אפופטוזיס חזקה בתאי סרטן אנושיים ושל מכרסמים מסוגים שונים (סרטן הכבד, צוואר הרחם, מעי הגס והחלחולת ועוד), ובייחוד בתאי מלנומה של מכרסמים.

הרכיב הסטרואידיאלי Withaferin A נחקר רבות במעבדה והדגים פעילות ציטוטוקסית, הגברת רגישות התאים לעקה חמצונית ולחומרים ציטוטוקסיים₍₃₂₇₎ והשריית אפופטוזיס או אוטופגיה _(328-329) על ידי הגברת הביטוי הגנטי של גורמי השעתוק p53 ו-pRb המשרים עצירה של מחזור החיים התאי ואפופטוזיס בתגובה לנזקי DNA, ופגיעה בחלוקת התאים (Mitotic arrest).
Withaferin A אף נמצא כמקדם הרס של DNA ומוות תאי בתאים סרטניים* על ידי עיכוב האנזים טלומראז. אנזים זה אחראי על הארכתם מחדש של טלומרים, שתפקידם להגן על כרומוזומי התא ולהתקצר עם כל חלוקה של התא. באופן זה נמנעת חלוקה אינסופית של התא הסרטני₍₃₃₀₎.
יתרה מזאת, נמצא כי הפעילות הציטוטוקסית של Withaferin A היא ספציפית לתאים סרטניים ואינה פוגעת בתאים תקינים₍₃₃₁₎.
Withanone מונע את הצמדות גורם השעתוק Aurora A לחלבון TPX2 המעורב בחלוקת התא (חיוני ליצירת כישור החלוקה mitotic spindle), ועל ידי כך מונע את חלוקת התא הסרטני₍₃₃₂₎.

* בתאים בריאים withaferin A נמצא דווקא כמגביר פעילות טלומראז ראו כאן.

 

עיכוב שגשוג תאים והשריית אפופטוזיס
מיצויים של ויתניה משכרת ורכיביה הוויתנולידים (Withaferin A, withanones) הדגימו עיכוב שגשוג תאים והשריית אפופטוזיס במספר

מנגנונים_{(323-324,327,333-335)}: 

1. הגברת הביטוי הגנטי של קולטנים על ממברנת התא הרגישים לסיגנלים לאפופטוזיס כגון TNF אלפא, TRAIL (הידוע גם כ-TNF related apoptosis-inducing ligand). כך לדוגמא, הרכיב withaferin A בשילוב עם מולקולת האיתות TRAIL הנקשרת לקולטני מוות על קרום התא ומהווה סיגנל לאפופטוזיס הדגימו פעילות ציטוטוקסית כנגד תאי סרטן כליות אנושיים אך לא כנגד תאים בריאים₍₃₃₆₎. שילוב withaferin A עם TRAIL מגביר דרמטית את האפופטוזיס בסוגי סרטן שונים שגילו עמידות ל-TRAIL לבדו. מנגנון הפעולה המשוער של withaferin A הוא הגברת הביטוי הגנטי של קולטן המוות DR5 שאליו נקשרת מולקולת האיתות על ידי עיכוב מסלול האיתות של NFkB ו-השריית ROS.
2. עיכוב מסלולי איתות אונקוגניים NF-KappaB, Akt, STAT3 ,Wnt/β-catenin שבמצב של הפעלת יתר (כמו בתאים סרטניים) מונעים אפופטוזיס ומעודדים שגשוג תאים_(337-340).
   כך לדוגמא, Withaferin A מנע התמרה סרטנית של תאי עור בנוכחות קרצינוגנים על ידי שימור תפקוד עיכוב הפעלה של אונקוגנים ושימור תפקוד המיטוכונדריה₍₃₄₁₎.

   בתאי סרטן הכליה₍₃₄₂₎, Withaferin A השרה אפופטוזיס בתאים הסרטניים על ידי עיכוב הפעלה של מסלול השעתוק JAK2-STAT3 ללא השפעה על מסלול STAT1. כמו כן, בתאי סרטן שד רגישים ובלתי רגישים לאסטרוגן₍₃₄₃₎, Withaferin A השרה אפופטוזיס בתאים הסרטניים על ידי עיכוב הפעלה של מסלול השעתוק האונקוגני JAK2-STAT3 והפעלה של מסלול האיתות מעודד האפופטוזיס של FOXO3a. 

3. עצירת מחזור החיים התאי והשריית אפופטוזיס דרך השפעה על ציקלינים המווסתים מסלולי קינאזים_(344-350) והפעלת מסלולי הקינאזים ERK1/2, MAPK p38 ו-JNK המשרים את עצירת מחזור החיים של התא ומעודדים אפופטוזיס בתגובה לגורמי עקה.

4. עיכוב ביטוי של חלבוני עקת החום (Hsp90/Hsp70-mortalin). חלבוני עקת חום הבאים לידי ביטוי מוגבר במצבי עקה ובתאים סרטניים, תפקידם בתא הוא לסייע בייצוב הגנה ותחזוקה של חלבונים אחרים, כולל חלבונים המעורבים בחלוקת התא, באנגיוגנזה וביצירת גרורות. עיכוב חלבוני עקת חום מוביל להפסקת מחזור החיים התאי ולאפופטוזיס_(351-353). 

5. עיכוב פעולת הפרוטאזום שהנו מנגנון חלבוני המורכב מפרוטאזות שתפקידן לעכל חלבונים בעלי תפקוד לקוי בתא. עיכוב המנגנון מעלה את העקה החמצונית בתא הסרטני, משבש אוטופגיה ומעודד אפופטוזיס_{(250,354-355)}. 

   כך לדוגמא, בקרב עכברים₍₃₅₆₎, הזרקה של withaferin A במינון 4-8 מ"ג/ק"ג הפחיתה ב-54-70% את גודלם של גידולי סרטן הערמונית על ידי עיכוב הפרוטאזום של התא הסרטני, הצטברות פסולת חלבונית בתא וכתוצאה מכך אפופטוזיס.

6. פגיעה במטבוליזם האנרגטי של התא הסרטני. כך לדוגמא, בעכברים_(357-358) שהושרה בהם סרטן ריאות ובעכברים שהושרה בהם סרטן המעי הגס, withaferin A הדגים עצירת התפתחות גידולים והשריית אפופטוזיס על ידי עיכוב פעילות אנזימים בתהליך הגליקוליזה (במעגל קרבס ובשרשרת מעבר האלקטרונים). 

7. גרימת נזק ל-DNA בתאים סרטניים, גרימת עקה חמצונית ברשת התוך פלסמתית (ER) ועידוד אפופטוזיס מושרה על ידי שחרור ציטוכרוֹם C במיטוכונדריה_(359-362). כך לדוגמא, הרכיב Withaferin A השרה אפופטוזיס בתאי סרטן שד אך לא בתאים בריאים₍₃₆₃₎ על ידי שיבוש פעילות המיטוכונדריה (עיכוב פעולת קומפלקס III), השריית ROS ופגיעה ב-DNA.

   כמו כן, Withaferin A עיכב התפתחות גידולים סרטניים ועודד אפופטוזיס בתאי סרטן שד אנושיים₍₃₆₄₎ על ידי עיכוב קומפלקס III בשרשרת מעבר האלקטרונים במיטוכונדריה ועל ידי עיכוב איחוי מיטוכונדריונים (mitochondrial fusion) לצד ירידה בבקרה על הנצתם/היפרדותם (mitochondrial fission), המובילים לאובדן נפח המיטוכונדריה ולצמצום תפקודה.
   בנוסף, הרכיב Withaferin A השרה₍₃₆₅₎ אפופטוזיס בתאי מלנומה על ידי העלאת ייצור ROS. 
   כמו כן, במעבדה₍₃₆₆₎, הנגזרת החלבונית של ויתניה השרתה אפופטוזיס מיטוכונדריאלי בתאי סרטן שד שאינו תלוי הורמונים (Triple negative) על ידי העלאת ייצור ROS.

8. במעבדה_(367-368), withaferin A חולל שינויים במתילציה של ה-DNA (לדוגמא עיכוב פעילות האנזים DNA methyltransferase ותיקון היפרמתילציה). היפרמתילציה מעלה את הסיכוי למוטציות ב-DNA וגורמת להשתקת גנים האחראים לבקרת גידול התאים ולדיכוי התפתחות גידולים.

9. הגברת הביטוי הגנטי של גורם השעתוק p53 המופעל במצבי עקה ומעודד אפופטוזיס בתגובה לנזקי DNA. גורם השעתוק p53 משרה את הגברת ביטוי של p21 המעכב קינאזים הכרחיים לשכפול ה-DNA ועל ידי כך מוביל לעצירת מחזור החיים התאי ולאפופטוזיס של התא הסרטני_(369-370).

   בתאי סרטן שד אנושיים רגישים לאסטרוגן₍₃₇₁₎, הרכיב Withaferin A השרה אפופטוזיס בתאים הסרטניים דרך העלאת ביטוי הגן נוגד הגידולים p53. העלייה בביטוי של הגן p53 נבעה ככל הנראה מן השפעה הפיטואסטרוגנית שבאה לידי ביטוי בהפחתת ביטוי קולטן הגרעין לאסטרוגן אלפא (ER-a) בשיעור של 50-90%, קולטן שהפעלתו מעכבת את מסלול השעתוק של p53 ומעודדת את שגשוג התאים הסרטניים, והעלאת ביטוי קולטן הגרעין לאסטרוגן בטא (ER-β) בשיעור של 20-30%.

10. Withaferin a ו-withanone משפיעים על ביטוי גנים של חלבונים המווסתים את שגשוג התא הסרטני. withaferin A מעלה את ביטוי CARP-1 המעורב בדיכוי שגשוג התאים ו-withaferin A ו-withanone-מפחיתים את ביטוי -survivin ו-mortalin (חלבון עקת חום) המעודדים את שרידות התאים ומונעים אפופטוזיס_(372-373).

11. היקשרות והרס של סיבים חלבוניים שיוצרים את התשתית המבנית של התא (Vimentin, Desmin, GFAP, β-tubulin, Actin) ולרוב מבוטאים בצורה עודפת בתאים סרטניים ומעורבים בשגשוג התא הסרטני_(374-375).

    כך לדוגמא: Wirhaferin A או מיצוי שורש ויתניה עשיר ב-withaferin A עיכבו היווצרות גרורות דרך עיכוב ייצור החלבון vimentin המעורב בהפיכת תאי אפיתל לתאים מזנכמיאלים. תאים אלה מאפשרים תנועה ופלישה של התאים הסרטניים_(376-378).

12. הפחתת ביטוי של חלבונים נוגדי אפופטוזיס כגון Bcl-2,Bcl-XL והפעלת קספאזות (אנזימים מפרקי תא).

 

מניעת אנגיוגנזה ופולשנות תאים סרטניים
במחקרי בעלי חיים ובמחקרי מעבדה, ויתניה משכרת ורכיביה הוויתנולידים הדגימו עיכוב משמעותי של אנגיוגנזה (יצירת תאי דם בשירות התא הסרטני) _(379-380). מנגנון הפעולה המשוער הוא קישור ישיר של הרכיב Withanolide A לגורם הגידול הוסקולרי אנדותלי VEGF ועיכובו₍₃₈₁₎.

במעבדה₍₃₈₂₎, הרכיב withanolide-D שמוצה מויתניה משכרת הדגים עצירת מחזור החיים התאי והשריית אפופטוזיס בתאי סרטן מסוג אדנוקרצינומה של צינוריות הלבלב על ידי עיכוב מסלול האיתות של Akt והעלאת הביטוי של חלבון Gsk3β, אשר בתורו גרם לפגיעה בחלבון התקשורת הבין-תאית β-catenin, והעלאת הביטוי של חלבון מדכא הגידולים E-cadherin ועל ידי כך דיכוי הפיכת התאים האפיתליים למזנכימלים (ההכרחיים לנדידה תאית ויצירת גרורות).
Withaferin A עיכב פלישת תאים סרטניים ויצירת גרורות₍₃₈₃₎ על ידי עיכוב מסלול האיתות של הציטוקין TGF-beta והקינאז PI3K/AKT המשמש גירוי לבנית מטריקס בין-תאי חריג ושגשוג אנזימים מפרקי קולגן (MMP-9) ועל ידי ויסות מסלולי האיתות של חלבוני Notch (הפחתת Notch1 והעלאת Notch2 ו-Notch4) המעורבים בשגשוג ונדידה של התאים הסרטניים_(384-385).
כמו כן, Withaferin A הדגים עיכוב משמעותי של מסלול הציטוקין הפרו דלקתי וגורם השעתוק NF-kB המגביר ביטוי של חלבונים המעורבים בשרידות התא הסרטני, גדילתו, עיכוב אפופטוזיס והשריית אנגיוגנזה₍₃₈₀₎. 
כתוצאה מעיכוב NF-kB נצפתה₍₃₈₆₎ הפחתה בביטוי הגנטי של מולקולות היצמדות של תאים סרטניים המאפשרים היווצרות מיקרו גרורות ונדידתם בכלי הדם (חלבוני CAM) והפחתה בביטוי קולטנים המאפשרים את קישור הגרורות לרקמות בסביבה החדשה (Integrins).
בתנאי מעבדה, Withaferin A הדגים היקשרות לסיבים חלבוניים שיוצרים את התשתית המבנית של התא (Vimentin) והריסתם. סיבים חלבוניים אלה מבוטאים לרוב בצורה עודפת בתאים סרטניים ומעורבים בהתפתחות התא הסרטני, בכושר הנדידה שלו ובאנגיוגנזה_(387-388). 

בנוסף, במספר מחקרים הדגים withaferin A עיכוב שגשוג תאי גזע סרטניים ופגיעה ביכולת התנועה והפלישה שלהם באופן שלא הובן דיו. כך לדוגמא, בעכברים נושאי גידולים של סרטן שד₍₃₈₉₎, withaferin A הדגים דיכוי תאי גזע סרטניים, ואילו במעבדה₍₃₉₀₎, withaferin A הדגים השריית אפופטוזיס והחלת התמיינות בתאי גזע של מיאלומה נפוצה.

 

חיזוק ההגנה החיסונית
במחקרים קליניים₍₂₇₂₎ ופרה קליניים_{(26,280-281,293,391)} ויתניה משכרת ורכיביה הוויתנולידים הדגימו הגברת ייצור והפרשה של ציטוקינים המשתייכים לזרוע החיסון התאית (Th1) והגברת פעילות מקרופג'ים (לרבות השריית ייצור ניטריק אוקסיד מתאים מקרופג'ים), תאי NK ותאי T ציטוטוקסיים החיוניים לפעילות אנטי סרטנית.

בקרב עכברים נושאי גידולים₍₃₉₂₎, תמצית תקנית של ויתניה בטווח מינונים של 100-400 מ"ג/ק"ג ליום שהוזרקה לתוך קרום הצפק במשך תשעה ימים עיכבה באופן תלוי מינון את התפתחות הגידולים על ידי הפעלה של זרוע החיסון Th1 (הגברת ההפרשה של IFN-gamma, IL-2), הגברת שגשוג תאי T ציטוטוקסים (CD8+ ) ומסייעים (CD4+ ) והגברת שגשוג תאי NK. בנוסף נצפה שיפור במדדים המטולוגיים: המוגלובין, נפח כדוריות אדומות (MCV), ריכוז המוגלובין בכדוריות האדומות (MCH), המטוקריט (HCT). כמו כן, במעבדה, תמצית תקנית של שורש ועלי ויתניה (ביחס שווה 1:1 עם תכולת וויתנולידים ידועה) הדגימה השפעה ציטוטוקסית כנגד תאי סרטן אנושיים אך לא כנגד תאים בריאים, דרך השריית עקה חמצונית בתאי הסרטן (ROS, NO) ואפופטוזיס במסלול פנימי (מיטוכונדריאלי) וחיצוני (בהשראת סיגנלים חיצוניים לאפופטוזיס TNF-a, Fas ligand, TRAIL). 

במחקר in silico נצפתה זיקה גבוהה של withaferin A לאנזים (IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase המבוטא על קרומי תאים סרטניים₍₃₉₃₎. אנזים זה מעורב בהפיכת חומצת האמינו טריפטופן לקינורנין, וזה בתורו קשור לדיכוי פעילות תאי T של מערכת החיסון כנגד התאים הללו. ייתכן ש-withaferin A מגביר את התגובה החיסונית כנגד התאים הסרטניים על ידי עיכוב פעילות אנזים זה.

סקירה₍₃₉₄₎ מדווחת על מחקר בעכברים שהושרה בהם סרטן המעי הגס₍₃₉₅₎, ובו מיצוי אתנולי של ויתניה במינון 400 מ"ג/ק"ג במשך ארבעה שבועות עיכב את התפתחות נגעים טרום סרטניים על ידי ויסות חיסוני והשבת המדדים החיסוניים של מערכת החיסון המולדת וההמורלית הנרכשת לערכים של עכברים בריאים (עליה מובהקת בספירת הלויקוציטים, הלימפוציטים והנויטרופילים , וכן בכושר החיסול שלהנויטרופילים ובפעילות הפגוציטית שלהם, עליה ברמות הקומפלקסים החיסוניים וברמות האימונוגלובולינים IgG ו-IgM המצביעים על עליה בפעילות חיסונית הומורלית, וירידה ברמות אימונוגלובולין IgA בהשוואה לקבוצה שלא טופלה, p<0.05-0.001) 

מיצוי מימי של שורש הצמח ו-withanolide A מנעו הפחתה בספירת תאי ה-T בקרב עכברים במצב עקה על ידי הפחתת רמות הקורטיזול בסרום*_(281,285). Withaferin A אף מנע את דיכוי פעילות תאי Th1 על ידי עיכוב גורם השיעתוק STAT3 (המנתב את התמיינות תאי ה-T המסייעים לכיוון זרועות החיסון Th2 ו-Th17) ועיכוב שחרור הציטוקין האנטי דלקתי אינטרלוקין 10 (IL-10) מתאים מדכאי חיסון₍₂₈₆₎ ממקור מיאלואידי (Myeloid derived suppressor cells).
בקרב עכברים בריאים₍₂₈₇₎ מתן אבקת שורש ויתניה העלתה את רמות האינטרפרון גמא, האינטרלוקין 2 וגורם מעודד גידול מושבות גרנולוציטים ומקרופג'ים (GM-CSF).
מתן ויתניה לנבדקים אנושיים₍₂₇₂₎, וכן לעכברים בריאים ולעכברים חולי סרטן₍₂₈₄₎ הגבירה את שגשוג ופעילות תאי ה-NK.

 

פעילות נוגדת דלקת ונוגדת חמצון
ויתניה משכרת_{(156,158,162,396)} ורכיביה Withanolide A,sitoindosides VII-X ו-Withaferin A מגבירים את פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים (Superoxide dismutase, Catalase, glutathione peroxidase). נראה שויתניה משכרת ורכיביה הפעילים_{(163-165,396)} מגבירים את היכולת של גורמים מחמצנים להשרות ייצור אנזימים נוגדי חמצון אנדוגניים דרך הפעלת מסלול האיתות של חלבון Nrf2 והגברת ביטוי גנים של חלבונים המשתייכים למערך ההגנה מפני עקה חמצונית בתאים (Heme oxygenase 1, Heat shock proteins).

במעבדה₍₃₉₇₎, מיצוי מימי של שורש ויתניה הדגים פעילות נוגדת חמצון (עליה של GSH), נוגדת דלקת (ירידה שלTNF-α, IL-1β, IL-6) והשריית אפופטוזיס בתאי לוקמיה ובתאים מונונוקלארים מהדם הפריפרי.
הרכיב הוויתנולידי Withaferin A הדגים₍₃₁₀₎ עיכוב משמעותי של מסלול גורם השעתוק הפרו דלקתי NF-kB המגביר ביטוי של חלבונים המעורבים בשרידות התא הסרטני, גדילתו, עיכוב אפופטוזיס והשריית אנגיוגנזה, על ידי עיכוב האנזים IKKb.

כמו כן, הרכיבים withanolide A ו-withaferin A הפחיתו₍₃₉₆₎ פעילות דלקתית (ייצור של ניטריק אוקסיד מושרה) בתאי מיקרוגליה מופעלים על ידי עיכוב מסלול השעתוק של NFkB.

בקרב עכברים ובמעבדה, withaferin A עיכב שגשוג מושרה של תאי T ותאי B מופעלים על ידי מיטוגן מבלי להשרות מוות תאי₍₃₉₈₎, וכן הפחית הפרשה של ציטוקינים של זרועות החיסון Th1 ו-Th2 על ידי עיכוב מסלול השעתוק של NFkB.

Withaferin A אף נמצא כמעכב פעילות של האנזים הפרו דלקתי Cox-2 במודלים מחקריים מסוימים₍₃₉₉₎ אך לא באחרים₍₃₁₁₎.

במעבדה₍₄₀₀₎, הרכיב Withanolide sulfoxide מן המיצוי המנתולי של שורש ויתניה הדגים פעילות אנטי סרטנית כנגד סוגי סרטן שונים (קיבה, שד, מערכת העצבים המרכזית ומעי) על ידי עיכוב מסלול השעתוק של NFkB, ועיכוב סלקטיבי של האנזים COX2 (ב-60%) ללא השפעה על COX1.

כמו כן, במעבדה₍₄₀₁₎, הוויתנוליד ashwagandhanolide שמוצה משורש ויתניה עיכב שגשוג של תאים סרטניים שונים והדגים פעילות נוגדת חמצון (עיכוב חמצון שומנים) ונוגדת דלקת (עיכוב פעילות האנזים Cox2).

 

מניעת רעילות מתכות

בשורה של מחקרי בעלי חיים ויתניה ורכיביה הפחיתו הצטברות מתכות רעילות ומיתנו השפעות רעילות של מתכות לשורות הדם ולתפקודי הכבד והכליות הודות לפעילות נוגדת חמצון: 

במחקרים_(402-403) שנערכו באפרוחי תרנגולים שהוזנו בקדמיום במשך 28 ימים, אבקת ויתניה במינון של 0.1% ממזונם שניתנה במשך שבועיים הפחיתה את הצטברות הקדמיום בכבד ב-81% ובכליות ב-55% ומנעה נזקים לרקמת הכבד (ALT) והכליות (קריאטינין, חנקן אוריאה) ולתפקודם. כמו כן אבקת ויתניה מנעה ירידה במשקל העופות והפחיתה מדדים של עקה חמצונית (TBARS) על ידי פעילות נוגדת חמצון (העלאת רמות גלוטטיון, הגברת פעילות SOD, CAT).

בקרב עכברים_(404-405), תמציות של שורש ויתניה הפחיתו השפעות רעילות של עופרת לשורות הדם ולתפקודי הכבד והכליות לצד עליה בפעילות נוגדת חמצון (הגברת פעילות אנזימים נוגדי חמצון CAT, SOD, הפחתה בחמצון שומנים).

בקרב עכברים₍₄₀₆₎, מתן מיצוי ויתניה ו- Withaferin במשך 28 ימים מיתן את ההשפעות הרעילות של ננו-חלקיקי אבץ אוקסיד על פעילות פגוציטית של מקרופג'ים בקרום הצפק.

בקרב חולדות₍₄₀₇₎, גליקוויתנולידים (sitoindosides VII-X, withaferin A) שבודדו משורש ויתניה וניתנו פומית במינון הולך ועולה של 10-50 מ"ג/ק"ג הפחיתו עקה חמצונית בכבד (חמצון שומנים, עלייה באנזימי כבד) שהושרתה על ידי העמסת ברזל ביעילות המשתווה ל-20 מ"ג/ק"ג של סילימרין שהופק מגדילן מצוי.

 

 

העלאת ספירות הדם 
הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה
שני מחקרים קליניים ומספר מחקרי בעלי חיים מעידים כי נטילת ויתניה עשויה להועיל במצבי אנמיה וירידה חיסונית, בזכות ההשפעה האנבולית של הצמח המיוחסת לרכיבים הסטרואידיאליים, העלאת החלבון הכללי ושיפור ערכי הברזל, ההמוגלובין וההמטוקריט. מחקרי בעלי חיים מלמדים אף על יכולתו של הצמח להשרות שגשוג לימפוציטים במח העצם, בטחול ובתימוס. לקריאה נוספת על העלאת ספירות הדם בשילוב ויתניה עם תרופות מדכאות חיסון ראו כאן (להכוונה מדוייקת יותר: אינטראקציות עם תרופות כימותרפיות, תרופות מדכאות חיסון).

 

מחקרים קליניים
במחקר קליני כפול סמיות מבוקר פלסבו (נובמבר 2008)₍₁₃₅₎ נבחנה השפּעת מיצוי מימי של העלים והשורש של ויתניה משכרת (מוצר ששמו®Sensoril או Essentra) על דחק כרוני (Chronic stress). נבדקים הסובלים מדחק כרוני חולקו אקראית לקבלת 125 מ"ג תמצית תקנית של שורש ועלי ויתניה משכרת ארבע פעמים ביום, 125 מ"ג פעמיים ביום, 250 מ"ג פעמיים ביום או פלסבו במשך 60 ימים. תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם שורש יבש (ריכוז של 8:1). שיעור הנשירה מהמחקר היה גבוה ועמד על 32 נבדקים מכל קבוצות המחקר. שיפור מובהק נצפה בקרב כל קבוצות ההתערבות במדדים מטבוליים שונים בהשוואה למצב הבסיס, כשהשיפור המובהק ביותר נצפה בקבוצה שקיבלה 250 מ"ג מיצוי ויתניה פעמיים ביום. בין היתר נצפתה עליה מובהקת ברמת ההמוגלובין (עליה של 9.1%, p<0.001). לא דווח על תופעות לוואי שליליות כתוצאה מהטיפול בצמח.
מחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו₍₁₂₎ בחן את יעילות ויתניה משכרת לעידוד גדילה בילדים ומניעת אנמיה. 58 ילדים בני 8-12 טופלו בחלב מועשר באבקת ויתניה משכרת במינון 2 גרם ליום או בחלב בלבד (מועשר באבקת לקטוז) במשך חודשיים. נמצא ששתיית החלב המועשר בויתניה משכרת העלתה במידה מובהקת את רמות ההמוגלובין הממוצע בכדוריות הדם (MCH) ואת רמות החלבון הכללי (total proteins) בהשוואה למצב הבסיס (p<0.01). כמו כן, נצפתה עליה לא מובהקת ברמות ההמוגלובין, ההמטוקריט, נפח תאי הדם האדומים והברזל, וכן במשקלם של הילדים ובחוזק אחיזת היד שלהם בהשוואה למצב הבסיס. לא נצפו שינויים מובהקים בכל המדדים הללו בקבוצת הביקורת. 

 

מנגנוני פעולה
במודל של דיכוי מח עצם בעכברים₍₂₇₎ שהושרה על ידי התרופות cyclophosphamide, azathioprine, prednisolone, מיצוי שורש ויתניה העלה במובהק את ריכוז ההמוגלובין (p<0.01), את ספירת תאי הדם האדומים (p<0.01), את ספירת תאי הדם הלבנים (p<0.05), את ספירת הטסיות (p<0.01), ואת משקל הגוף (p<0.05) של העכברים שטופלו בויתניה בהשוואה לקבוצת שלא טופלה. כמו כן, נצפתה הגברה של פעילות חיסונית (תגובה חיסונית המוליטית כנגד תאי דם אדומים אנושיים).
מתן ויתניה הפחית במובהק לויקופניה שהושרתה בעכברים על ידי התרופה ציקלוֹפוספמיד והעלה את ספירת הדם הלבנה הכוללת בהשוואה לעכברים שלא טופלו באמצעות ויתניה, על ידי השריית שגשוג תאי גזע במח העצם_(77,408). בקרב עכברים בריאים ועכברים נושאי גידולים סרטניים₍₂₈₀₎, ויתניה הגבירה שגשוג של תאים לימפוציטים בטחול, במח העצם ובתימוס שהושרה על ידי חומרים מיטוגנים (PHA, ConA). 

 

תת פעִילות בלוּטת התרִיס
הקדמה | מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

הקדמה
שני מחקרים קליניים ודיווח מקרה יחיד מלמדים כי לויתניה השפעה ממריצה על ייצור והפרשה של הורמוני בלוטת התריס. 

 

מחקרים קליניים

מחקר קליני₍₃₃₎אקראי כפול סמיות מבוקר פלסבו (2018) בחן את היעילות והבטיחות של מיצוי ויתניה משכרת (KSM-66) בקרב מטופלים עם היפותאירודיזם תת-קליני. במחקר נכללו 50 נבדקים (בגילאי 18-50) עם רמות TSH גבוהות בטווח של 4.5-10 מילי-יחידות/ליטר. המשתתפים חולקו אקראית לנטילת מיצוי של ויתניה, המכיל 5% וויתנולידים, במינון 600 מ"ג/יום, או פלסבו למשך 8 שבועות. 48 נבדקים סיימו את ההתערבות. בסיום תקופת ההתערבות נמצא כי נטילת ויתניה הייתה מלווה בשיפור מובהק ברמת ה-TSH (ברמת מובהקות של: p<0.001), ה-T3 (ברמת מובהקות של: p=0.0031), וה-T4 (ברמת מובהקות של:p=0.0096) בהשוואה לקבוצת הפלסבו, והובילה לאיזון מדדי בלוטת התריס (p<0.001). השפעות שליליות קלות וחולפות דווחו על ידי משתתף אחד שנטל ויתניה לעומת 3 משתתפים שנטלו פלסבו. החוקרים מציינים את גודל המדגם הקטן ואת משך המחקר הקצר כמגבלות של המחקר. הם מסכמים כי ויתניה עשויה לתרום לאיזון הורמוני בלוטת התריס בקרב מטופלים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס, אך טוענים שנדרש מעקב ממושך יותר אחר רמות ה-T4 כדי לשלול אפשרות של השפעות רעילות לבלוטת התריס. 
הערת המערכת: חשוב לציין שמינון הויתניה הנחקר נמוך מאוד ביחס למינון המומלץ.

במחקר קליני אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו (אוקטובר-דצמבר 2014)₍₃₂₎ שבו נבחנה יעילות תמצית תקנית של ויתניה משכרת (Sensoril) לשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב הפרעה דו קוטבית, נאספו דגימות דם של הנבדקים לצורך בחינה של מדדי תפקוד בלוטת התריס (TSH, T4 חופשי ו-T3). יש לציין שערכי הבלוטה נוטים לרדת בקרב חולים בהפרעה דו קוטבית. 60 נבדקים עם הפרעה דו קוטבית השתתפו במחקר וחולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה משכרת במינון 250 מ"ג ליום או פלסבו בשבוע הראשון, ו-500 מ"ג ליום או פלסבו החל מהשבוע השני ועד תום השבוע השמיני. תמצית הצמח תוקננה להכיל 12% withanolides ו-1% withaferin A וכמוסה בת 125 מ"ג הכילה חומרים פעילים במינון המקביל ל-1 גרם שורש יבש (ריכוז של 8:1). במקביל, נטלו הנבדקים טיפול תרופתי להפרעה הדו קוטבית או להפרעות פסיכיאטריות ובעיות רפואיות נלוות. בקרב אחד עשר (מתוך 60 נבדקי המחקר) נצפו תוצאות חריגות במדד אחד או יותר של בלוטת התריס לפני ההתערבות. נבדק אחד שטופל בויתניה אובחן כסובל מתת פעילות תת-קלינית (TSH-5.7) בתחילת ההתערבות וערכי ה-TSH חזרו לטווח הנורמה בעקבות נטילת הצמח, עם עליה של 23.7% ברמות ה-T4. שלושה נבדקים נוספים שנטלו ויתניה חוו עליה ברמות ה-T4 בסרום בהשוואה למצב הבסיס (עליה של 7%, 12% ו-24%). לעומת זאת, בקרב שישה נבדקים שנטלו פלסבו חלה ירידה ברמות ה-T4 בהשוואה למצב הבסיס (ירידה של 4-23%) ונבדק אחד חווה ירידה ברמות ה-TSH מהטווח הנורמלי לערך של תת פעילות תת-קלינית (6.96). מסקנת החוקרים היתה שהטיפול באמצעות ויתניה משכרת עשוי להמריץ את פעילות הבלוטה. 
תיאור מקרה (2005)₍₆₎ של בחורה צעירה בת 32 אשר נטלה כמוסות של ויתניה משכרת (סוג מיצוי ומינון אינם ידועים וכתגובה הגבירה את ייצור ההורמון T3 של בלוטת התריס עד כדי רעילות לבלוטה. לאחר שסבלה מתסמינים שונים, אוששה המסקנה בבדיקות דם.
בעזרת טיפול תרופתי והפסקת השימוש בצמח חזרו המדדים לנורמה.

 

מנגנוני פעולה
במחקר שנערך על עכברות₍₄₀₉₎, מתן מיצוי שורש ויתניה משכרת (סוג מיצוי לא צוין) במינון 1.4 גרם לק"ג משקל גוף במשך 20 ימים העלה במובהק את הריכוז בסרום של הורמון בלוטת התריס T4 (הידוע בשם: Thyroxine) אך לא את ריכוז ההורמון T3 (הידוע בשם: Triiodothyronine).
עם זאת, במחקר שנערך בעכברים₍₄₁₀₎, מיצוי שורש ויתניה במינון 1.4 גרם לק"ג משקל גוף שהוזרק ישירות לקיבתם במשך 20 ימים העלה את הן את ריכוז ה-T4 והן את ריכוז ה-T3 בסרום. 

כמו כן, בקרב עכברים₍₄₁₁₎, מיצוי ויתניה במינון 1.4 גרם/ק"ג בשילוב עם מיצוי גוגול (Commiphora mukul) במינון 0.2 גרם/ק"ג ומיצוי בוהיניה (Bauhinia purpurea) במינון 2.5 גרם/ק"ג ליום במשך 30 ימים הגביר את הריכוז בסרום של הורמוני בלוטת התריס (T3 ו-T4) ללא רעילות לכבד (חמצון שומנים) ותוך הגברת פעילות האנזים נוגד החמצון catalase בכבד. 
במחקר נוסף שנערך בחולדות₍₄₁₂₎ נבחנה האפשרות לטפל באמצעות ויתניה בתת פעילות בלוטת התריס שנגרמה עקב נטילת מטפורמין (לטיפול בסכרת סוג 2). נמצא כי מתן מטפורמין במינון 150 מ"ג לק"ג לחולדות סכרתיות הפחית את רמות הורמון התריס T4 וגרם לתת פעילות בלוטת תריס חמורה. שילוב התרופה עם ויתניה משכרת (Withania somnifera) במינון 1.4 ג' לק"ג, העלה את ריכוזי הורמוני התריס T3, T4 (ברמת מובהקות של p<0.001) וכן סייע לאיזון רמות השומנים בדם (כולסטרול כללי, טריגליצרידים, LDL, VLDL, p<0.001 בכולם).
נכון לנקודת זמן זו (ינואר 2020), מנגנון הפעולה שבאמצעותו משפיעה ויתניה משכרת על פעילות בלוטת התריס אינו ידוע. משערים שמנגנון הפעולה של ויתניה קשור באיזון ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת התריס, ובהפחתת עקה ורמות הקורטיזול₍₃₃₎. קיים קשר הפוך בין פעילות בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת התריס (HPT) ובין פעילות בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA). עקה כרונית מפעילה את ציר HPA ומגבירה רמות קורטיזול, ואלה בתורם מעכבים₍₄₁₃₎ את ציר HPT ומפחיתים את רמות ה-T3 וה-T4. טיפול באמצעות ויתניה משכרת₍₁₉₀₎ מפחית את רמות הקורטיזול בסרום על ידי ויסות ציר HPA, ועל ידי כך נמנע העיכוב בציר HPT ומדדי הפעילות של בלוטת התריס חוזרים לרמתם התקנית₍₃₂₎. דלקת היא גורם נוסף התורם להפעלה של ציר HPA ולעיכוב הפעילות בציר HPTו₍₃₃₎. ויתניה מונעת את העליה בציר HPA גם בזכות פעילותה נוגדת הדלקת₍₃₀₈₎ על ידי עיכוב המסלולים הדלקתיים של גורמי השעתוק NFkB ו-AP-1.

 

תפקוּד מִיני בנשים
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

סקירה שיטתית₍₁₆₈₎ של מחקרים קליניים ופרה קליניים (2016) בחנה את השפּעת ויתניה משכרת על מערכת הרביה. 42 מחקרים נכללו בסקירה, מתוכם שמונה מחקרים בבני אדם, 28 מחקרי בעלי חיים ושישה מחקרי מעבדה. במחקרים נעשה שימוש בכל חלקי הצמח (שורשים לרוב, עלים, פירות, גבעולים), עם זאת, בכל המחקרים שנערכו בקרב בני אדם נעשה שימוש בשורש ויתניה אשר ניתן פומית לרוב למשך 60-90 ימים. נמצא כי ויתניה משפרת את תפקוד מערכת הרביה בדרכים רבות. מיצויים של ויתניה הפחיתו אי פריון בקרב זכרים על ידי שיפור איכות הזרע, ככל הנראה על ידי הגברת הפעילות האנזימתית בנוזל הזרע והפחתת העקה החמצונית. כמו כן, מיצויים של ויתניה שיפרו את מאזן הורמון ההצהבה (LH) להורמון מגרה הזקיק (FSH), שיפרו ייצור זקיקים והעלו את משקל בלוטות המין (הגונדות). בקרב נקבות, מיצויים של ויתניה הגבירו התנהגות מינית. ברוב המקרים הטיפול נסבל היטב ללא תופעות לוואי לא רצויות, אך יש לציין כי בחלק ממחקרי המכרסמים ויתניה הדגימה השפעה שלילית על פריון הזכרים, ולפיכך נחוצים מחקרים נוספים שיגדירו את סוג המיצוי והמינונים הטיפוליים הרצויים.

מחקר קליני אקראי מבוקר פלסבו (2015)₍₄₁₄₎ בחן את היעילות והבטיחות של מיצוי מרוכז של ויתניה (KSM-66) לשיפור התפקוד המיני בנשים בריאות. במסגרת המחקר, 50 נשים חולקו אקראית לנטילת תמצית תקנית של ויתניה (מתוקננת להכיל 5% withanolides) במינון 600 מ"ג ביום או פלסבו במשך 8 שבועות. נמצא כי בהשוואה לפלסבו, נטילת כמוסות ויתניה היתה מלווה בשיפור התפקוד המיני, בעוררות המינית (p<0.001), בסיכוך (p<0.001), ביכולת ההגעה לאורגזמה (p=0.004) ובסיפוק (p<0.001) על פי המדדים Female Sexual Function Index (ברמת מובהקות של p<0.001) ו-Female Sexual Distress Scale (ברמת מובהקות של p<0.001) וכן בהתאם לתפקוד המיני בפועל, כפי שדווח על ידי האישה (p<0.001).

 

מנגנוני פעולה
שיפור התפקוד המיני בנשים מיוחס₍₄₁₄₎ לפעילות האדפטוגנית, משפרת העייפות, המרגיעה ונוגדת הדיכאון של ויתניה משכרת, כמו גם לשיפור הבריאות הכללית ולמניעת הירידה ברמות ההורמונים האנדרוגניים (androgen deficiency syndrome).

 

בניית עצם ומניעת אוֹסטיאוֹפורוזיס
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים
לעת עתה (ינואר 2020) אין מחקרים קליניים על יעילות ויתניה משכרת במניעה ובטיפול באוסטאופורוזיס.

 

מנגנוני פעולה
במחקר שנערך על תרנגולים₍₁₁₈₎, מתן מיצוי הידרו-אלכוהולי של ויתניה (במינון 150 מ"ג/ק"ג) הגביר במובהק את קליטת הסידן והזרחן בעצמות בקרב תרנגולים שניזונו מדיאטה דלת סידן בהשוואה לתרנגולים שניזונו מדיאטה עם כמות סידן מספקת ובהשוואה לתרנגולים שלא טופלו בויתניה. ויתניה הגבירה את צפיפות העצם ואת חוזקה. השפעה זו היתה מובהקת אף יותר כשויתניה ניתנה בשילוב עם תוסף ויטמין D במינון 0.5 מיקרוגרם לק"ג משקל גוף.
במחקר שנערך על עכברות₍₄₁₅₎ שעברו כריתת שחלות במודל המדמה אוסטאופורוזיס בגיל המעבר, מיצוי אתנולי של שורש ויתניה במינון 65 מ"ג/ק"ג שניתן לחולדות שניזונו מדיאטה דלה בסידן, שיפר את צפיפות העצם ואת חוזקה והפחית את איבוד הסידן והזרחן בשתן בהשוואה לחולדות שעברו ניתוח סרק ובהשוואה לחולדות שלא טופלו בויתניה.
במחקר שנערך בעכברים₍₄₁₆₎, נמצא כי Withaferin A פועל לטובה על תאים אוסטאובלסטים (בוני עצם) ומעודד שגשוג וחלוקת תאים על ידי השפעה על ביטוי גנים של גורמי שעתוק, ומונע פגיעה בהם על ידי דיכוי של ציטוקינים פרו דלקתיים. בנוסף, הוא מפחית מספר תאים אוסטאוקלאסטים (מפרקי עצם). מתן ויתפירין בבליעה סייע לחוזק עצמות ארוכות, והפחית מדדי דלדול עצם. בנוסף, מתן התוסף בבליעה סייע להיווצרות תאי עצם ולחידוש עצמות.

 

השפעה לבבית
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים
לעת עתה (ינואר 2020) אין מחקרים קליניים על יעילות ויתניה משכרת במניעה ובטיפול במחלות לב ומחלות ריאה.

 

מנגנוני פעולה
בסקירה העוסקת בפוטנציאל הקליני של ויתניה משכרת במניעת מחלות לב סוכם כי ויתניה עשויה להיות אמצעי טיפולי יעיל בזכות פעילות אדפטוגנית, נוגדת דלקת, נוגדת הצמדות טסיות, נוגדת יתר לחץ דם, היפוגליקמית והיפוליפידמית₍₄₁₇₎.

סקירה נוספת₍₄₁₈₎ מדווחת כי במחקרים שנערכו על מכרסמים_(419-420), מיצויים של שורש ועלי ויתניה משכרת מנעו נזקים מושרים לשריר הלב על ידי פעילות נוגדת חמצון, שימרו תפקודים המודינמיים (קצב לב ולחץ דם) של שריר הלב ומנעו עליה של אנזימים המעידים על נזק לרקמה.
במחקרים שנערכו בחולדות_(95,421-425), מיצויים של ויתניה משכרת (בטווח מינונים של 25-300 מ"ג/ק"ג) והרכיב withaferin A הדגימו הגנה על שריר הלב במגוון מודלים של פגיעה לבבית (מודל זילוח מחדש לאחר איסכמיה, מוות מושרה של תאי השריר, והרעלת doxorubicin).

פורמולות איורוודיות המכילות ויתניה_(426-428) הגנו על תאי שריר הלב מפני נזקים חמצוניים ומפני מוות תאי. ויתניה מגנה על שריר הלב מפני פגיעות איסכמיות בזכות פעילות נוגדת חמצון של הצמח על ידי הפעלת מסלול האיתות של גורם השעתוק Nrf2 המשפעל גנים לייצור אנזימים נוגדי חמצון₍₄₂₉₎, הפעלת מסלולי קינאזים_(424-425) המווסתים את ההומיאוסתזיס האנרגטי של התא (Akt ו-AMPK) והשפעה על הביטוי הגנטי_(421-422) של חלבונים מווסתי אפופטוזיס (הפחתת הביטוי של Bax, והעלאת הביטוי של Bcl2).
בסקירה של סדרת מחקרים מוקדמים₍₁₉₈₎ שנערכו בתחילת שנות ה-80 של המאה הקודמת, דווח כי לנגזרת האלקלואידית שמוצתה מויתניה משכרת (Ashwagandoline) השפעה מתמשכת של הפחתת לחץ דם, האטת קצב הלב וייעול התכווצותו (השפעה אינוטרופית חיובית וכרונוטרופית שלילית) והגברת קצב הנשימה בקרב בעלי חיים שונים. ירידת לחץ הדם והגברת קצב הנשימה התרחשה ככל הנראה בעקבות עיכוב פעילות סימפתטית במערכת העצבים האוטונומית לצד השפעה מעכבת כללית במרכזי המוח הגבוהים שיש להם השפעה על לחץ הדם. בד בבד נצפתה הפעלה של מרכזים ואזומוטוריים ואזורים האחראיים על תפקודי הנשימה בגזע המוח. הנגזרת האלקלואידית האטה את קצב לבם של כלבים בטווח הקצר, ככל הנראה על ידי עיכוב פעילות סימפתטית והשפעה מעכבת ישירה על הלב. עם זאת, בטווח הארוך הודגמה השפעה מחזקת על שרירי הלב בלבבות מבודדים של צפרדעים. 

 

השפעה ריאתית - פעילות נוגדת שִיעול ושיפור תפקודי הריאות

במחקרים שנערכו בשרקנים_(430-432) שהושרה בהם שיעול באופן כימי, מתן פומי של נגזרת פוליסכרידית (arabinogalactan) שמוצתה מן המיצוי המימי של ויתניה במינון 50 מ"ג/ק"ג משקל גוף הפחיתה את השיעולים למשך 30-300 דקות לאחר הנטילה בשיעור של 61%, באופן המשתווה לתרופה מדכאת השיעול codeine במינון 10 מ"ג/ק"ג (הפחתה בשיעור של 62%) אך ביעילות פחותה מהנגזרת הפוליסכרידית של שוש קירח (הפחתה בשיעור של 81%). מנגנון הפעולה המשוער הוא פעילות אגוניסטית לקולטנים μ אופיואידים.

במודל של דלקת בדרכי האוויר שהושרתה בעכברים₍₄₃₃₎, טיפול מקדים באמצעות Withaferin A עיכב פגיעה ברקמת הריאה ותהליך יצירת לייפת על ידי הפחתת הסננה של תאי דלקת לנוזל השטיפה הריאתי (bronchoalveolar lavage fluid), הפחתת ביטוי של ציטוקינים פרו דלקתיים ברקמת הריאה ודיכוי הביטוי הגנטי של גורם הגידול transforming growth factor-b1.

במודל מעבדה₍₄₃₄₎ המדמה דלקת ריאתית כרונית בעקבות ציסטיק פיברוזיס, withaferin a הדגים שליטה בתהליך הדלקתי הודות לעיכוב מסלול השעתוק של NFkB.

 

פעילות אנטי מיקרוביאלית
מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים
לעת עתה (ינואר 2020) אין מחקרים קליניים על יעילות ויתניה משכרת במניעה ובטיפול במחלות זיהומיות על רקע חיידקי, טפילי או פטרייתי.

 

מנגנוני פעולה
במחקרי בעלי חיים₍₄₃₅₎ ובמעבדה_(436-438), ויתניה משכרת ורכיביה הפלבונואידים הדגימו השפעה אנטי מיקרוביאלית חזקה בייחוד כנגד חיידקי גראם שליליים כגון Escherichia coli, Salmonella typhi, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia.

במעבדה₍₄₃₉₎, מיצויים שונים של שורש ויתניה משכרת, בעיקר מיצוי השורש במתנול, באתנול ובבוטנול, הדגימו פעילות אנטי חיידקית מובהקת כנגד זני סטפילוקוקוס אאורוס עמידים לתרופות. לעומת זאת, מיצויים מימיים של ויתניה הדגימו את היעילות הפחותה ביותר.

מנגנוני הפעולה המשוערים הם פעילות ציטוטוקסית ישירה, השתקת גנים והגברת התגובה החיסונית של הגוף המארח₍₄₄₀₎. כמו כן, ויתניה משכרת משבשת את תנאי המחייה ואת קצב ההתרבות של החיידקים על ידי כך שהיא מעכבת את יכולתם לייצר סביבה חומצית, משבשת את סבילותם לחומציות ומפחיתה את יצירת הרובד החיידקי₍₄₄₁₎.

בנוסף, תמצית תקנית של שורש ויתניה₍₄₄₂₎ הפחיתה את הביטוי הגנטי של CD38 (סמן להתקדמות המחלה המעיד על הפעלה חיסונית כתוצאה מעליה בעומס הנגיפי) על גבי תאי T מסוג CD8 + שנדגמו מן הדם הפריפרי של 38 חולי HIV.

ובמחקר (In silico) הדמיה₍₄₄₃₎, withaferin A נמצא מעכב את פעילותו של נוראמינידאז (Neuraminidase), חלבון מעטפת של נגיף השַפעת מזן H1N1 (שפעת החזירים). חלבון זה המהווה תפקיד מרכזי ביציאת הנגיף מן התא המארח לאחר שכפולו. משום כך נטען כי withaferin A עשוי להיות יעיל כנגד התפשטות זני שפעת חזירים עמידים לתרופות.

כמו כן, בבעלי חיים₍₄₄₄₎ ובמעבדה ויתניה ורכיביה_(445-446) הסטרואידיאליים (Withanolides) הדגימו פעילות ציטוטוקסית ישירה כנגד טפיל הלישמניה (Leishmania donovani) המחולל את מחלת העור המכונה "שושנת יריחו" (עצירת מחזור החיים של הטפיל והשריית אפופטוזיס מיטוכונדריאלי על ידי חסימת מסלול האיתות של פרוטאין C קינאז).

בנוסף, הן בשילוב עם התרופה cisplatin והן בשילוב עם טיפול תרופתי אנטי טפילי* (miltefosine, paromomycin, amphotericin), נצפו עיכוב שכפול הטפיל והפחתה של העומס הטפילי על ידי הגברת התגובה החיסונית כנגד הטפיל (הגברת ייצור NO על ידי מקרופג'ים, העלאת ייצור ROS, הגברת תגובה חיסונית מאוחרת delayed type hypersensitivity, הגברת זרוע החיסון Th1 - IL-12, FN-γ והורדת זרוע החיסון Th2 - IL-4, IL-10, TGF-β העלאת מספר תאי ה-T ותאי ה-NK, העלאת רמות הנוגדנים הספציפיים IgG2, והפחתה של תאי T מווסתים המעורבים בהתפתחות המחלה הכרונית) _(447-449). כמו כן, מיצוי ויתניה ששולב עם התרופה cisplatin הפחית את הנזקים שגרמה התרופה לכליות, לכבד ולטחול.

* הן המיצוי ההידרו-אתנולי של שורש הצמח והן התרופות ניתנו במינון תת אפקטיבי.
בנוסף, הפחתה תלוית מינון של העומס הטפילי (של הטפיל המחולל מלריה Plasmodium berghei) נצפתה בעכברים שהודבקו במלריה לאחר נטילת ויתניה משכרת₍₄₅₀₎.
בתנאי מעבדה, רכיבים שבודדו מויתניה משכרת הדגימו פעילות אנטי פטרייתית: גליקופרוטאין₍₄₅₁₎ שבודד מויתניה משכרת הדגים נמצא יעיל כנגד כמה סוגי פטריות Aspergillus flavus, Fusarium oxysporum, Fusarium verticilloides. כמו כן, מיצוי פלבנואידי₍₄₃₆₎ שבודד מויתניה משכרת נמצא יעיל כנגד Candida albicans.

 

השפעה על העור

בקרב עכברים₍₄₅₂₎מיצויים של ויתניה הגנו על העור מפני השפעות קרצינוגניות ונגזרות של ויתנולידים שמוצו משורש ויתניה מיתנו את ההשפעה הקרצינוגנית לעור של קרינה אולטרה סגולה-B.

בתאי עור_(453-454), מיצוי ויתניה והרכיב withaferin A הפחיתו היפרפיגמנטציה וייצור מוגבר של מלנין במלנוציטים על ידי עיכוב מסלולי האיתות של פרוטאין קינאז C (PKC), MAPK ו-ERK.

גמילה מאלכוהול 
אמנם לא קיימים מחקרים קליניים בנושא אך מידע מקדמי הכולל מחקרים בבעלי חיים מצביע על אפשרות להפחתת התלות באלכוהול. באופן תיאורטי, המחקר הקיים מציע שימוש אפשרי בשורש ויתניה כסיוע לגמילה מאלכוהול.
בחולדות ובמעבדה₍₄₆₉₎, מיצוי מתנולי של שורש ויתניה מפחית את היכולת של מורפיום ואתנול לגרות את הנוירונים הדופמינרגים ב"מרכז העונג" (nucleus accumbens) במוח ולעודד התמכרות, על ידי באמצעות הפעלה של נוירוני GABAA אך לא GABAB.
בקרב חולדות₍₄₆₆₎, מתן פומי של תמצית ויתניה במינון 50 מ"ג/ק"ג בשילוב עם אתנול במינון תת אפקטיבי הדגים השפעה אדטיבית של שיכוך חרדה. כמו כן, מתן תמצית ויתניה במינון 200-500 מ"ג/ק"ג משקל גוף ומתן תמצית ויתניה במינון 50 מ"ג/ק"ג בשילוב מינון תת אפקטיבי של אתנול סייעו למתן תסמיני חרדה שנבעו מגמילה מאתנול לאחר שימוש ממושך.
כמו כן, מיצוי שורש ויתניה במינון 500 מ"ג/ק"ג שניתן לחולדות₍₄₅₇₎ בעת גמילה מאתנול מיתן נטייה מוגברת לפרכוסים והדגים השפעות נוגדות דיכאון וחרדה ביעילות המשתווה לתרופה diazepam במינון 1 מ"ג/ק"ג.
בקרב עכברים המכורים לאתנול₍₄₅₈₎, ויתניה אשר ניתנה לבדה בטווח מינונים של 50-500 מ"ג/ק"ג משקל גוף או במינון 500 מ"ג/ק"ג בשילוב עם מומיו (שילג'יט) במשך עשרה ימים הפחיתה את צריכת האתנול ואת החרדה הנגרמת כתוצאה מהגמילה באופן תלוי מינון (p<0.001). מנגנון הפעולה של ויתניה היה כרוך בהעלאה מובהקת של רמות הגאבא והסרוטונין באזור הקורטיקו-היפוקמפלי במוח (p<0.01), ואילו המומיו העלה במובהק את רמות הדופמין באזור זה (p<0.01).

 

הערת המערכת לגבי השימוש בעלי ויתניה

ברפואת הצמחים המערבית רווחת הסברה כי עלי הצמח רעילים ומשמשים לטיפול חיצוני בזיהומים בלבד, אולי בשל התכולה הגבוהה של הרכיב הפעיל withaferin A (כ-2.2% מהעלים לעומת 0.09% בשורש)₍₄₆₉₎. מחקר מעבדה יחיד מרמז כי מינון גבוה בהרבה מהמינון המקובל (פי 20-100) של withaferin A עלול לגרום למוות של תאי דם אדומים₍₄₆₀₎. עם זאת, מחקר קליני שכלל שימוש ברכיב לבדו לא העלה סוגיות בטיחות משמעותיות מלבד כמה מקרים של עלייה ברמת אנזימי כבד₍₄₆₁₎.
ברפואה האיור-וודית המסורתית_(133,162) נעשה שימוש גם בעלים בפירות ובזרעים, על אף שהפירות הטריים נחשבו למעודדי הקאה. כמו כן, במהלך כתיבת המונוגרף נתקלנו במספר לא מבוטל של מחקרים - מיעוטם קליניים_{(135,143,276)} שעשו שימוש בתכשירים שכללו את מיצוי השורש והעלים, ורובם פרה-קליניים_{(81,101,200,247,256,260,263-264,284,297,392,394,408,434,437,438,448,450,462-468)} בהם נעשה שימוש בחלקים העיליים של הצמח - אשר חקרו את השפּעת הצמח על סרטן, מחלות נוירודגנרטיביות כגון אלצהיימר ופרקינסון, דלקת מפרקים ניוונית, התסמונת המטבולית, שיפור ביצועים ספורטיביים ועוד, והדגימו שלל השפעות חיוביות: פעילות אדפטוגנית, פעילות אנטי מיקרוביאלית, פעילות נוגדת דלקת ונוגדת חמצון, הגברה חיסונית, פעילות אנטי סרטנית, פעילות נוגדת צימות טסיות הדם, פעילות אנטי חרדתית ומשרת שינה, והגנה על איברים חיוניים כדוגמת שריר הלב ומערכת העצבים מפני פגיעות מושרות. כמו כן, במחקרים הקליניים הספורים שבהם נבחנה ההשפעה הפומית של מיצויי העלים בשילוב עם מיצוי השורש, צוין כי הטיפול היה בטוח וכי לא נצפו תופעות לוואי חריגות. 

 

מקורות

1. Sehgal VN, Verma P, Bhattacharya SN. Fixed-drug eruption caused by ashwagandha (Withania somnifera): a widely used Ayurvedic drug. Skinmed. 2012 Jan-Feb;10(1):48-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22324179
2. Sastry BN, ed. The Wealth of India: A Dictionary of Indian Raw Materials and Industrial Products, vol. 10. Council of Scientific and Industrial Research, New Delhi, 1966. https://www.worldcat.org/title/wealth-of-india-a-dictionary-of-indian-raw-materials-and-industrial-products/oclc/729546931?referer=di&ht=edition
3. Mills S, Bone K. Principles and practice of Phytotherapy. Modern Herbal Medicine, 2ed. Churchill Livingstone, 2013. https://www.elsevier.com/books/principles-and-practice-of-phytotherapy/9780443069925
4. Chengappa KN, Bowie CR, Schlicht PJ, et al. Randomized placebo-controlled adjunctive study of an extract of withania somnifera for cognitive dysfunction in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2013 Nov;74(11):1076-83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24330893
5. Andallu B, Radhika B. Hypoglycemic, diuretic and hypocholesterolemic effect of winter cherry (Withania somnifera, Dunal) root. Indian J Exp Biol. 2000 Jun;38(6):607-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11116534
6. Van der Hooft CS, Hoekstra A, Winter A, et al. Thyrotoxicosis following the use of ashwagandha. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(47):2637–2638. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16355578
7. Diep Dinh Nguyen, et al. Effect of ashwagandha on adrenal hormones. Endocrine Reviews, Volume 34, Issue 4, August 2013. https://www.endocrine.org/meetings/endo-annual-meetings/abstract-details?id=7309
8. Mahdi AA, Shukla KK, Ahmad MK, et al. Withania somnifera Improves Semen Quality in Stress-Related Male Fertility. Evid Based Complement Alternat Med. 2009 Sep 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19789214
9. Ambiye VR, Langade D, Dongre S, et al. Clinical Evaluation of the Spermatogenic Activity of the Root Extract of Ashwagandha in Oligospermic Males: A Pilot Study. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013:571420. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24371462
10. Ilayperuma I, Ratnasooriya WD, Weerasooriya TR. Effect of Withania somnifera root extract on the sexual behaviour of male rats. Asian J Androl. 2002;4(4):295–298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12508132
11. Kuppurajan K, Rajagopalan SS, Sitaraman R, et al. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera dunal) on the process of ageing in human volunteers. J Res Ayu Sid. 1980;1:247–258.
12. Venkataraghavan SC, Seshadri TP, Sundaresan R et al. The comparative effect of milk fortified with ashwagandha and punarnava in children - a double blind study. Journal of Research in Ayurveda and Siddha 1, 3, 1980. pp 370-385.
13. Kapoor LD. CRC Handbook of Ayurvedic Medicinal Plants. Boca Raton: CRC Press; 1990. pp. 337–338. https://www.crcpress.com/Handbook-of-Ayurvedic-Medicinal-Plants-Herbal-Reference-Library/Kapoor/p/book/9780849329296
14. Brown AC. Heart Toxicity Related to Herbs and Dietary Supplements: Online Table of Case Reports. Part 4 of 5. J Diet Suppl. 2018 Jul 4;15(4):516-555. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28981338
15. Dwivedi S, Aggarwal A, Sharma V. Cardiotoxicity from ‘safe’ herbomineral formulations. Trop Doct. 2011;41(2):113–115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21262956
16. Sharada AC, Soloman FE, Devi PU. Toxicity of Withania somnifera root extract in rats and mice. Int J Pharmacog. 1993;31(3):205–212. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13880209309082943
17. Rege NN, Thatte UM, Dahanukar SA. Adaptogenic properties of six rasayana herbs used in Ayurvedic medicine. Phytother Res. 1999;13(4):275–291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10404532
18. Dhuley JN. Adaptogenic and cardioprotective action of ashwagandha in rats and frogs. J Ethnopharmacol. 2000;70(1):57–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10720789
19. Prabu PC, Panchapakesan S, Raj CD. Acute and sub-acute oral toxicity assessment of the hydroalcoholic extract of Withania somnifera roots in Wistar rats. Phytother Res, 2013, 27:1169–1178. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22996349
20. Aphale AA, Chhibba AD, Kumbhaakarna NR, et al. Subacute toxicity study of the combination of ginseng (Panex ginseng) and ashwagandha (Withania somnifera) in rats: a safety assessment. Indian J Physiol Pharmacol 1998;42:299-302. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10225062
21. Zoë Gardner, Michael McGuffin. American Herbal Products Association’s Botanical Safety Handbook, Second Edition. CRC Press, 2013. https://www.crcpress.com/American-Herbal-Products-Associations-Botanical-Safety-Handbook/Gardner-McGuffin/p/book/9781466516946
22. Singh N, Nath R, Lata A, et al. Withania somnifera (ashwagandha), a rejuvenating herbal drug which enhances survival during stress (an adaptogen). International journal of Crude drug research, 1982, 20.1: 29-35.‏ https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13880208209083282
23. Patil D, Gautam M, Gairola S, et al. Effect of botanical immunomodulators on human CYP3A4 inhibition: implications for concurrent use as adjuvants in cancer therapy. Integr Cancer Ther. 2014 Mar;13(2):167–75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24105360
24. Savai J, Varghese A, Pandita N, Chintamaneni M. In vitro assessment of CYP1A2 and 2C9 inhibition potential of Withania somnifera and Centella asiatica in human liver microsomes. Drug Metabol Personal Ther. 2015 Jun;30(2):137-41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25938222
25. Savai J, Varghese A, Pandita N, et al. Investigation of CYP3A4 and CYP2D6 interactions of Withania somnifera and Centella asiatica in human liver microsomes. Phytother Res. May 2015;29(5):785-790. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25684704
26. Bani S, Gautam M, Sheikh FA, et al. Selective Th1 up-regulating activity of Withania somnifera aqueous extract in an experimental system using flow cytometry. J Ethnopharmacol. 2006 Aug 11;107(1):107-15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16603328
27. Ziauddin M, Phansalkar N, Patki P, et al. Studies on the immunomodulatory effects of ashwagandha. J Ethnopharmacol. 1996 Feb;50(2):69-76.
28. Dasgupta A, Peterson A, Wells A, et al. Effect of Indian Ayurvedic medicine ashwagandha on measurement of serum digoxin and 11 commonly monotored drugs using immunoassays. Arch Pathol Lab Med. 2007 Aug;131(8):1298-303. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17683192
29. Dasgupta A, Reyes MA. Effect of Brazilian, Indian, Siberian, Asian, and North American ginseng on serum digoxin measurement by immunoassays and binding of digoxin-like immunoreactive components of ginseng with Fab fragments of antidigoxin antibody (Digibind). Am J Clin Pathol, 2005, 124:229-236. https://www.researchgate.net/publication/7705807
30. Baugher BW, Berman M, Dierksen JE, et al. Digoxin immunoassays on the ARCHITECT i2000SR and ARCHITECT c8000 analyzers are free from interferences of Asian, Siberian, and American ginseng. J Clin Lab Anal. 2015 Jan;29(1):1–4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24659366
31. Dasgupta A, Johnson MJ, Wahed A. The new LOCI digoxin assay on the Vista 1500 analyzer is virtually free from interferences of herbal supplements hawthorn and ashwagandha (Indian ginseng). J Clin Lab Anal. 2012 Jul;26(4):227-31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22811353
32. Gannon JM, Forrest PE, Roy Chengappa KN. Subtle changes in thyroid indices during a placebo-controlled study of an extract of Withania somnifera in persons with bipolar disorder. J Ayurveda Integr Med. 2014 Oct-Dec;5(4):241-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25624699
33. Sharma AK, Basu I, Singh S. Efficacy and Safety of Ashwagandha Root Extract in Subclinical Hypothyroid Patients: A Double-Blind, Randomized Placebo-Controlled Trial. J Altern Complement Med. 2018 Mar;24(3):243-248. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28829155
34. Brinker F. Herb Contraindications and Drug Interactions, 4th ed. Sandy (OR): Eclectic Medical Publications; 2010. https://www.eclecticherb.com/herb-contraindications-drug-interactions/
35. McGuffin M, Hobbs C, Upton R, Goldberg A (eds). American Herbal Products Association’s Botanical Safety Handbook. Boca Raton, FL: CRC Press, 1997. http://abc.herbalgram.org/site/DocServer/AHPABotanicalSafety_FMexcerpt.pdf?docID=4601
36. Atal CK, Schwarting AE. Ashwagandha - an ancient Indian drug. Econ Bot, 1961, 15:256-263. https://link.springer.com/article/10.1007/BF02862166
37. Prabhu MY, Karanth KS. Neuropharmacological activity of Withania somnifera. Fitoterapia, 1990, 61(3):237-240. https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19900397719
38. Yeung KS, Gubili J, Mao JJ. Herb-Drug Interactions in Cancer Care. Oncology (Williston Park, NY). 2018 Oct 15;32(10):516–20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30334243
39. Kumar A, Kulkarni SK. Effect of herbals on sleep and their interactions with hypnotic drugs. Indian J Pharm Sci. 2005;67(3):391-393. http://www.ijpsonline.com/articles/effect-of-herbals-on-sleep-and-their-interactions-with-hypnotic-drugs.pdf
40. Kulkarni SK, George B, Mathur R. Protective effect of Withania somnifera root extract on electrographic activity in a lithium-pilocarpine model of status epilepticus. Phytother Res, 1998, 12:451-453. https://pillbuys.com/research/Pilocarpine/6.pdf
41. Kulkarni SK, Akula KK, Dhir A. Effect of Withania somnifera Dunal root extract against pentylenetetrazol seizure threshold in mice: possible involvement of GABAergic system. Indian J Exp Biol. 2008 Jun;46(6):465–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18697606
42. Gupta GL, Rana AC. Protective effect of Withania somnifera dunal root extract against protracted social isolation induced behavior in rats. Indian J Physiol Pharmacol. 2007 Oct-Dec;51(4):345-53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18476388
43. Kumar A, Kalonia H. Effect of Withania somnifera on Sleep-Wake Cycle in Sleep-Disturbed Rats: Possible GABAergic Mechanism. Indian J Pharm Sci. 2008 Nov;70(6):806-10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21369449
44. Kumar A, Kalonia H. Protective effect of Withania somnifera Dunal on the behavioral and biochemical alterations in sleep-disturbed mice (Grid over water suspended method). Indian J Exp Biol. 2007 Jun;45(6):524–8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17585686
45. Mehta AK, Binkley P, Gandhi SS, et al. Pharmacological effects of Withania somnifera root extract on GABAA receptor complex. Indian J Med Res. 1991;94:312–315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1660034
46. Jahanbakhsh SP, Manteghi AA, Emami SA, et al. Evaluation of the efficacy of Withania somnifera (Ashwagandha) root extract in patients with obsessive-compulsive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled trial. Complement Ther Med. 2016 Aug; 27:25-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27515872
47. Kaurav BP, Wanjari MM, Chandekar A, et al. Influence of Withania somnifera on obsessive compulsive disorder in mice. Asian Pac J Trop Med. 2012 May;5(5):380-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22546655
48. Dey A, Chatterjee SS, Kumar V. Low dose effects of a Withania somnifera extract on altered marble burying behavior in stressed mice. J Intercult Ethnopharmacol. 2016 Apr 21;5(3):274-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27366354
49. Bhattacharya SK, Bhattacharya A, Sairam K, Ghosal S. Anxiolytic-antidepressant activity of Withania somnifera glycowithanolides: an experimental study. Phytomedicine. 2000 Dec;7(6):463-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11194174
50. Shah PC, Trivedi NA, Bhatt JD, Hemavathi KG. Effect of Withania somnifera on forced swimming test induced immobility in mice and its interaction with various drugs. Indian J Physiol Pharmacol. 2006 Oct-Dec;50(4):409-15. http://www.ijpp.com/IJPP%20archives/2006_50_4/409-415.pdf
51. Choudhary MI, Nawaz SA, ul-Haq Z, et al. Withanolides, a new class of natural cholinesterase inhibitors with calcium antagonistic properties. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Aug 19;334(1):276-87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16108094
52. Schliebs R, Liebmann A, Bhattacharya SK, et al. Systemic administration of defined extracts from Withania somnifera (Indian Ginseng) and Shilajit differentially affects cholinergic but not glutamatergic and GABAergic markers in rat brain. Neurochem Int. 1997 Feb;30(2):181-90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9017665
53. Bhattacharya SK, Kumar A and Ghosal S. Effects of Glycowithanolides form Withania somnifera on an animal model of Alzheimer's Disease and perturbed Central Cholinergic Markers of Cognition in rats. Phytotherapy Research. 1994; 8: 1-4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ptr.2650090206
54. Chengappa KNR, Brar JS, Gannon JM, Schlicht PJ. Adjunctive Use of a Standardized Extract of Withania somnifera (Ashwagandha) to Treat Symptom Exacerbation in Schizophrenia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Psychiatry. 2018 Jul 10;79(5). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29995356
55. Agnihotri AP, Sontakke SD, Thawani VR, et al. Effects of Withania somnifera in patients of schizophrenia: a randomized, double blind, placebo controlled pilot trial study. Indian J Pharmacol. 2013 Jul-Aug;45(4):417-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24014929
56. Gannon JM, Brar J, Rai A, Chengappa KNR. Effects of a standardized extract of Withania somnifera (Ashwagandha) on depression and anxiety symptoms in persons with schizophrenia participating in a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Clin Psychiatry. 2019 May;31(2):123–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31046033
57. Nair V, Arjuman A, Gopalakrishna HN, Nandini M. Effect of Withania somnifera root extract on haloperidol- induced catalepsy in albino mice. Phytother Res, 2008 22:243-246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17886228
58. Naidu PS, Singh A, Kulkarni SK. Effect of Withania somnifera root extract on haloperidol-induced orofacial dyskinesia: possible mechanisms of action. J Med Food. 2003 Summer;6(2):107-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12935321
59. Bhattacharya SK, Bhattacharya D, Sairam K, Ghosal S. Effect of Withania somnifera glycowithanolides on a rat model of tardive dyskinesia. Phytomedicine 2002;9:167-170. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11995951
60. Naidu PS, Singh A, Kulkarni SK. Effect of Withania somnifera root extract on reserpine-induced orofacial dyskinesia and congnitive dysfunction. Phytother Res, 2006, 20:140-146. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16444668
61. Lu L, Liu Y, Zhu W, Shi J, Liu Y, Ling W, et al. Traditional medicine in the treatment of drug addiction. Am J Drug Alcohol Abuse. 2009;35(1):1–11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19152199
62. Kulkarni SK, Ninan I. Inhibition of morphine tolerance and dependence by Withania somnifera in mice. J Ethnopharm, 1997, 57:213-217. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9292416
63. Bassareo V, Talani G, Frau R, et al. Inhibition of Morphine- and Ethanol-Mediated Stimulation of Mesolimbic Dopamine Neurons by Withania somnifera. Front Neurosci. 2019 Jun 4;13:545. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31275092
64. Orrù A, Marchese G, Casu G, et al. Withania somnifera root extract prolongs analgesia and suppresses hyperalgesia in mice treated with morphine. Phytomedicine. 2014 Apr 15;21(5):745–52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24268297
65. Kasture S, Vinci S, Ibba F, et al. Withania somnifera prevents morphine withdrawal-induced decrease in spine density in nucleus accumbens shell of rats: a confocal laser scanning microscopy study. Neurotox Res. 2009 Nov;16(4):343-55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19551457
66. Caputi FF, Acquas E, Kasture S, et al. The standardized Withania somnifera Dunal root extract alters basal and morphine-induced opioid receptor gene expression changes in neuroblastoma cells. BMC Complement Altern Med. 2018 Jan 10;18(1):9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29316911
67. Caputi FF, Rullo L, Acquas E, et al. Evidence of a PPARγ-mediated mechanism in the ability of Withania somnifera to attenuate tolerance to the antinociceptive effects of morphine. Pharmacol Res. 2019;139:422–30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30503841
68. Jadeja RN, Urrunaga NH, Dash S, et al. Withaferin-A Reduces Acetaminophen-Induced Liver Injury in Mice. Biochem Pharmacol. 2015 Sep 1;97(1):122-32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26212553
69. Jeyanthi T, Subramanian P. Nephroprotective effect of Withania somnifera: a dose-dependent study. Ren Fail. 2009;31(9):814–21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19925290
70. Debnath PK, Chattopadhyay J, Mitra A, et al. Adjunct therapy of Ayurvedic medicine with antitubercular drugs on the therapeutic management of pulmonary tuberculosis. J Ayur Integr Med, 2012, 3(3):141-149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3487240/
71. Kumar R, Rai J, Kajal NC, Devi P. Comparative study of effect of Withania somnifera as an adjuvant to DOTS in patients of newly diagnosed sputum smear positive pulmonary tuberculosis. Indian J Tuberc. 2018 Jul;65(3):246-251. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29933868
72. Vyas P, Chandola HM, Ghanchi F, Ranthem S. Clinical evaluation of Rasayana compound as an adjuvant in the management of tuberculosis with anti-Koch’s treatment. Ayu. 2012 Jan;33(1):38–43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23049182
73. Muregi FW, Ishih A, Suzuki T, et al. In Vivo antimalarial activity of aqueous extracts from Kenyan medicinal plants and their chloroquine (CQ) potentiation effects against a blood-induced CQ-resistant rodent parasite in mice. Phytother Res. 2007 Apr;21(4):337-43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17221829
74. Muregi FW, Ishih A, Miyase T, et al. Antimalarial activity of methanolic extracts from plants used in Kenyan ethnomedicine and their interactions with chloroquine (CQ) against a CQ-tolerant rodent parasite, in mice. J Ethnopharmacol. 2007 Apr 20;111(1):190-5. Epub 2006 Nov 15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17145149
75. Gautam M, Diwanay SS, Gairola S, et al. Immune response modulation to DPT vaccine by aqueous extract of Withania somnifera in experimental system. Internat Immunopharm, 2004, 4:841-849. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15135324
76. Biswal BM, Sulaiman SA, Ismail HC, et al. Effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on the development of chemotherapy-induced fatigue and quality of life in breast cancer patients. Integr Cancer Ther. 2013 Jul;12(4):312-22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23142798
77. Davis L, Kuttan G. Suppressive effect of cyclophosphamide-induced toxicity by Withania somnifera extract in mice. J Ethnopharm, 1998, 62:209-214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9849630
78. Diwanay S, Chitre D, Patwardhan B. Immunoprotection by botanical drugs in cancer chemotherapy. J Ethnopharm, 2004, 90:49-55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14698508
79. Davis L, Kuttan G. Effect of Withania somnifera on cyclophosphamide-induced urotoxicity. Cancer Lett, 2000, 148:9-17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10680587
80. Praveenkumar V, Kuttan R, Kuttan G. Chemoprotective action of Rasayanas against cyclosphamide toxicity. Tumori. 1994 Aug 31;80(4):306–8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7974804
81. Rai M, Jogee PS, Agarkar G, dos Santos CA. Anticancer activities of Withania somnifera: Current research, formulations, and future perspectives. Pharm Biol. 2016;54(2):189-97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25845640
82. Senthilnathan P, Padmavathi R, Magesh V, et al. Chemotherapeutic efficacy of paclitaxel in combination with Withania somnifera on benzo(a)pyrene-induced experimental lung cancer. Cancer Sci, 2006, 97(7):658-664. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16827807
83. Senthilnathan P, Padmavathi R, Magesh V, Sakthisekaran D. Stabilization of membrane bound enzyme profiles and lipid peroxidation by Withania somnifera along with paclitaxel on benzo(a)pyrene induced experimental lung cancer. Mol Cell Biochem. 2006 Nov;292(1–2):13–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17003952
84. Kapoor S. Withania somnifera and its emerging anti-neoplastic effects. Inflammopharmacology. 2014 Feb;22(1):67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23224341
85. Senthilnathan P, Padmavathi R, Magesh V, Sakthisekaran D. Modulation of TCA cycle enzymes and electron transport chain systems in experimental lung cancer. Life Sci. 2006 Jan 25;78(9):1010–4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16143346
86. Senthilnathan P, Padmavathi R, Banu SM, Sakthisekaran D. Enhancement of antitumor effect of paclitaxel in combination with immunomodulatory Withania somnifera on benzo(a)pyrene induced experimental lung cancer. Chem Biol Interact. 2006 Feb 5;159(3):180–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16375880
87. Gupta YK, Sharma SS, Rai K, Katiyar CK., Reversal of paclitaxel induced neutropenia by Withania somnifera in mice, Indian J Physiol Pharmacol. 2001 Apr;45(2):253-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11480235
88. Hahm ER, Lee J, Abella T, Singh SV. Withaferin A inhibits expression of ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase and enhances sensitivity of human breast cancer cells to cisplatin. Mol Carcinog. 2019 Nov;58(11):2139-2148. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31441116
89. Henley AB, Yang L, Chuang K-L, Sahuri-Arisoylu M, Wu L-H, Bligh SWA, et al. Withania somnifera Root Extract Enhances Chemotherapy through “Priming.” PLoS ONE. 2017;12(1):e0170917. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28129345
90. Kakar SS, Parte S, Carter K, et al. Withaferin A (WFA) inhibits tumor growth and metastasis by targeting ovarian cancer stem cells. Oncotarget. 2017 Aug 10;8(43):74494-74505. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29088802
91. Kakar SS, Ratajczak MZ, Powell KS, Moghadamfalahi M, Miller DM, Batra SK, et al. Withaferin a alone and in combination with cisplatin suppresses growth and metastasis of ovarian cancer by targeting putative cancer stem cells. PLoS ONE. 2014;9(9):e107596. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25264898
92. Hsu JH, Chang PM, Cheng TS, et al. Identification of Withaferin A as a Potential Candidate for Anti-Cancer Therapy in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2019 Jul 17;11(7). pii: E1003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31319622
93. Sachdeva H, Kaur S. Cisplatin along with herbal drug treatment reduces the percentage of regulatory T cells and decreased the severity of experimental visceral leishmaniasis. J Microbiol Immunol Infect. 2018 Aug;51(4):435–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28655574
94. Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Wang X, Shen M, et al. Synergistic antitumor activity of withaferin A combined with oxaliplatin triggers reactive oxygen species-mediated inactivation of the PI3K/AKT pathway in human pancreatic cancer cells. Cancer Lett. 2015 Feb 1;357(1):219–30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25444914
95. Hamza A, Amin A, Daoud S. The protective effect of a purified extract of Withania somnifera against doxorubicin-induced cardiac toxicity in rats. Cell Biol Toxicol. 2008 Jan;24(1):63-73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17520333
96. Ashour OM, Abdel-Naim AB, Abdallah HM, Nagy AA, Mohamadin AM, Abdel-Sattar EA. Evaluation of the potential cardioprotective activity of some Saudi plants against doxorubicin toxicity. Z Naturforsch, C, J Biosci. 2012 Jun;67(5–6):297–307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22888535
97. Kakar SS, Worth CA, Wang Z, et al. DOXIL when combined with Withaferin A (WFA) targets ALDH1 positive cancer stem cells in ovarian cancer. J Cancer Stem Cell Res. 2016;4. pii: e1002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27668267
98. Ichikawa H, Takada Y, Shishodia S, Jayaprakasam B, Nair MG, Aggarwal BB. Withanolides potentiate apoptosis, inhibit invasion, and abolish osteoclastogenesis through suppression of nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) activation and NF-kappaB-regulated gene expression. Mol Cancer Ther. 2006 Jun;5(6):1434–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16818501
99. Akhoon BA, Rathor L, Pandey R. Withanolide A extends the lifespan in human EGFR-driven cancerous Caenorhabditis elegans. Exp Gerontol. 2018;104:113–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29427754
100. Singh N. A new concept on the possible therapy of stress diseases with 'Adaptogens' (anti-stress drugs) of indigenous plant origin. Curr Med Pract. 1981; 25:50.
101. Winters M. Ancient medicine, modern use: Withania somnifera and its potential role in integrative oncology. Altern Med Rev. 2006 Dec;11(4):269-77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17176166
102. Vayalil PK, Kuttan G, Kuttan R. Protective effects of Rasayanas on cyclophosphamide and radiation-induced damage. J Altern Complement Med. 2002;8:787-796. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12614532
103. Abdallah NM, Noaman E, Eltahawy NA, Badawi AM, Kandil E, Mansour NA, et al. Anticancer and Radiosensitization Efficacy of Nanocomposite Withania somnifera Extract in Mice Bearing Tumor Cells. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(9):4367–75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27797246
104. Devi PU, Sharada AC, Solomon FE. Antitumor and radiosensitizing effects of Withania somnifera (Ashwagandha) on a transplantable mouse tumor, Sarcoma-180. Indian J Exp Biol. 1993 Jul;31(7):607–11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8225418
105. Kuttan G. Use of Withania somnifera Dunal as an adjuvant during radiation therapy. Indian J Exp Biol. 1996 Sep;34(9):854–6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9014519
106. Hosny Mansour H, Farouk Hafez H. Protective effect of Withania somnifera against radiation-induced hepatotoxicity in rats. Ecotoxicol Environ Saf. 2012 Jun;80:14–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22377401
107. Ganasoundari A, Zare SM, Devi PU. Modification of bone marrow radiosensensitivity by medicinal plant extracts. Br J Radiol. 1997 Jun;70(834):599–602. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9227253
108. Devi PU, Akagi K, Ostapenko V, Tanaka Y, Sugahara T. Withaferin A: a new radiosensitizer from the Indian medicinal plant Withania somnifera. Int J Radiat Biol. 1996 Feb;69(2):193–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8609455
109. Devi PU, Sharada AC, Solomon FE. In vivo growth inhibitory and radiosensitizing effects of withaferin A on mouse Ehrlich ascites carcinoma. Cancer Lett. 1995 Aug 16;95(1–2):189–93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7656229
110. Devi PU. Withania somnifera Dunal (Ashwagandha): potential plant source of a promising drug for cancer chemotherapy and radiosensitization. Indian J Exp Biol. 1996 Oct;34(10):927–32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9055640
111. Kalthur G, Pathirissery UD. Enhancement of the response of B16F1 melanoma to fractionated radiotherapy and prolongation of survival by withaferin A and/or hyperthermia. Integr Cancer Ther. 2010 Dec;9(4):370–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20713375
112. Sharada AC, Solomon FE, Devi PU, et al. Antitumor and radiosensitizing effects of withaferin A on mouse Ehrlich ascites carcinoma in vivo. Acta Oncol. 1996;35(1):95–100. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8619948
113. Yang ES, Choi MJ, Kim JH, et al. Combination of withaferin A and X-ray irradiation enhances apoptosis in U937 cells. Toxicol In Vitro. 2011 Dec;25(8):1803–10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21964475
114. Parihar MS, Chaudhary M, Shetty R, Hemnani T. Susceptibility of hippocampus and cerebral cortex to oxidative damage in streptozotocin treated mice: prevention by extracts of Withania somnifera and Aloe vera. J Clin Neurosci. 2004 May;11(4):397-402. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15080956
115. Bhatnagar M, Goel I, Roy T, et al. Complete Comparison Display (CCD) evaluation of ethanol extracts of Centella asiatica and Withania somnifera shows that they can non-synergistically ameliorate biochemical and behavioural damages in MPTP induced Parkinson’s model of mice. PLoS ONE. 2017;12(5):e0177254. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28510600
116. Patel A, Khan FA, Sikdar A, et al. Test for Non-Synergistic Interactions in Phytomedicine, Just as You Do for Isolated Compounds. J Exp Neurosci. 2018 Apr 18;12:1179069518767654. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29706766
117. Vetvicka V, Vetvickova J. Immune enhancing effects of WB365, a novel combination of Ashwagandha (Withania somnifera) and Maitake (Grifola frondosa) extracts. N Am J Med Sci. 2011 Jul;3(7):320-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22540105
118. Mirakzehi MT, Kermanshahi H, Golian A, Raji AR. The effects of dietary 1, 25-dihydroxycholecalciferol and hydroalcoholic extract of Withania somnifera root on bone mineralisation, strength and histological characteristics in broiler chickens. Br Poult Sci. 2013; 54(6):789-800. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24397515
119. Yin H, Cho DH, Park SJ, Han SK. GABA-mimetic actions of Withania somnifera on substantia gelatinosa neurons of the trigeminal subnucleus caudalis in mice. Am J Chin Med. 2013;41(5):1043-51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24117067
120. Bhattarai JP, Ah Park S, Han SK. The methanolic extract of Withania somnifera ACTS on GABAA receptors in gonadotropin releasing hormone (GnRH) neurons in mice. Phytother Res. 2010 Aug;24(8):1147-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20044800
121. Casey RCD. 298 alleged anti-fertility plants of India. Indian J Med Sci. 1960;14:590–600. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13808147
122. Tirtha Swami Sada Shiva. The Ayurvedic Encyclopedia. Ayurveda Holistic Center Press. Bayville, NY, 1998.‏ https://interpreteenergetico.files.wordpress.com/2012/09/swami-sada-shiva-tirtha-the-ayurveda-encyclopedia.pdf
123. Merzouki A, Ed-derfou F, Molero Mesa J. Hemp (Cannabis sati6a L.) and abortion. J Ethnopharmacol. 2000;73(3):501–503. https://www.researchgate.net/publication/228503218
124. Garg LC, Parasar GC. effect of Withania somnifera on reproduction in mice. Planta Med. 1965;13:46–47. https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0028-1100096
125. Prabu PC, Panchapakesan S. Prenatal developmental toxicity evaluation of Withania somnifera root extract in Wistar rats, Drug Chem Toxicol, 2015, 38:50–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24649920
126. World Health Organization. The Use of Traditional Medicine in Primary Health Care: A Manual for Health Workers in South-East Asia. WHO Regional Office for South-East Asia, New Delhi; 1990. pp. 96–97. https://apps.who.int/iris/handle/10665/206001
127. Sholapurkar ML. 'Lactare' for improving lactation. Indian Pract. 1986;39:1023-6.
128. Rasiya Beegam A, Nayar TS. Plants used for natal healthcare in folk medicine of Kerala, India. Indian J Tradit Knowl. 2011;10:523-7. http://nopr.niscair.res.in/bitstream/123456789/12032/1/IJTK%2010%283%29%20523-527.pdf
129. Kumar S, Bouic PJ, Rosenkranz B. Investigation of CYP2B6, 3A4 and β-esterase interactions of Withania somnifera (L.) dunal in human liver microsomes and HepG2 cells. J Ethnopharmacol. 2021 Apr 24;270:113766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33395575/
130. Shelukar PS, Dakshinkar NP, Sarode DB, et al. Evaluation of herbal galactogogues. Indian Vet J. 2000;77(7):605–607. https://www.researchgate.net/publication/294346301
131. Shelukar PS, Dakshinkar NP, Sarode DB. Efficacy of herbal drugs in non-specific hypogalactia of cows. Indian Vet J. 2001;78(3):249–250. https://www.researchgate.net/publication/286993895
132. Sharma S, Dahanukar S, Karandikar SM. Effects of long term administration of the roots of Ashwagandha (Withania somnifera) and Shatavari (Asparagus racemosus) in rats. Indian Drugs. 1986; 23:133-139.
133. Singh N, Bhalla M, de Jager P, Gilca M. An overview on ashwagandha: a Rasayana (rejuvenator) of Ayurveda, Afr J Tradit Complement Altern Med. 2011;8(5 Suppl):208-13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22754076
134. Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Medicine (Baltimore). 2019 Sep;98(37):e17186. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31517876
135. Auddy B, Hazra J, Mitra A, et al. A Standardized Withania Somnifera Extract Significantly Reduces Stress-Related Parameters in Chronically Stressed Humans: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study, J Am Nutraceutical Assoc. 2008;11(1): 50–56. https://www.researchgate.net/publication/242151370
136. Choudhary D, Bhattacharyya S, Joshi K., Body Weight Management in Adults Under Chronic Stress Through Treatment With Ashwagandha Root Extract: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial, J Evid Based Complementary Altern Med. 2017 Jan;22(1):96-106. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27055824
137. Raut AA, Rege NN, Tadvi FM, et al. Exploratory study to evaluate tolerability, safety, and activity of Ashwagandha in healthy volunteers, J Ayurveda Integr Med. 2012 Jul;3(3):111-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23125505
138. Roy AS, Acharya SB, De AK, et al. Mountain medicine: effect of Ashwagandha (Withania somnifera) on the changes of phychophysiological status of trainee nountaineers by altitude gain. International seminar - Traditional Medicine, Calcutta, 7-9 November, 1992:161.
139. Wankhede S, Langade D, Joshi K, Sinha SR, Bhattacharyya S. Examining the effect of Withania somnifera supplementation on muscle strength and recovery: a randomized controlled trial, J Int Soc Sports Nutr. 2015 Nov 25;12:43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26609282
140. Shenoy S, Chaskar U, Sandhu JS, Paadhi MM. Effects of eight-week supplementation of Ashwagandha on cardiorespiratory endurance in elite Indian cyclists. J Ayurveda Integr Med. 2012 Oct; 3(4):209-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3545242/
141. Choudhary B, Shetty A, Langade DG. Efficacy of Ashwagandha (Withania somnifera [L.] Dunal) in improving cardiorespiratory endurance in healthy athletic adults. Ayu. 2015 Jan-Mar;36(1):63-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26730141
142. Sandhu JS, Shah B, Shenoy S, et al. Effects of Withania somnifera (Ashwagandha) and Terminalia arjuna (Arjuna) on physical performance and cardiorespiratory endurance in healthy young adults. Int J Ayurveda Res. 2010 Jul;1(3):144-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21170205
143. Ziegenfuss TN, et al. Effects of an Aqueous Extract of Withania somnifera on Strength Training Adaptations and Recovery: The STAR Trial. Nutrients. 2018 Nov 20;10(11). pii: E1807. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30463324
144. Mishra RK, Trivedi R, Pandya MA. A clinical study of Ashwagandha ghrita and Ashwagandha granules for its Brumhana and Balya effect. Ayu. 2010 Jul;31(3):355–60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22131739
145. Lopresti AL, Drummond PD, Smith SJ. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study Examining the Hormonal and Vitality Effects of Ashwagandha ( Withania somnifera) in Aging, Overweight Males. Am J Mens Health. 2019 Mar-Apr;13(2):1557988319835985. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30854916
146. Monograph. Withania somnifera. Altern Med Rev. 2004 Jun;9(2):211–4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15253680
147. Mishra SK, Trikamji B. A clinical trial with Withania somnifera (Solanaceae) extract in the management of sarcopenia (muscle aging). Signpost Open Access J. Org. Biomol. Chem 2013,1:187-194. https://pdfslide.net/documents/a-clinical-trial-with-withania-somnifera-solanaceae-extract-in-the-.html
148. Kuchewar VV, Borkar MA, Nisargandha MA. Evaluation of antioxidant potential of Rasayana drugs in healthy human volunteers. Ayu. 2014 Jan;35(1):46-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25364199
149. Kalani A, Bahtiyar G, Sacerdote A. Ashwagandha root in the treatment of non-classical adrenal hyperplasia. BMJ Case Rep. 2012 Sep 17;2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22987912
150. Bhattacharya SK, Muruganandam AV. Adaptogenic activity of Withania somnifera: An experimental study using a rat model of chronic stress. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:547–55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12895672
151. Singh A, Naidu PS, Gupta S, Kulkarni SK. Effect of natural and synthetic antioxidants in a mouse model of chronic fatigue syndrome. J Med Food 2002:5211–20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12639396
152. Archana R, Namasivayan A. Antistressor effect of Withania somnifera. J Ethnopharmacol 1999;64:91-93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10075127
153. Dadkar VN, Ranadive NU, Dhar HL. Evaluation of antistress (adaptogen) activity of Withania somnifera (Ashwagandha). Ind J Clin Biochem 1987,2:101-108.
154. Kaur P, Mathur S, Sharma M, et al. A biologically active constituent of withania somnifera (ashwagandha) with antistress activity. Indian J Clin Biochem. 2001 Jul;16(2):195-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23105317
155. Bhattacharya SK, Goel RK, Kaur R, Ghosal S. Anti-stress activity of sitoindosides VII and VIII, new acylsterylglucosides from Withania somnifera. Phytother Res. 1987;1:32–7. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ptr.2650010108
156. Bhattacharya A, Ghosal S, Bhattacharya SK. Anti-oxidant effect of Withania somnifera glycowithanolides in chronic footshock stress-induced perturbations of oxidative free radical scavenging enzymes and lipid peroxidation in rat frontal cortex and striatum. J Ethnopharmacol 2001;74:1–6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11137343
157. Singh B, Saxena AK, Chandan BK, et al. Adaptogenic activity of a novel, withanolide-free aqueous fraction from the roots of Withania somnifera Dun. Phytother Res. 2001 Jun;15(4):311-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11406854
158. Sharma V, Sharma S, Pracheta, Paliwal R. Withania somnifera: A rejuvenating ayurvedic medicinal herb for the treatment of various human ailments. Int J PharmTech Res. 2011;3:187–92. https://pdfs.semanticscholar.org/6a24/125047d43765ac9a8e8d70b82649d4ae635b.pdf
159. Singh B, Chandan BK, Gupta DK. Adaptogenic activity of a novel withanolide-free aqueous fraction from the roots of Withania somnifera Dun. (Part II). Phytother Res. 2003 May;17(5):531-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12748992
160. Dey A, Chatterjee SS, Kumar V. Triethylene glycol-like effects of Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) root extract devoid of withanolides in stressed mice. Ayu. 2018 Oct-Dec;39(4):230-238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31367146
161. Bhatnagar M, Sharma D, Salvi M. Neuroprotective effects of Withania somnifera dunal.: A possible mechanism. Neurochem Res. 2009 Nov;34(11):1975-83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19444606
162. Kulkarni SK, Dhir A. Withania somnifera: an Indian ginseng. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Jul 1;32(5):1093-105. Epub 2007 Sep 21. Review. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17959291
163. Wijeratne EM, Xu YM, Scherz-Shouval R, et al. Structure-activity relationships for withanolides as inducers of the cellular heat-shock response. J Med Chem. 2014 Apr 10;57(7):2851-63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24625088
164. Heyninck K, Sabbe L, Chirumamilla CS, et al. Withaferin A induces heme oxygenase (HO-1) expression in endothelial cells via activation of the Keap1/Nrf2 pathway. Biochem Pharmacol. 2016 Jun 1;109:48-61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27045103
165. Palliyaguru DL, Chartoumpekis DV, Wakabayashi N, et al. Withaferin A induces Nrf2-dependent protection against liver injury: Role of Keap1-independent mechanisms. Free Radic Biol Med. 2016 Dec;101:116-128. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27717869
166. Raguraman V, Subramaniam JR. Withania somnifera Root Extract Enhances Telomerase Activity in the Human HeLa Cell Line. Advances in Bioscience and Biotechnology, 2016, 7, 199-204. https://www.researchgate.net/publication/301295944
167. Widodo N, Shah N, Priyandoko D, et al. Deceleration of senescence in normal human fibroblasts by withanone extracted from ashwagandha leaves. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 Oct;64(10):1031-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19587106
168. Nasimi Doost Azgomi R, Zomorrodi A, Nazemyieh H, et al. Effects of Withania somnifera on Reproductive System: A Systematic Review of the Available Evidence. Biomed Res Int. 2018 Jan 24;2018:4076430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29670898
169. Durg S, Shivaram SB, Bavage S. Withania somnifera (Indian ginseng) in male infertility: An evidence-based systematic review and meta-analysis. Phytomedicine. 2018 Nov 15;50:247-256. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30466985
170. Sengupta P, et al. Role of Withania somnifera (ashwagandha) in the management of male infertility. Reprod Biomed Online. 2018 Mar;36(3):311-326. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29277366
171. Tahvilzadeh M, Hajimahmoodi M, Toliyat T, et al. An evidence-based approach to medicinal plants for the treatment of sperm abnormalities in traditional Persian medicine. Andrologia. 2016 Oct;48(8):860–79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27681644
172. Nasimi Doost Azgomi R, Nazemiyeh H, Sadeghi Bazargani H, et al. Comparative evaluation of the effects of Withania somnifera with pentoxifylline on the sperm parameters in idiopathic male infertility: A triple-blind randomised clinical trial. Andrologia. 2018 May 16:e13041. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29770466
173. Ahmad MK, Mahdi AA, Shukla KK, et al. Withania somnifera improves semen quality by regulating reproductive hormone levels and oxidative stress in seminal plasma of infertile males. Fertil Steril. 2010 Aug;94(3):989-96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19501822
174. Gupta A, Mahdi AA, Shukla KK, Efficacy of Withania somnifera on seminal plasma metabolites of infertile males: a proton NMR study at 800 MHz. J Ethnopharmacol. 2013 Aug 26;149(1):208-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23796876
175. Shukla KK, Mahdi AA, Mishra V, et al. Withania somnifera improves semen quality by combating oxidative stress and cell death and improving essential metal concentrations. Reprod Biomed Online. 2011 May;22(5):421-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21388887
176. Malviya N, Jain S, Gupta VB, Vyas S. Recent studies on aphrodisiac herbs for the management of male sexual dysfunction--a review. Acta Pol Pharm. 2011 Feb;68(1):3–8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21485695
177. Mamidi P, Thakar AB. Efficacy of Ashwagandha (Withania somnifera Dunal. Linn.) in the management of psychogenic erectile dysfunction. Ayu. 2011 Jul;32(3):322-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22529644
178. Kataria H, Gupta M, Lakhman S, Kaur G. Withania somnifera aqueous extract facilitates the expression and release of GnRH: In vitro and in vivo study. Neurochem Int. 2015 Oct;89:111-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26257126
179. Sahin K, Orhan C, Akdemir F, et al. Comparative evaluation of the sexual functions and NF-κB and Nrf2 pathways of some aphrodisiac herbal extracts in male rats. BMC Complement Altern Med. 2016 Aug 26; 16(1):318. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27561457
180. Kyathanahalli, CN, Manjunath MJ, Muralidhara. Oral supplementation of standardized extract of Withania somnifera protects against diabetes- induced testicular oxidative impairments in prepubertal rats. Protoplasma, 2014, 251, 1021–1029. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24488064
181. Kiasalari Z, Khalili M, Aghaei M. Effect of withania somnifera on levels of sex hormones in the diabetic male rats. International Journal of Reproductive BioMedicine, 2009, 7(4). https://www.researchgate.net/publication/40841700
182. Walvekar M, Shaikh N, Sarvalkar P. Effects of glycowithanolides on lipid peroxidation and lipofuscinogenesis in male reproductive organs of mice. Iran J Reprod Med. 2013 Sep;11(9):711-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24639810
183. Singh AR, Singh K, Shekhawat PS. Spermicidal activity and antifertility activity of ethanolic extract of Withania somnifera in male albino rats. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 2013, 21, 227–232. https://www.researchgate.net/publication/287257236
184. Sarris J, McIntyre E, Camfield DA. Plant-based medicines for anxiety disorders, part 2: a review of clinical studies with supporting preclinical evidence. CNS Drugs . 2013 Apr;27(4):301–19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23653088
185. Sarris J. Herbal medicines in the treatment of psychiatric disorders: 10-year updated review. Phytother Res. 2018 Jul;32(7):1147–62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29575228
186. Savage K, Firth J, Stough C, Sarris J. GABA-modulating phytomedicines for anxiety: A systematic review of preclinical and clinical evidence. Phytother Res. 2018 Jan;32(1):3–18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29168225
187. Pratte MA, Nanavati KB, Young V, Morley CP. An alternative treatment for anxiety: systematic review of human trial results reported for the Ayurvedic herb ashwagandha . J Altern Complement Med. 2014 Dec;20(12):901-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25405876
188. Andrade C. Ashwagandha for anxiety disorders. World J Biol Psychiatry. 2009;10(4 Pt 2):686–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19363747
189. Bandelow B, Zohar J, Hollander E. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders - first revision. World J Biol Psychiatry. 2008;9(4):248-312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18949648
190. Chandrasekhar K, Kapoor J, Anishetty S. A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J Psychol Med. 2012 Jul;34(3):255-62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23439798
191. Sud Khyati S, Thaker B. A randomized double blind placebo controlled study of ashwagandha on generalized anxiety disorder. Int Ayurvedic Med J 2013;1(5):1-7. http://www.iamj.in/posts/images/upload/01.05.14_IAMJ.pdf
192. Andrade C, Aswath A, Chaturvedi SK, et al. A double-blind, placebo-controlled evaluation of the anxiolytic efficacy ff an ethanolic extract of Withania somnifera. Indian J Psychiatry. 2000 Jul;42(3). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21407960
193. Cooley K, Szczurko O, Perri D, et al. Naturopathic care for anxiety: a randomized controlled trial. PLoS One. 2009 Aug 31;4(8):e6628. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19718255
194. Langade D, Kanchi S, Salve J, et al. Efficacy and Safety of Ashwagandha (Withania somnifera) Root Extract in Insomnia and Anxiety: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Study. Cureus. 2019 Sep 28;11(9):e5797. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31728244
195. Upton R, ed. Ashwagandha Root (Withania somnifera): Analytical, quality control, and therapuetic monograph. Santa Cruz, CA: American Herbal Pharmacopoeia 2000:1-25. https://herbal-ahp.org/online-ordering-ashwagandha-root/
196. Malhotra CL, Mehta VL, Das PK, Dhalla NS. Studies on Withania ashwagandha, Kaul (Pal t V): The effect of total alkaloids (Ashwagandholine) on the central nervous system. Ind. J. Physiol. & Pharmacol. 9:127, 1965. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4957631
197. Malhotra CL, Mehta VL, Prasad K, Das PK. Studies on Withania ashwagandha, Kaul. IV. The effect of total alkaloids on the smooth muscles. Indian J Physiol Pharmacol. 1965 Jan;9(1):9-15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5864885
198. Malthora CL, Das PK, Dhalla NS. Studies on Withania ashwagandha. (Part II): Effect of total extract on cardiovascular system, respiration and skeletal muscle. Indian Indian J Physiol Pharmacol. 1960 Jan;4:49-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14420295
199. Ng QX, Loke W, Foo NX, et al. A systematic review of the clinical use of Withania somnifera (Ashwagandha) to ameliorate cognitive dysfunction. Phytother Res. 2019 Nov 19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31742775
200. Pingali U, Pilli R, Fatima N. Effect of standardized aqueous extract of Withania somnifera on tests of cognitive and psychomotor performance in healthy human participants. Pharmacognosy Res. 2014 Jan;6(1):12-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24497737
201. Choudhary D, Bhattacharyya S, Bose S. Efficacy and Safety of Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) Root Extract in Improving Memory and Cognitive Functions. J Diet Suppl. 2017 Nov 2;14(6):599-612. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28471731
202. Katz M, Levine AA, Kol-Degani H, Kav-Venaki L. A compound herbal preparation (CHP) in the treatment of children with ADHD: a randomized controlled trial. J Atten Disord. 2010 Nov;14(3):281-91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20228219
203. Pathak-Gandhi N, Vaidya ADB. Management of Parkinson’s disease in Ayurveda: Medicinal plants and adjuvant measures. J Ethnopharmacol. 2017 Feb 2;197:46–51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27544001
204. Srivastav S, Fatima M, Mondal AC. Important medicinal herbs in Parkinson’s disease pharmacotherapy. Biomed Pharmacother. 2017 Aug;92:856–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28599249
205. Nagashayana N, Sankarankutty P, Nampoothiri MR, et al. Association of L-DOPA with recovery following Ayurveda medication in Parkinson's disease. J Neurol Sci. 2000 Jun 15;176(2):124-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10930594
206. Ahmed ME, Javed H, Khan MM, et al. Attenuation of oxidative damage-associated cognitive decline by Withania somnifera in rat model of streptozotocin-induced cognitive impairment. Protoplasma. 2013 Oct;250(5):1067-78. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23340606
207. Birla H, Keswani C, Rai SN, et al. Neuroprotective effects of Withania somnifera in BPA induced-cognitive dysfunction and oxidative stress in mice. Behav Brain Funct. 2019 May 7;15(1):9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31064381
208. Alzoubi KH, Al Hilo AS, Al-Balas QA, et al. Withania somnifera root powder protects against post-traumatic stress disorder-induced memory impairment. Mol Biol Rep. 2019 Oct;46(5):4709-4715. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31218539
209. Baitharu I, Jain V, Deep SN, et al. Withania somnifera root extract ameliorates hypobaric hypoxia induced memory impairment in rats. J Ethnopharmacol. 2013 Jan 30;145(2):431-41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23211660
210. Bhattarai JP, Park SJ, Han SK. Potentiation of NMDA receptors by Withania somnifera on hippocampal CA1 pyramidal neurons. Am J Chin Med. 2013;41(3):503-13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23711138
211. Dar NJ, Bhat JA, Satti NK, Sharma PR, Hamid A, Ahmad M. Withanone, an Active Constituent from Withania somnifera, Affords Protection Against NMDA-Induced Excitotoxicity in Neuron-Like Cells. Mol Neurobiol. 2017;54(7):5061–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27541286
212. Sahoo AK, Dandapat J, Dash UC, Kanhar S. Features and outcomes of drugs for combination therapy as multi-targets strategy to combat Alzheimer’s disease. J Ethnopharmacol. 2018 Apr 6;215:42–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29248451
213. Kuboyama T, Tohda C, Komatsu K. Effects of Ashwagandha (roots of Withania somnifera) on neurodegenerative diseases. Biol Pharm Bull. 2014;37(6):892–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24882401
214. Grover A, Shandilya A, Agrawal V, et al. Computational evidence to inhibition of human acetyl cholinesterase by withanolide a for Alzheimer treatment. J Biomol Struct Dyn. 2012;29(4):651-62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22208270
215. Choudhary MI, Yousuf S, Nawaz SA, et al. Cholinesterase inhibiting withanolides from Withania somnifera. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2004 Nov;52(11):1358-61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15520512
216. Yadav CS, Kumar V, Suke SG, et al. Propoxur-induced acetylcholine esterase inhibition and impairment of cognitive function: attenuation by Withania somnifera. Indian J Biochem Biophys. 2010 Apr;47(2):117-20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20521626
217. Kumar S, Harris RJ, Seal CJ, Okello EJ. An aqueous extract of Withania somnifera root inhibits amyloid β fibril formation in vitro. Phytother Res. 2012 Jan;26(1):113-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21567509
218. Kumar S, Seal CJ, Howes MJ, et al. In vitro protective effects of Withania somnifera (L.) dunal root extract against hydrogen peroxide and β-amyloid(1-42)-induced cytotoxicity in differentiated PC12 cells. Phytother Res. 2010 Oct;24(10):1567-74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20680931
219. Patil SP, Maki S, Khedkar SA, et al. Withanolide A and asiatic acid modulate multiple targets associated with amyloid-beta precursor protein processing and amyloid-beta protein clearance. J Nat Prod. 2010 Jul 23;73(7):1196-202. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20553006
220. Sehgal N, Gupta A, Valli RK, Joshi SD, et al. Withania somnifera reverses Alzheimer’s disease pathology by enhancing low-density lipoprotein receptor-related protein in liver. Proc Natl Acad Sci USA 109:3510–3515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22308347
221. Shibata M, Yamada S, Kumar SR, et al. Clearance of Alzheimer’s amyloid-ss(1–40) peptide from brain by LDL receptor-related protein-1 at the blood–brain barrier. J Clin Invest. 2000 Dec;106(12):1489-99. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120756
222. Kuboyama T, Tohda C, Komatsu K. Withanoside IV and its active metabolite, sominone, attenuate Abeta(25–35)-induced neurodegeneration. Eur J Neurosci 23:1417–1426. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16553605
223. Tohda C, Kuboyama T, Komatsu K. Dendrite extension by methanol extract of Ashwagandha (roots of Withania somnifera) in SK-N-SH cells. Neuroreport. 2000 Jun 26;11(9):1981-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10884056
224. Kuboyama T, Tohda C, Zhao J, et al. Axon- or dendrite-predominant outgrowth induced by constituents from Ashwagandha. NeuroReport 13:1715–1720. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12395110
225. Zhao J, Nakamura N, Hattori M, et al. Withanolide derivatives from the roots of Withania somnifera and their neurite outgrowth activities. Chem Pharm Bull (Tokyo) 50:760–765. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12045329
226. Kuboyama T, Tohda C, Komatsu K. Neuritic regeneration and synaptic reconstruction induced by withanolide A. Br J Pharmacol. 2005 Apr;144(7):961-71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15711595
227. Parihar MS, Hemnani T. Alzheimer’s disease pathogenesis and therapeutic interventions. J Clin Neurosci 11:456–467. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15177383
228. Jain S, Shukla SD, Sharma K, Bhatnagar M. Neuroprotective effects of Withania somnifera Dunn in hippocampal sub-regions of female albino rat. Phytother Res. 2001 Sep;15(6):544-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11536389
229. Durg S, Dhadde SB, Vandal R, et al. Withania somnifera (Ashwagandha) in neurobehavioural disorders induced by brain oxidative stress in rodents: a systematic review and meta-analysis. J Pharm Pharmacol. 2015 Jul;67(7):879-99. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25828061
230. Kurapati KR, Atluri VS, Samikkannu T, Nair MP. Ashwagandha (Withania somnifera) reverses β-amyloid1-42 induced toxicity in human neuronal cells: implications in HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). PLoS One. 2013 Oct 16;8(10):e77624. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24147038
231. Tohda C, Joyashiki E. Sominone enhances neurite outgrowth and spatial memory mediated by the neurotrophic factor receptor, RET. Br J Pharmacol, 2009, 157(8), 1427–1440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2765306/
232. Pandey A, Bani S, Dutt P, et al. Multifunctional neuroprotective effect of Withanone, a compound from Withania somnifera roots in alleviating cognitive dysfunction. Cytokine. 2018 Feb;102:211-221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29108796
233. Chaudhary G, Jagannathan NR, Gupta YK. Evaluation of Withania somnifera in a middle cerebral artery occlusion model of stroke in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 2003a;30:399–404. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1046/j.1440-1681.2003.03849.x
234. Sood A, Mehrotra A, Dhawan DK, Sandhir R. Indian Ginseng (Withania somnifera) supplementation ameliorates oxidative stress and mitochondrial dysfunctions in experimental model of stroke. Metab Brain Dis. 2018 Aug;33(4):1261-1274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29671210
235. Baitharu I, Jain V, Deep SN, et al. Withanolide A prevents neurodegeneration by modulating hippocampal glutathione biosynthesis during hypoxia. PLoS One, 2014, 9:e105311. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4195593/
236. Raghavan A, Shah ZA. Withania somnifera improves ischemic stroke outcomes by attenuating PARP1-AIF-mediated caspase-independent Apoptosis. Mol Neurobiol. 2015 Dec;52(3):1093-1105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25294638
237. Saykally JN, Hatic H, Keeley KL, et al. Withania somnifera Extract Protects Model Neurons from In Vitro Traumatic Injury. Cell Transplant. 2017 Jul;26(7):1193-1201. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28933215
238. Crane EA, Heydenreuter W, Beck KR, et al. Profiling withanolide A for therapeutic targets in neurodegenerative diseases. Bioorg Med Chem. 2019 Jun 15;27(12):2508-2520. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30929949
239. Kumar G, Patnaik R. Inhibition of Gelatinases (MMP-2 and MMP-9) by Withania somnifera Phytochemicals Confers Neuroprotection in Stroke: An In Silico Analysis. Interdiscip Sci. 2018 Dec;10(4):722-733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28488219
240. Ahmad M, Saleem S, Ahmad AS, et al. Neuroprotective effects of Withania somnifera on 6-hydroxydopamine induced Parkinsonism in rats. Hum Exp Toxicol, 2005, 24:137–147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15901053
241. Sankar SR, Manivasagam T, Krishnamurti A, Ramanathan M. The neuroprotective effect of Withania somnifera root extract in MPTP-intoxicated mice: an analysis of behavioral and biochemical variables. Cell Mol Biol Lett, 2007, 12:473–481. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17415533
242. Prakash J, Chouhan S, Yadav SK, et al. Withania somnifera alleviates parkinsonian phenotypes by inhibiting apoptotic pathways in dopaminergic neurons. Neurochem Res, 2014, 39:2527–2536. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25403619
243. Prakash J, Yadav SK, Chouhan S, Singh SP. Neuroprotective role of Withania somnifera root extract in maneb-paraquat induced mouse model of parkinsonism. Neurochem Res, 2013, 38:972–980. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23430469
244. RajaSankar S, Manivasagam T, Sankar V, et al. Withania somnifera root extract improves catecholamines and physiological abnormalities seen in a Parkinson's disease model mouse. J Ethnopharmacol. 2009 Sep 25;125(3):369-73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19666100
245. Kulkarni SK, Verma AV. GABA receptor mediated anticonvulsant action of Withania somnifera root extract. Indian Drugs 1993;30:305–12.
246. Kulkarni SK, George B, Nayar U. Amygdaloid kindling in rats protective effect of Withania somnifera (Ashwagandha) root extract. Indian Drugs 1994;32:37–49. https://www.researchgate.net/publication/291977268
247. Wadhwa R, Singh R, Gao R, Shah N, Widodo N, Nakamoto T, et al. Water extract of Ashwagandha leaves has anticancer activity: identification of an active component and its mechanism of action. PLoS ONE. 2013;8(10):e77189. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24130852
248. Soman S, Anju TR, Jayanarayanan S, et al. Impaired motor learning attributed to altered AMPA receptor function in the cerebellum of rats with temporal lobe epilepsy: ameliorating effects of Withania somnifera and withanolide A. Epilepsy Behav. 2013 Jun;27(3):484-91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23602240
249. Soman S, Korah PK, Jayanarayanan S, et al. Oxidative stress induced NMDA receptor alteration leads to spatial memory deficits in temporal lobe epilepsy: ameliorative effects of Withania somnifera and Withanolide A. Neurochem Res. 2012 Sep;37(9):1915-27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22700086
250. Yang H, Wang Y, Cheryan VT, et al. Withaferin A inhibits the proteasome activity in mesothelioma in vitro and in vivo. PLoS One. 2012;7(8):e41214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22912669
251. Kumar P, Kumar A. Possible neuroprotective effect of Withania somnifera root extract against 3-nitropropionic acid-induced behavioral, biochemical, and mitochondrial dysfunction in an animal model of Huntington's disease. J Med Food. 2009 Jun;12(3):591-600. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19627208
252. Maity T, Adhikari A, Bhattacharya K, Biswas S, Debnath PK, Maharana CS. A study on evalution of antidepressant effect of imipramine adjunct with Aswagandha and Bramhi. Nepal Med Coll J. 2011 Dec;13(4):250–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23016473
253. Tripathi AK, Dey S, Singh RH, Dey PK. Alterations in the sensitivity of 5(th) receptor subtypes following chronic asvagandha treatment in rats. Anc Sci Life. 1998 Jan;17(3):169-81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22556838
254. Bhattacharya SK, Satyan KS, Ghosal S. Antioxidant activity of glycowithanolides from Withania somnifera. Indian J Exp Biol. 1997 Mar;35(3):236-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9332168
255. Lim DW, Kim JG, Lim EY, Kim YT. Antihyperalgesic effects of ashwagandha (Withania somnifera root extract) in rat models of postoperative and neuropathic pain. Inflammopharmacology. 2018 Feb;26(1):207–15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28849547
256. Shah N, Singh R, Sarangi U, Saxena N, Chaudhary A, Kaur G, et al. Combinations of Ashwagandha leaf extracts protect brain-derived cells against oxidative stress and induce differentiation. PLoS ONE. 2015;10(3):e0120554. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25789768
257. Shahraki MR, Samadi Noshahr Z, et al. Anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of Withania somnifera root in fructose fed male rats. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2016 Jun 1;27(4):387-91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27383871
258. Orrù A, Casu MA, Tambaro S, et al. Withania somnifera (L.) Dunal root extract alleviates formalin-induced nociception in mice: involvement of the opioidergic system. Behav Pharmacol. 2016 Feb;27(1):57-68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26397759
259. Visavadiya NP, Narasimhacharya AV. Hypocholesteremic and antioxidant effects of Withania somnifera (Dunal) in hypercholesteremic rats. Phytomedicine. 2007;14(2–3):136–142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16713218
260. Gorelick J, Rosenberg R, Smotrich A, et al. Hypoglycemic activity of withanolides and elicitated Withania somnifera. Phytochemistry. 2015 Aug;116:283-289. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25796090
261. Babu PV, Gokulakrishnan A, Dhandayuthabani R, et al. Protective effect of Withania somnifera (Solanaceae) on collagen glycation and cross-linking. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol, 2007, 147:308–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17329138
262. SoRelle JA, Itoh T, Peng H, Kanak MA, Sugimoto K et al. Withaferin A inhibits pro-inflammatory cytokine-induced damage to islets in culture and following transplantation. Diabetologia, 2013, 56:814–824. https://www.researchgate.net/publication/234133596
263. Udayakumar R, Kasthurirengan S, Vasudevan A, et al. Antioxidant effect of dietary supplement Withania somnifera L. reduce blood glucose levels in alloxan-induced diabetic rats. Plant Foods Hum Nutr, 2010, 65:91–98. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20186490
264. Udayakumar R, Kasthurirengan S, Mariashibu TS, et al. Hypoglycaemic and hypolipidaemic effects of Withania somnifera root and leaf extracts on alloxan-induced diabetic rats. Int J Mol Sci, 2009, 10(5):2367–2382. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19564954
265. Anju TR, Smijin S, Jobin M, Paulose CS. Altered muscarinic receptor expression in the cerebral cortex of epileptic rats: restorative role of Withania somnifera. Biochem Cell Biol. 2018 Aug;96(4):433-440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29216436
266. Anwer T, Sharma M, Pillai KK, Khan G. Protective effect of Withania somnifera against oxidative stress and pancreatic beta-cell damage in type 2 diabetic rats. Acta Pol Pharm. 2012 Nov-Dec;69(6):1095-101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23285670
267. Anwer T, Sharma M, Pillai KK, Iqbal M. Effect of Withania somnifera on insulin sensitivity in non-insulin-dependent diabetes mellitus rats. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008, 102:498–503. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18346053
268. Patel DP, Yan T, Kim D, et al. Withaferin A Improves Nonalcoholic Steatohepatitis in Mice. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Nov;371(2):360-374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31420528
269. Santhekadur PK. Is Withaferin A, a magic bullet for metabolic syndrome? Biomed Pharmacother. 2017;92:1135–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28413154
270. Abu Bakar MH, Azmi MN, Shariff KA, Tan JS. Withaferin A Protects Against High-Fat Diet-Induced Obesity Via Attenuation of Oxidative Stress, Inflammation, and Insulin Resistance. Appl Biochem Biotechnol. 2019 May;188(1):241-259. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30417321
271. Park HJ, Rayalam S, Della-Fera MA, et al. Withaferin A induces apoptosis and inhibits adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes. Biofactors. 2008;33(2):137-48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19346589
272. Mikolai J, Erlandsen A, Murison A, et al. In vivo effects of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on the activation of lymphocytes. J Altern Complement Med. 2009 Apr;15(4):423-30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388865
273. Usha PR, Naidu MU, Raju YS. Evaluation of the antiretroviral activity of a new polyherbal drug (Immu-25) in patients with HIV infection. Drugs R D 2003;4:103–109. https://europepmc.org/article/med/12718564
274. Kumar G, Srivastava A, Sharma SK, et al. Efficacy & safety evaluation of Ayurvedic treatment (Ashwagandha powder & Sidh Makardhwaj) in rheumatoid arthritis patients: a pilot prospective study. Indian J Med Res. 2015 Jan;141(1):100-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25857501
275. Bector NP, Puri AS, Sharma D. Role of Withania somnifera (Ashwagandha) in various types of Arthropathies. Ind J Med Res, 1968, 56, 1581-1583.
276. Ramakanth GS, Uday Kumar C, Kishan PV, Usharani P. A randomized, double blind placebo-controlled study of efficacy and tolerability of Withaina somnifera extracts in knee joint pain. J Ayurveda Integr Med. 2016 Jul - Sep;7(3):151-157. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27647541
277. Chopra A, Lavin P, Patwardhan B, Chitre D. A 32-week randomized, placebo-controlled clinical evaluation of RA-11, an Ayurvedic drug, on osteoarthritis of the knees. J Clin Rheumatol. 2004;10(5):236–245. J Clin Rheumatol. 2004;10(5):236–245. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17043520
278. Kulkarni RR, Patki PS, Jog VP, Gandage SG, Patwardhan B. Treatment of osteoarthritis with a herbomineral formulation: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Ethnopharmacol. 1991 May-Jun;33(1-2):91-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1943180
279. Chandran U, Patwardhan B. Network ethnopharmacological evaluation of the immunomodulatory activity of Withania somnifera. J Ethnopharmacol. 2017 Feb 2;197:250-256. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27487266
280. Davis L, Kuttan G. Effect of Withania somnifera on cell mediated immune responses in mice. J Exp Clin Cancer Res 2002;21:585–590. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12636106
281. Khan B, Ahmad SF, Bani S, et al. Augmentation and proliferation of T lymphocytes and Th-1 cytokines by Withania somnifera in stressed mice. Int Immunopharmacol 2006;6: 1394–1403. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16846833
282. Spelman K, Burns J, Nichols D, et al. Modulation of cytokine expression by traditional medicines: a review of herbal immunomodulators. Altern Med Rev. 2006 Jun;11(2):128-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16813462
283. Malik F, Singh J, Khajuria, A, et al. A standardized root extract of Withania somnifera and its major constituent withanolide-A elicit humoral and cell-mediated immune responses by up regulation of Th1-dominant polarization in BALB=c mice. Life Sci. 2007 Mar 27;80(16):1525-38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17336338
284. Shah N, Kataria H, Kaul SC, Ishii T, Kaur G, Wadhwa R. Effect of the alcoholic extract of Ashwagandha leaves and its components on proliferation, migration, and differentiation of glioblastoma cells: combinational approach for enhanced differentiation. Cancer Sci. 2009 Sep;100(9):1740–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19575749
285. Kour K, Pandey A, Suri KA, et al. Restoration of stress-induced altered T cell function and corresponding cytokines patterns by Withanolide A. Int Immunopharmacol. 2009 Sep;9(10):1137-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19524704
286. Sinha P, Ostrand-Rosenberg S. Myeloid-derived suppressor cell function is reduced by Withaferin A, a potent and abundant component of Withania somnifera root extract. Cancer Immunol Immunother. 2013 Nov;62(11):1663-73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23982485
287. Davis L, Kuttan G. Effect of Withania somnifera on cytokine production in normal and cyclophosphamide treated mice. Immunopharmacol Immunotoxicol 1999;21:695-703. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10584205
288. Davis L, Kuttan G. Immunomodulatory activity of Withania somnifera. J Ethnopharmacol. 2000 Jul;71(1-2):193-200. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10904163
289. Dhuley JN. Effect of some Indian herbs on macrophage functions in ochratoxin A treated mice. J Ethnopharmacol. 1997 Sep;58(1):15-20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9324000
290. Zaka M, Sehgal SA, Shafique S, Abbasi BH. Comparative in silico analyses of Cannabis sativa, Prunella vulgaris and Withania somnifera compounds elucidating the medicinal properties against rheumatoid arthritis. J Mol Graph Model. 2017 Jun;74:296-304. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28472734
291. Mishra LC, Singh BB, Dagenais S. Scientific basis for the therapeutic use of Withania somnifera (ashwagandha): a review. Altern Med Rev. 2000 Aug;5(4):334-46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10956379
292. Ghosal S, Lal J, Srivastava R, et al. Immunomodulatory and CNS effects of sitoindosides IX and X, two new glycowithanolides from Withania somnifera. Phytotherapy Res 1989;3:201-206. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ptr.2650030510
293. Iuvone T, Esposito G, Capasso F, Izzo A. Induction of nitric oxide synthase expression by Withania somnifera in macrophages. Life Sci 2003;72:1617- 1625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12551750
294. Yamada K, Hung P, Park TK, et al. A comparison of the immunostimulatory effects of the medicinal herbs Echinacea, Ashwagandha and Brahmi. J Ethnopharmacol . 2011 Sep 1;137(1):231–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21619924
295. Agarwal R, Diwanay S, Patki P, Patwardhan B. Studies on immunomodulatory activity of Withania somnifera (Ashwagandha) extracts in experimental immune inflammation. J Ethnopharmacol. 1999 Oct;67(1):27-35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10616957
296. Rasool M, Varalakshmi P. Immunomodulatory role of Withania somnifera root powder on experimental induced inflammation: An in vivo and in vitro study. Vascul Pharmacol. 2006 Jun;44(6):406-10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16713367
297. M M, Zameer F, Naidu A, M N NP, Dhananjaya BL, Hegdekatte R. Evaluating the inhibitory potential of Withania somnifera on platelet aggregation and inflammation enzymes: An in vitro and in silico study. Pharm Biol. 2016 Sep;54(9):1936-41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26704448
298. Khanna D, Sethi G, Ahn KS, Pandey MK, et al. Natural products as a gold mine for arthritis treatment. Curr Opin Pharmacol. 2007 Jun;7(3):344-51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17475558
299. Begum VH, Sadique J. Long term effect of herbal drug Withania somnifera on adjuvant induced arthritis in rats. Indian J Exp Biol. 1988 Nov;26(11):877-82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3248848
300. Rasool M, Varalakshmi P. Protective effect of Withania somnifera root powder in relation to lipid peroxidation, antioxidant status, glycoproteins and bone collagen on adjuvant-induced arthritis in rats. Fundam Clin Pharmacol. 2007 Apr;21(2):157-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17391288
301. Rasool M, Varalakshmi P. Suppressive effect of Withania somnifera root powder on experimental gouty arthritis: An in vivo and in vitro study. Chem Biol Interact. 2006 Dec 15;164(3):174-80. Epub 2006 Nov 7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17084827
302. Anbalagan K, Sadique J. Influence of an Indian medicine (Ashwagandha) on acutephase reactants in inflammation. Indian J Exp Biol 1981;19:245-249. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7251069
303. Anbalagan K, Sadique J. Role of prostaglandins in acute phase proteins in inflammation. Biochem Med 1984;31:236-245. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0006294484900280
304. Khan MA, Subramaneyaan M, Arora VK, et al. Effect of Withania somnifera (Ashwagandha) root extract on amelioration of oxidative stress and autoantibodies production in collagen-induced arthritic rats. J Complement Integr Med, 2015, 12:117–125. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25803089
305. Gupta A, Singh S. Evaluation of anti-inflammatory effect of Withania somnifera root on collagen-induced arthritis in rats. Pharm Biol, 2014, 52:308–320. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24188460
306. Rasool M, Latha LM, Varalakshmi P. Effect of Withania somnifera on Lysosomal Acid Hydrolases in Adjuvant‐induced Arthritis in Rats. Pharmacy and Pharmacology Communications, April 2000, Volume6, Issue4, Pages 187-190. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1211/146080800128735863
307. Khan MA, Ahmed RS, Chandra N, Arora VK, Ali A. In vivo, Extract from Withania somnifera Root Ameliorates Arthritis via Regulation of Key Immune Mediators of Inflammation in Experimental Model of Arthritis. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2019;18(1):55-70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30444203
308. Singh D, Aggarwal A, Maurya R, Naik S. Withania somnifera inhibits NF-kappaB and AP-1 transcription factors in human peripheral blood and synovial fluid mononuclear cells. Phytother Res. 2007 Oct;21(10):905-13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17562568
309. Kaileh M, Vanden Berghe W, Heyerick A, et al. Withaferin a strongly elicits IkappaB kinase beta hyperphosphorylation concomitant with potent inhibition of its kinase activity. J Biol Chem, 2007, 282:4253–4264. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17150968
310. Heyninck K, Lahtela-Kakkonen M, Van der Veken P, et al. Withaferin A inhibits NF-kappaB activation by targeting cysteine 179 in IKKbeta. Biochem Pharmacol, 2014, 91:501–509. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25159986
311. Kim JH, Kim SJ. Overexpression of microRNA-25 by withaferin A induces cyclooxygenase-2 expression in rabbit articular chondrocytes. J Pharmacol Sci, 2014, 125:83–90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24748433
312. Yu SM, Kim SJ. Production of reactive oxygen species by withaferin A causes loss of type collagen expression and COX-2 expression through the PI3 K/Akt, p38, and JNK pathways in rabbit articular chondrocytes. Exp Cell Res, 2013, 319:2822–2834. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24016823
313. Yu SM, Kim SJ. Withaferin A-caused production of intracellular reactive oxygen species modulates apoptosis via PI3K/Akt and JNKinase in rabbit articular chondrocytes. J Korean Med Sci, 2014, 29:1042–1053. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25120312
314. Sumantran VN, Chandwaskar R, Joshi AK, et al. The relationship between chondroprotective and antiinflammatory effects of Withania somnifera root and glucosamine sulphate on human osteoarthritic cartilage in vitro. Phytother Res. 2008 oct:22(10):1342-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18697233
315. Sumantran VN, Kulkarni A, Boddul S, et al. Chondroprotective potential of root extracts of Withania somnifera in osteoarthritis. J Biosci. 2007 Mar;32(2):299-307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17435322
316. Minhas U, Minz R, Bhatnagar A. Prophylactic effect of Withania somnifera on inflammation in a non-autoimmune prone murine model of lupus. Drug Discov Ther, 2011, 5:195–201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22466301/
317. Minhas U, Minz R, Das P, Bhatnagar A. Therapeutic effect of Withania somnifera on pristane-induced model of SLE. Inflammopharmacology. 2012 Aug;20(4):195-205. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22160928
318. Bale S, Pulivendala G, Godugu C. Withaferin A attenuates bleomycin-induced scleroderma by targeting FoxO3a and NF-κβ signaling: Connecting fibrosis and inflammation. Biofactors. 2018 Nov;44(6):507–17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30367690
319. Pawar P, Gilda S, Sharma S, et al. Rectal gel application of Withania somnifera root extract expounds anti-inflammatory and muco-restorative activity in TNBS-induced inflammatory bowel disease. BMC Complement Altern Med. 2011 Apr 28;11:34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21527003
320. Maitra R, Porter MA, Huang S, Gilmour BP. Inhibition of NFkappaB by the natural product Withaferin A in cellular models of Cystic Fibrosis inflammation. J Inflamm (Lond), 2009, 6:15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19439083
321. Tiruveedi VL, Bale S, Khurana A, Godugu C. Withaferin A, a novel compound of Indian ginseng (Withania somnifera), ameliorates Cerulein-induced acute pancreatitis: Possible role of oxidative stress and inflammation. Phytother Res. 2018 Dec;32(12):2586-2596. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30307087
322. Tyler V, Premila MS. Ayurvedic Herbs: A Clinical Guide to the Healing Plants of Traditional Indian Medicine. New York: Haworth Press; 2006. pp. 326–327. https://www.crcpress.com/Ayurvedic-Herbs-A-Clinical-Guide-to-the-Healing-Plants-of-Traditional/Tyler-Premila/p/book/9780789017680
323. Palliyaguru DL, Singh SV, Kensler TW. Withania somnifera: From prevention to treatment of cancer. Mol Nutr Food Res. 2016 Jun;60(6):1342-53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26718910
324. Dhami J, Chang E, Gambhir SS. Withaferin A and its potential role in glioblastoma (GBM). J Neurooncol. 2017 Jan;131(2):201-211. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27837436
325. Sudeep HV, Gouthamchandra K, Venkatesh BJ, Prasad KS. Viwithan, a Standardized Withania somnifera Root Extract Induces Apoptosis in Murine Melanoma Cells. Pharmacogn Mag. 2018 Jan;13(Suppl 4):S801-S806. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29491636
326. Kim S, Yu JS, Lee JY, Choi SU, Lee J, Kim KH. Cytotoxic Withanolides from the Roots of Indian Ginseng ( Withania somnifera). J Nat Prod. 2019 Apr 26;82(4):765-773. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30776236
327. Vyas AR, Singh SV. Molecular targets and mechanisms of cancer prevention and treatment by Withaferin A, a naturally occurring steroidal lactone. Am Assoc Pharm Sci J 16:1–10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24046237
328. Okamoto S, Tsujioka T, Suemori S, et al. Withaferin A suppresses the growth of myelodysplasia and leukemia cell lines by inhibiting cell cycle progression. Cancer Sci. 2016 Sep;107(9):1302-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27311589
329. Siddharth S, Muniraj N, Saxena NK, Sharma D. Concomitant Inhibition of Cytoprotective Autophagy Augments the Efficacy of Withaferin A in Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2019 Mar 30;11(4). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30934990
330. Yu Y, Katiyar SP, Sundar D, et al. Withaferin-A kills cancer cells with and without telomerase: chemical, computational and experimental evidences. Cell Death Dis. 2017 Apr 20;8(4):e2755. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28425984
331. Nishikawa Y, Okuzaki D, Fukushima K, et al. Withaferin A Induces Cell Death Selectively in Androgen-Independent Prostate Cancer Cells but Not in Normal Fibroblast Cells. PLoS One. 2015;10:e0134137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26230090
332. Grover A, Singh R, Shandilya A, et al. Ashwagandha derived withanone targets TPX2-Aurora A complex: computational and experimental evidence to its anticancer activity. PLoS One. 2012;7(1):e30890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22303466
333. Lee HE, Shin JA, Jeong JH, et al. Anticancer activity of Ashwagandha against human head and neck cancer cell lines. J Oral Pathol Med. 2016 Mar;45(3):193–201. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26332363
334. Hassannia B, Logie E, Vandenabeele P, et al. Withaferin A: From ayurvedic folk medicine to preclinical anti-cancer drug. Biochem Pharmacol. 2019 Aug 9. pii: S0006-2952(19)30292-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31404528
335. Dutta R, Khalil R, Green R, Mohapatra SS Mohapatra S. Withania Somnifera (Ashwagandha) and Withaferin A: Potential in Integrative Oncology. Int J Mol Sci. 2019 Oct 25;20(21). pii: E5310. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31731424
336. Lee TJ, Um HJ, Min do S, et al. Withaferin A sensitizes TRAIL-induced apoptosis through reactive oxygen species-mediated up-regulation of death receptor 5 and down-regulation of c-FLIP. Free Radic Biol Med. 2009 Jun 15;46(12):1639-49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19345731
337. Choi BY, Kim BW. Withaferin-A Inhibits Colon Cancer Cell Growth by Blocking STAT3 Transcriptional Activity. J Cancer Prev. 2015 Sep;20(3):185-92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26473157
338. Amin H, Nayak D, Ur Rasool R, et al. Par-4 dependent modulation of cellular β-catenin by medicinal plant natural product derivative 3-azido Withaferin A. Mol Carcinog. 2016 May;55(5):864-81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25969134
339. Oh JH, Kwon TK. Withaferin A inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced expression of cell adhesion molecules by inactivation of Akt and NF-kappaB in human pulmonary epithelial cells. Int Immunopharmacol. 2009 May;9(5):614-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19236958
340. Zhang X, Samadi AK, Roby KF, et al. Inhibition of cell growth and induction of apoptosis in ovarian carcinoma cell lines CaOV3 and SKOV3 by natural withanolide Withaferin A. Gynecol Oncol. 2012 Mar;124(3):606-12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188785
341. Li W, Zhao Y. Withaferin A suppresses tumor promoter 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate-induced decreases in isocitrate dehydrogenase 1 activity and mitochondrial function in skin epidermal JB6 cells. Cancer Sci. 2013 Feb;104(2):143-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23107437
342. Um HJ, Min KJ, Kim DE, Kwon TK. Withaferin A inhibits JAK/STAT3 signaling and induces apoptosis of human renal carcinoma Caki cells. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Oct 12;427(1):24-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22982675
343. Lee J, Hahm ER, Singh SV. Withaferin A inhibits activation of signal transducer and activator of transcription 3 in human breast cancer cells. Carcinogenesis. 2010 Nov;31(11):1991-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20724373
344. Hahm ER, Lee J, Singh SV. Role of mitogen-activated protein kinases and Mcl-1 in apoptosis induction by withaferin A in human breast cancer cells. Mol Carcinog. 2014 Nov;53(11):907-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24019090
345. Kim G, Kim TH, Hwang EH, et al. Withaferin A inhibits the proliferation of gastric cancer cells by inducing G2/M cell cycle arrest and apoptosis. Oncol Lett. 2017 Jul;14(1):416-422. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28693185
346. Das T, Roy KS, Chakrabarti T, et al. Withaferin A modulates the Spindle assembly checkpoint by degradation of Mad2-Cdc20 complex in colorectal cancer cell lines. Biochem Pharmacol. 2014 Sep 1;91(1):31-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24995417
347. Grogan PT, Sleder KD, Samadi AK, et al. Cytotoxicity of withaferin A in glioblastomas involves induction of an oxidative stress-mediated heat shock response while altering Akt/mTOR and MAPK signaling pathways. Invest New Drugs. 2013 Jun;31(3):545-57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23129310
348. Oh JH, Lee TJ, Kim SH, et al. Induction of apoptosis by withaferin A in human leukemia U937 cells through down-regulation of Akt phosphorylation. Apoptosis. 2008 Dec;13(12):1494-504. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19002588
349. Stan SD, Zeng Y, Singh SV. Ayurvedic medicine constituent withaferin a causes G2 and M phase cell cycle arrest in human breast cancer cells. Nutr Cancer. 2008;60 Suppl 1:51-60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19003581
350. Lv TZ, Wang GS. Antiproliferation potential of withaferin A on human osteosarcoma cells via the inhibition of G2/M checkpoint proteins. Exp Ther Med. 2015 Jul;10(1):323-329. Epub 2015 May 7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26170956
351. Yu Y, Hamza A, Zhang T, et al. Withaferin A targets heat shock protein 90 in pancreatic cancer cells. Biochem Pharmacol. 2010 Feb 15;79(4):542-51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19769945
352. Grover A, et al. Hsp90/Cdc37 chaperone/co-chaperone complex, a novel junction anticancer target elucidated by the mode of action of herbal drug Withaferin A. BMC Bioinformatics. 2011 Feb 15;12 Suppl 1:S30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21342561
353. McKenna MK, Gachuki BW, Alhakeem SS, et al. Anti-cancer activity of withaferin A in B-cell lymphoma. Cancer Biol Ther. 2015;16(7):1088-98. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26020511
354. Li X, Zhu F, Jiang J, et al. Simultaneous inhibition of the ubiquitin-proteasome system and autophagy enhances apoptosis induced by ER stress aggravators in human pancreatic cancer cells. Autophagy. 2016 Sep;12(9):1521-37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27308733
355. Dom M, Offner F, Vanden Berghe W, Van Ostade X. Proteomic characterization of Withaferin A-targeted protein networks for the treatment of monoclonal myeloma gammopathies. J Proteomics. 2018 May 15;179:17-29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2944805
356. Yang H, Shi G, Dou QP. The tumor proteasome is a primary target for the natural anticancer compound Withaferin A isolated from "Indian winter cherry". Mol Pharmacol. 2007 Feb;71(2):426-37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17093135
357. Hahm ER, Lee J, Kim SH, et al. Metabolic alterations in mammary cancer prevention by withaferin A in a clinically relevant mouse model. J Natl Cancer Inst. 2013 Aug 7;105(15):1111-22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23821767
358. Muralikrishnan G, Amanullah S, Basha MI, Dinda AK, Shakeel F. Modulating effect of Withania somnifera on TCA cycle enzymes and electron transport chain in azoxymethane-induced colon cancer in mice. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2010 Sep;32(3):523-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20136350
359. Turrini E, Calcabrini C, Sestili P, et al. Withania somnifera Induces Cytotoxic and Cytostatic Effects on Human T Leukemia Cells. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27187469
360. Halder B, Singh S, Thakur SS. Withania somnifera Root Extract Has Potent Cytotoxic Effect against Human Malignant Melanoma Cells. PLoS ONE. 2015;10:e0137498. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26334881
361. Malik F, Kumar A, Bhushan S, et al. Reactive oxygen species generation and mitochondrial dysfunction in the apoptotic cell death of human myeloid leukemia HL-60 cells by a dietary compound withaferin A with concomitant protection by N-acetyl cysteine. Apoptosis. 2007 Nov;12(11):2115-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17874299
362. Choi MJ, Park EJ, Min KJ, Park JW, Kwon TK. Endoplasmic reticulum stress mediates withaferin A-induced apoptosis in human renal carcinoma cells. Toxicol In Vitro. 2011 Apr;25(3):692-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21266191
363. Hahm ER, Moura MB, Kelley EE, et al. Withaferin A-induced apoptosis in human breast cancer cells is mediated by reactive oxygen species. PLoS One. 2011;6(8):e23354. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21853114
364. Sehrawat A, Samanta SK, Hahm ER, et al. Withaferin A-mediated apoptosis in breast cancer cells is associated with alterations in mitochondrial dynamics. Mitochondrion. 2019 Jul;47:282-293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30685490
365. Mayola E, Gallerne C, Esposti DD, et al. Withaferin A induces apoptosis in human melanoma cells through generation of reactive oxygen species and down-regulation of Bcl-2. Apoptosis. 2011 Oct;16(10):1014-27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21710254
366. Dar PA, Mir SA, Bhat JA, et al. An anti-cancerous protein fraction from Withania somnifera induces ROS-dependent mitochondria-mediated apoptosis in human MDA-MB-231 breast cancer cells. Int J Biol Macromol. 2019 Aug 15;135:77-87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31121227
367. Szarc Vel Szic K, Declerck K, Crans RAJ, et al. Epigenetic silencing of triple negative breast cancer hallmarks by Withaferin A. Oncotarget. 2017 Jun 20;8(25):40434-40453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28467815
368. Royston KJ, Paul B, Nozell S, et al. Withaferin A and sulforaphane regulate breast cancer cell cycle progression through epigenetic mechanisms. Exp Cell Res. 2018 Jul 1;368(1):67-74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29689276
369. Munagala R, Kausar H, Munjal C, Gupta RC. Withaferin A induces p53-dependent apoptosis by repression of HPV oncogenes and upregulation of tumor suppressor proteins in human cervical cancer cells. Carcinogenesis. 2011 Nov;32(11):1697-705. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21859835
370. Roy RV, Suman S, Das TP, et al. Withaferin A, a steroidal lactone from Withania somnifera, induces mitotic catastrophe and growth arrest in prostate cancer cells. J Nat Prod. 2013 Oct 25;76(10):1909-15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24079846
371. Hahm ER, Lee J, Huang Y, Singh SV. Withaferin a suppresses estrogen receptor-α expression in human breast cancer cells. Mol Carcinog. 2011 Aug;50(8):614-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21432907
372. Wadegaonkar VP, Wadegaonkar PA. Withanone as an inhibitor of survivin: a potential drug candidate for cancer therapy. J Biotechnol. 2013 Oct 20;168(2):229–33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23994265
373. Hahm ER, Singh SV. Withaferin A-induced apoptosis in human breast cancer cells is associated with suppression of inhibitor of apoptosis family protein expression. Cancer Lett. 2013 Jun 28;334(1):101-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22935676
374. Antony ML, Lee J, Hahm ER, et al. Growth arrest by the antitumor steroidal lactone withaferin A in human breast cancer cells is associated with down-regulation and covalent binding at cysteine 303 of β-tubulin. J Biol Chem. 2014 Jan 17;289(3):1852-65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24297176
375. Falsey RR, Marron MT, Gunaherath GM, et al. Actin microfilament aggregation induced by withaferin A is mediated by annexin II. Nat Chem Biol. 2006 Jan;2(1):33-8. Epub 2005 Dec 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16408090
376. Yang Z, Garcia A, Xu S, et al. Withania somnifera root extract inhibits mammary cancer metastasis and epithelial to mesenchymal transition. PLoS One. 2013 Sep 12;8(9):e75069. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24069380
377. Stan SD, Hahm ER, Warin R, Singh SV. Withaferin A causes FOXO3a- and Bim-dependent apoptosis and inhibits growth of human breast cancer cells in vivo. Cancer Res. 2008 Sep 15;68(18):7661-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18794155
378. Lee J, Hahm ER, Marcus AI, Singh SV. Withaferin A inhibits experimental epithelial-mesenchymal transition in MCF-10A cells and suppresses vimentin protein level in vivo in breast tumors. Mol Carcinog. 2015 Jun;54(6):417-29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24293234
379. Mohan R, Hammers HJ, Bargagna-Mohan P, et al. Withaferin A is a potent inhibitor of angiogenesis. Angiogenesis. 2004; 7(2):115-22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15516832
380. Mathur R, Gupta SK, Singh N, et al. Evaluation of the effect of Withania somnifera root extracts on cell cycle and angiogenesis. J Ethnopharmacol. 2006 May 24; 105(3):336-41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16412596
381. Saha S, Islam MK, Shilpi JA, Hasan S. Inhibition of VEGF: a novel mechanism to control angiogenesis by Withania somnifera's key metabolite Withaferin A. In Silico Pharmacol. 2013; 1():11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25505656
382. Sarkar S, Mandal C, Sangwan R, Mandal C. Coupling G2/M arrest to the Wnt/β-catenin pathway restrains pancreatic adenocarcinoma. Endocr Relat Cancer. 2014 Feb;21(1):113–25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24402132
383. Lee DH, Lim IH, Sung EG, et al. Withaferin A inhibits matrix metalloproteinase-9 activity by suppressing the Akt signaling pathway. Oncol Rep. 2013 Aug;30(2):933-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23708780
384. Koduru S, Kumar R, Srinivasan S, et al. Notch-1 inhibition by Withaferin-A: a therapeutic target against colon carcinogenesis. Mol Cancer Ther. 2010 Jan;9(1):202-10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20053782
385. Lee J, Sehrawat A, Singh SV. Withaferin A causes activation of Notch2 and Notch4 in human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 2012 Nov;136(1):45-56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22965833
386. Szarc vel Szic K, Op de Beeck K, Ratman D, et al. Pharmacological levels of Withaferin A (Withania somnifera) trigger clinically relevant anticancer effects specific to triple negative breast cancer cells.PLoS One. 2014 Feb 3;9(2):e87850. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24498382
387. Bargagna-Mohan P, Hamza A, Kim YE, et al. The tumor inhibitor and antiangiogenic agent withaferin A targets the intermediate filament protein vimentin. Chem Biol. 2007 Jun;14(6):623-34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17584610
388. Grin B, Mahammad S, Wedig T, et al. Withaferin a alters intermediate filament organization, cell shape and behavior. PLoS One. 2012;7(6):e39065. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22720028
389. Kim SH, Singh SV. Mammary cancer chemoprevention by withaferin A is accompanied by in vivo suppression of self-renewal of cancer stem cells. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Jul;7(7):738-47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24824039
390. Issa ME, Cuendet M. Withaferin A induces cell death and differentiation in multiple myeloma cancer stem cells. Medchemcomm. 2016 Nov 17;8(1):112-121.
391. Davis L, Kuttan G. Effect of Withania somnifera on CTL activity. J Exp Clin Cancer Res 2002;21:115-118. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12071516
392. Malik F, Kumar A, Bhushan S, et al. Immune modulation and apoptosis induction: Two sides of antitumoural activity of a standardised herbal formulation of Withania somnifera. Eur J Cancer. 2009 May;45(8):1494–509. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19269163
393. Reddy SV, Reddy KT, Kumari VV, Basha SH. Molecular docking and dynamic simulation studies evidenced plausible immunotherapeutic anticancer property by Withaferin A targeting indoleamine 2,3-dioxygenase. J Biomol Struct Dyn. 2015;33(12):2695-709. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25671592
394. Rajasankar S, Manivasagam T, Surendran S. Ashwagandha leaf extract: a potential agent in treating oxidative damage and physiological abnormalities seen in a mouse model of Parkinson’s disease. Neurosci Lett. 2009 Apr 17;454(1):11–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19429045
395. Muralikrishnan G, Dinda AK, Shakeel F. Immunomodulatory effects of Withania somnifera on azoxymethane induced experimental colon cancer in mice. Immunol Invest, 2010, 39:688–698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20840055
396. Sun GY, Li R, Cui J, et al. Withania somnifera and Its Withanolides Attenuate Oxidative and Inflammatory Responses and Up-Regulate Antioxidant Responses in BV-2 Microglial Cells. Neuromolecular Med. 2016 Sep;18(3):241-52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27209361
397. Naidoo DB, Chuturgoon AA, Phulukdaree A, et al. Withania somnifera modulates cancer cachexia associated inflammatory cytokines and cell death in leukaemic THP-1 cells and peripheral blood mononuclear cells (PBMC's). BMC Complement Altern Med. 2018 Apr 10;18(1):126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29631586
398. Gambhir L, Checker R, Sharma D, et al. Thiol dependent NF-κB suppression and inhibition of T-cell mediated adaptive immune responses by a naturally occurring steroidal lactone Withaferin A. Toxicol Appl Pharmacol. 2015 Dec 1;289(2):297-312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26408225
399. Min KJ, Choi K, Kwon TK et al. Withaferin A down-regulates lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 expression and PGE2 production through the inhibition of STAT1/3 activation in microglial cells. Int Immunopharmacol. 2011 Aug; 11(8):1137-42. https://europepmc.org/article/med/21396905
400. Mulabagal V, Subbaraju GV, Rao CV, et al. Withanolide sulfoxide from Aswagandha roots inhibits nuclear transcription factor-kappa-B, cyclooxygenase and tumor cell proliferation. Phytother Res. 2009 Jul;23(7):987-92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19152372
401. Subbaraju GV, Vanisree M, Rao CV, et al. Ashwagandhanolide, a bioactive dimeric thiowithanolide isolated from the roots of Withania somnifera. J Nat Prod. 2006 Dec;69(12):1790-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17190461
402. Bharavi K, Reddy AG, Rao GS, et al. Prevention of cadmium bioaccumulation by herbal adaptogens. Indian J Pharmacol. 2011 Feb;43(1):45-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21455421
403. Bharavi K, Reddy AG, Rao GS, et al. Reversal of Cadmium-induced Oxidative Stress in Chicken by Herbal Adaptogens Withania Somnifera and Ocimum sanctum. Toxicol Int. 2010 Jul;17(2):59-63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21170246
404. Sharma V, Sharma S, Pracheta. Protective effect of Withania somnifera roots extract on hematoserological profiles against lead nitrate-induced toxicity in mice. Indian J Biochem Biophys. 2012 Dec;49(6):458-62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23350281
405. Chaurasia SS, Panda S, Kar A. Withania somnifera root extract in the regulation of lead-induced oxidative damage in male mouse. Pharmacol Res. 2000 Jun;41(6):663-6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043661899906345
406. Kumar J, Mitra MD, Hussain A, Kaul G. Exploration of immunomodulatory and protective effect of Withania somnifera on trace metal oxide (zinc oxide nanoparticles) induced toxicity in Balb/c mice. Mol Biol Rep. 2019 Apr;46(2):2447-2459. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30847852
407. Bhattacharya A, Ramanathan M, Ghosal S, Bhattacharya SK. Effect of Withania somnifera glycowithanolides on iron-induced hepatotoxicity in rats. Phytother Res. 2000 Nov;14(7):568-70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11054855
408. Khan S, Malik F, Suri KA, Singh J. Molecular insight into the immune up-regulatory properties of the leaf extract of Ashwagandha and identification of Th1 immunostimulatory chemical entity. Vaccine. 2009 Oct 9;27(43):6080–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19628058
409. Panda S, Kar A. Withania somnifera and Bauhinia purpurea in the regulation of circulating thyroid hormone concentrations in female mice. J Ethnopharmacol 1999;67:233-39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10619390
410. Panda S, Kar A. Changes in thyroid hormone concentrations after administration of ashwagandha root extract to adult male mice. J Pharm Pharmacol 1998; 50:1065-68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9811169
411. Panda S. Kar A. Combined Effects of Ashwagandha, Guggulu and Bauhinia Extracts in the Regulation of Thyroid Function and on Lipid Peroxidation in Mice. Pharmacy and Pharmacology Communications. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1211/146080800128735782
412. Jatwa R, Kar A. Amelioration of metformin-induced hypothyroidism by Withania somnifera and Bauhinia purpurea extracts in Type 2 diabetic mice. Phytother Res. 2009 Aug;23(8):1140-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19170137
413. Olff M, Gu¨zelcan Y, de Vries GJ, et al. HPA- and HPT-axis alterations in chronic posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 2006;31:1220–1230. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17081699
414. Dongre S, Langade D, Bhattacharyya S. Efficacy and Safety of Ashwagandha (Withania somnifera) Root Extract in Improving Sexual Function in Women: A Pilot Study. Biomed Res Int. 2015; 2015:284154. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26504795
415. Nagareddy PR, Lakshmana M. Withania somnifera improves bone calcification in calcium-deficient ovariectomized rats. J Pharm Pharmacol. 2006 Apr;58(4):513-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16597369
416. Khedgikar V, Kushwaha P, Gautam J, et al. Withaferin A: a proteasomal inhibitor promotes healing after injury and exerts anabolic effect on osteoporotic bone. Cell Death Dis. 2013 Aug 22;4:e778. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23969857
417. Ojha SK, Arya DS. Withania somnifera Dunal (Ashwagandha): A Promising Remedy for Cardiovascular Diseases. World J Med Sci, 2009, 4:156–158. https://pdfs.semanticscholar.org/bbe4/0637f8d35B9bf3e3c85034135a2502B6c691.pdf
418. Allawadhi P, Khurana A, Sayed N, et al. Isoproterenol-induced cardiac ischemia and fibrosis: Plant-based approaches for intervention. Phytother Res. 2018 Oct;32(10):1908-1932. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30009418
419. Tiwari, P., & Patel, RK. Cardioprotective activity of ashwagandharishta on isoproterenol induced myocardial infarction. Pharmacology Online, 2012, 1, 17–24. https://www.researchgate.net/publication/288610386
420. Khalil MI, Ahmmed I, Ahmed R, et al. Amelioration of isoproterenol‐induced oxidative damage in rat myocardium by Withania somnifera leaf extract. BioMed Research International, 2015(1), 1–10. https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/624159/
421. Gupta SK, Mohanty I, Talwar KK, et al. Cardioprotection from ischemia and reperfusion injury by Withania somnifera: a hemodynamic, biochemical and histopathological assessment. Mol Cell Biochem, 2004, 260:39–47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15228084
422. Mohanty I, Arya DS, Dinda A, et al. Mechanisms of cardioprotective effect of Withania somnifera in experimentally induced myocardial infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2004, 94:184–190. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15078343
423. Mohanty IR, Arya DS, Gupta SK. Withania somnifera provides cardioprotection and attenuates ischemia-reperfusion induced apoptosis. Clin Nutr. 2008 Aug;27(4):635-42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18620784
424. Yan Z, Guo R, Gan L, et al. Withaferin A inhibits apoptosis via activated Akt-mediated inhibition of oxidative stress. Life Sci. 2018 Oct 15;211:91-101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30213729
425. Guo R, Gan L, Lau WB, et al. Withaferin A Prevents Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Upregulating AMP-Activated Protein Kinase-Dependent B-Cell Lymphoma2 Signaling. Circ J. 2019 Jul 25;83(8):1726-1736. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31217391
426. Prince PSM, Suman S, Devika PT, Vaithianathan M. Cardioprotective effect of ‘Marutham’a polyherbal formulation on isoproterenol induced myocardial infarction in Wistar rats. Fitoterapia, 2008, 79:433–438. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18538507
427. Thirunavukkarasu M, Penumathsa S, Juhasz B, et al. Enhanced cardiovascular function and energy level by a novel chromium (III)-supplement. BioFactors, 2006, 27:53–67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17012764
428. Mohan IK, Kumar KV, Naidu MU,et al. Protective effect of CardiPro against doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice. Phytomedicine, 2006, 13:222–229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16492523
429. Reuland DJ, Khademi S, Castle CJ, et al. Upregulation of phase II enzymes through phytochemical activation of Nrf2 protects cardiomyocytes against oxidant stress. Free Radic Biol Med, 2013, 56:102–111. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23201694
430. Nosalova G, Fleskova D, Jurecek L, et al. Herbal polysaccharides and cough reflex. Respir Physiol Neurobiol. 2013 Jun 1;187(1):47-51. Epub 2013 Apr 15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23597834
431. Sinha S, Nosál'ová G, Bandyopadhyay SS, et al. In vivo anti-tussive activity and structural features of a polysaccharide fraction from water extracted Withania somnifera. J Ethnopharmacol. 2011 Mar 24;134(2):510-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21182915
432. Nosálová G, Sivová V, Ray B, et al. Antitussive activity of Withania somnifera and opioid receptors. Adv Exp Med Biol. 2015;838:19-25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25252908
433. Zhao HM, Gao ZW, Xie SX, Han X, Sun QS. Withaferin A attenuates ovalbumin induced airway inflammation. Front Biosci (Landmark Ed). 2019 Jan 1;24:576-596. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30468675
434. Khalil MI, Ahmmed I, Ahmed R, Tanvir EM, Afroz R, Paul S, et al. Amelioration of Isoproterenol-Induced Oxidative Damage in Rat Myocardium by Withania somnifera Leaf Extract. Biomed Res Int. 2015;2015:624159. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26539517
435. Owais M, Sharad K, Shehbaz A, Saleemuddin M. Antibacterial efficacy of Withania somnifera (ashwagandha) an indigenous medicinal plant against experimental murine salmonellosis. Phytomedicine, 2005, 12:229–235. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15830846
436. Singh G, Kumar P. Evaluation of antimicrobial efficacy of flavonoids of withania somnifera L. Indian J Pharm Sci. 2011 Jul;73(4):473-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707839
437. Alam N, Hossain M, Mottalib MA, et al. Methanolic extracts of Withania somnifera leaves, fruits and roots possess antioxidant properties and antibacterial activities. BMC Complement Altern Med, 2012, 12:175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23039061
438. Arora S, Dhillon S, Rani G, Nagpal A. The in vitro antibacterial/synergistic activities of Withania somnifera extracts. Fitoterapia. 2004; 75:385–388. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15159002
439. Datta S, Kumar Pal NK, Nandy AK. Inhibition of the emergence of multi drug resistant Staphylococcus aureus by Withania somnifera root extracts. Asian Pac J Trop Med. 2011 Nov;4(11):917–20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22078956
440. Mwitari PG, Ayeka PA, Ondicho J, Matu EN, Bii CC. Antimicrobial activity and probable mechanisms of action of medicinal plants of Kenya: Withania somnifera, Warbugia ugandensis, Prunus africana and Plectrunthus barbatus. PLoS One. 2013; 13;8(6):e65619. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23785437
441. Pandit S, Chang KW, Jeon JG. Effects of Withania somnifera on the growth and virulence properties of Streptococcus mutans and Streptococcus sobrinus at sub-MIC levels. Anaerobe. 2013 Feb;19:1-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23142795
442. Maurya SP, Das BK, Singh R, Tyagi S. Effect of Withania somnifer on CD38 expression on CD8+ T lymphocytes among patients of HIV infection. Clin Immunol. 2019 Jun;203:122-124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31004791
443. Cai Z, Zhang G, Tang B, et al. Promising Anti-influenza Properties of Active Constituent of Withania somnifera Ayurvedic Herb in Targeting Neuraminidase of H1N1 Influenza: Computational Study. Cell Biochem Biophys. 2015 Jul;72(3):727-39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25627548
444. El-On J, Ozer L, Gopas J, Sneir R, Enav H et al. Antileishmanial activity in Israeli plants. Ann Trop Med Parasitol. 2009; 103:297–306. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19508747
445. Chandrasekaran S, Dayakar A, Veronica J, Sundar S, Maurya R. An in vitro study of apoptotic like death in Leishmania donovani promastigotes by withanolides. Parasitol Int. 2013; 62:253–261. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23416156
446. Grover A, Katiyar SP, Jeyakanthan J, Dubey VK, Sundar D. Blocking Protein kinase C signaling pathway: mechanistic insights into the anti-leishmanial activity of prospective herbal drugs from Withania somnifera. BMC Genom. 2012; 13:S20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23281834
447. Sachdeva H, Sehgal R, Kaur S. Studies on the protective and immunomodulatory efficacy of Withania somnifera along with cisplatin against experimental visceral leishmaniasis. Parasitol Res. 2013; 112:2269–2280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23519426
448. Kaur T, Singh H, Mishra R, Manchanda S, Gupta M, Saini V, et al. Withania somnifera as a potential anxiolytic and immunomodulatory agent in acute sleep deprived female Wistar rats. Mol Cell Biochem. 2017 Mar;427(1–2):91–101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28004351
449. Tripathi CDP, Kushawaha PK, Sangwan RS, et al. Withania somnifera chemotype NMITLI 101R significantly increases the efficacy of antileishmanial drugs by generating strong IFN-γ and IL-12 mediated immune responses in Leishmania donovani infected hamsters. Phytomedicine. 2017 Jan 15;24:87–95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28160866
450. Dikasso D, Makonnen E, Debella A, Abebe D, Urga K et al. Anti-malarial activity of Withania somnifera L. Dunal extracts in mice. Ethiop Med J. 2006 44:279–285. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17447395
451. Girish K, Machiah K, Ushanandini S, Harish Kumar K, Nagaraju S et al. Antimicrobial properties of a non-toxic glycoprotein (WSG) from Withania somnifera (Ashwagandha). J Basic Microbiol. 2006; 46:365–374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17009292
452. Prakash J, Gupta SK, Dinda AK. Withania somnifera root extract prevents DMBA-induced squamous cell carcinoma of skin in Swiss albino mice. Nutr Cancer 2002;42:91-97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12235655
453. Nakajima H, Wakabayashi Y, Wakamatsu K, Imokawa G. An extract of Withania somnifera attenuates endothelin-1-stimulated pigmentation in human epidermal equivalents through the interruption of PKC activity within melanocytes. Phytother Res. 2011 Sep;25(9):1398-411. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21678520
454. Nakajima H, Fukazawa K, Wakabayashi Y, et al. Withania somnifera extract attenuates stem cell factor-stimulated pigmentation in human epidermal equivalents through interruption of ERK phosphorylation within melanocytes. J Nat Med. 2012 Jul;66(3):435-46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22086674
455. Kataria H, Wadhwa R, Kaul SC, Kaur G. Water extract from the leaves of Withania somnifera protect RA differentiated C6 and IMR-32 cells against glutamate-induced excitotoxicity. PLoS ONE. 2012;7(5):e37080. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22606332
456. Gupta GL, Rana AC. Effect of Withania somnifera Dunal in ethanol-induced anxiolysis and withdrawal anxiety in rats. Indian J Exp Biol. 2008 Jun;46(6):470-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18697607
457. Ruby B, Benson MK, Kumar EP, Sudha S. Evaluation of Ashwagandha in alcohol withdrawal syndrome. Asian Pacific Journal of Tropical Disease. 2012; 2(Sup 2):S856–S860. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2222180812602795
458. Bansal P, Banerjee S. Effect of Withinia Somnifera and Shilajit on Alcohol Addiction in Mice. Pharmacogn Mag. 2016 May;12(Suppl 2):S121-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27279696
459. Namdeo AG, Sharma A, Yadav KN, Gawande R, Mahadik KR, Lopez-Gresa MP, et al. Metabolic characterization of Withania somnifera from different regions of India using NMR spectroscopy. Planta Med. 2011 Nov;77(17):1958–64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21728148
460. Jilani K, Lupescu A, Zbidah M, Shaik N, Lang F. Withaferin A-stimulated Ca2+ entry, ceramide formation and suicidal death of erythrocytes. Toxicol In Vitro. 2013 Feb;27(1):52-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22989414
461. Pires N, Gota V, Gulia A, Hingorani L, Agarwal M, Puri A. Safety and Pharmacokinetics of Withaferin-A in advanced stage high grade Osteosarcoma: A phase I trial. Journal of Ayurveda and Integrative Medicine. 2019 Mar 21. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0975947618307897
462. Ahmed W, Mofed D, Zekri A-R, El-Sayed N, Rahouma M, Sabet S. Antioxidant activity and apoptotic induction as mechanisms of action of Withania somnifera (Ashwagandha) against a hepatocellular carcinoma cell line. J Int Med Res. 2018 Apr;46(4):1358–69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29392963
463. Kataria H, Shah N, Kaul SC, Wadhwa R, Kaur G. Water extract of ashwagandha leaves limits proliferation and migration, and induces differentiation in glioma cells. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:267614. https://www.hindawi.com/journals/ecam/2011/267614/
464. Jayaprakasam B, Zhang Y, Seeram NP, Nair MG. Growth inhibition of human tumor cell lines by withanolides from Withania somnifera leaves. Life Sciences. 2003 Nov 21;74(1):125–32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14575818
465. Gupta M, Kaur G. Aqueous extract from the Withania somnifera leaves as a potential anti-neuroinflammatory agent: a mechanistic study. J Neuroinflammation. 2016 Aug 22;13(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27550017
466. Gautam A, Wadhwa R, Thakur MK. Involvement of hippocampal Arc in amnesia and its recovery by alcoholic extract of Ashwagandha leaves. Neurobiol Learn Mem. 2013 Nov;106:177–84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24012642
467. Fatima I, Hussain T, Rafay M, Akram M, Bano S, Shabbir S. Evaluation of antioxidant activity of leaves and fruits extracts of five medicinal plants. Pak J Pharm Sci. 2017 Sep;30(5):1625–8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29084682
468. Gautam A, Kaul SC, Thakur MK. Alcoholic Extract of Ashwagandha Leaves Protects Against Amnesia by Regulation of Arc Function. Mol Neurobiol. 2016 Apr;53(3):1760–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25744565
469. Bassareo V, Talani G, Frau R, et al. Inhibition of Morphine- and Ethanol-Mediated Stimulation of Mesolimbic Dopamine Neurons by Withania somnifera. Front Neurosci. 2019 Jun 4;13:545.