פרע מחורר - Hypericum perforatum

חלק הצמח | איכויות | רכיבים פעילים | התוויות | מינונים | רגישות | תופעות לוואי | 

מינון יתר | אזהרות | התוויות נגד | רעילות | אינטראקציות | הריון | הנקה | מחקרים ומנגנונים | מקורות

 

פרע מחורר מתחיל לפרוח ב-24 ביוני, יום חג נוצרי המציין את לידתו של יוחנן המטביל. זו התקופה בה נהוג לקצור את הצמח (כיוון שריכוז החומרים הפעילים בצמח צונח עם הבשלת הפריחה) ומכאן שמו העממי.

מקור שם הסוג הבוטני אינו ברור. קיימת סברה לפיה השם נגזר מיוונית (hyper eikon = עולה על כל דמיון / להתגבר על רוח רפאים) ומתייחס לסגולותיו הרפואיות של הצמח ולשימושו בהגנה מפני רוחות רעות (על-ידי תליית זרי פרע מחורר או מריחת מיצויו האדום, המסמל את דמו של ישו). 

ייתכן שהשם מתייחס לטיטאן היפריון (Hyperion) או בנו הליוס (Helios; אל השמש, שגם הוא מכונה היפריון) מהמיתולוגיה היוונית.

שם המין (perforatum / מחורר) מתייחס למראה עלי הפרחים, שנראים כאילו נוקבו בידי מחטים.

פרע מחורר הינו צמח עשבוני רב-שנתי. מוצאו באירופה, מערב אסיה וצפון אפריקה.

משרד הבריאות בישראל מגביל את השימוש בתפרחת פרע מחורר ומתיר אותה לשיווק בבתי מרקחת בלבד.

כמו כן, קיימת תמצית של הצמח, הנמכרת כתרופת מרשם בשם "רמוטיב" (Remotiv).

 

חלק הצמח בשימוש

עלווה ופרחים.

 

איכויות

טמפרטורה: קריר.

לחות: יבש.

טעם: מריר, מתקתק.

 

רכיבים פעילים עיקריים

נפטאקינונים (סך הכל 0.05%-0.6%, בד"כ לא יותר מ-0.2% בלבד. כוללים hypericin ו-pseudohypericin המכונים יחדיו "סך ההיפריצין", פלבונואידים (biapigenin, quercetrin, rutin), פנולים (נגזרות phloroglucinol הכוללות hyperforin*, adhyperforin), סטרולים (sitosterol), קרוטנואידים (lutein), פוליסכרידים (pectin), טאנינים, שמן נדיף.

 

*באשר להיפרפורין (hyperforin): רכיב זה אינו יציב (בעיקר בתמציות נוזליות), ונוטה להיעלם לחלוטין מטינקטורות שמוצו בשיטה הגלנית, לאחר מספר חודשים_(1-4).

 

התוויות

שימוש פנימי – דיכאון, חרדה, הפרעות שינה (אינסומניה), הרפס, זיהומי שלבקת, הפרעה כפייתית טורדנית (OCD), תסמונת גיל המעבר, תסמונת קדם וסתית (PMS), אין אונות.

שימוש חיצוני – פצעים, חתכים, שריטות, כיבים, כוויות, זיהומי שלבקת.

 

מינונים

תמצית נוזלית בריכוז 1:3, 45% אלכוהול – 4-10 מ"ל ביום.

תמצית יבשה בריכוז 0.3% hypericin – מינון של 300-900 מ"ג ביום.

חליטה – 3-12 גרם ביום.

בפורמולה – 20%-30%.

 

רגישות

שימוש בפרע מחורר עלול להגביר₍₁₎ רגישות לקרינת UV.

קיים דיווח אודות אישה בת 47 שחוותה תופעות לוואי מרובות משימוש בפרע מחורר (קוצר נשימה, היפר-ונטילציה, דופק מואץ, רעד, הסמקה, התרחבות אישונים וריניטיס), ככל הנראה בעקבות תגובה אלרגית לצמח₍₅₎.

 

תופעות לוואי

ממחקרים קליניים כפולי סמיות עולה כי תופעות לוואי לנטילת פרע מחורר הינן נדירות (שיעור של 0%-5.9%), אינן נבדלות משימוש בפלסבו ופחותות משימוש בתרופות נוגדות דיכאון_(6,7).

תופעות הלוואי הנפוצות הן תסמינים במערכת העיכול והגברת רגישות העור לקרינת השמש (האחרונה מוערכת בשכיחות מדווחת של כ-0.0003%)₍₈₎.

תופעות נוספות שדווחו כוללות כאבי ראש, דופק מוגבר (פלפיטציות), תשישות, אי שקט, חרדה, נוקשות במפרקים, רעד, הזעה, כאב ועוויתות בשרירים והשתנה תכופה_(9-15).

שימוש בתמציות פרע מחורר אינו גורם לתופעות לוואי לבביות ואנטיכולינרגיות הנפוצות בשימוש בתרופות נוגדות דיכאון₍₁₆₎.

מסקירה של דיווחי תגובות תרופתיות באוסטרליה בין השנים 2000-2013 עולה כי שיעור תופעות הלוואי הנגרמות משימוש בתרופות ממשפחת ה-SSRI’s הינו פי 5 משימוש בפרע מחורר (447 לעומת 84 מקרים בהתאמה). תופעות הלוואי לשני הטיפולים הינן קלות עד בינוניות. עם זאת, לשימוש בתרופה Fluoxetine מקושרות יותר תופעות לוואי מסכנות חיים ומקרי מוות. החוקרים מציינים שייתכן שגם נטילת פרע עלולה לגרום לתופעות לוואי מסוכנות ואף למקרי מוות, אך שאלו אינם מדווחים. כמו כן, החוקרים מציינים שקשה להתייחס להבדלים בכמות הדיווחים מבלי להשוותם ביחס להיקף השימוש בכל אחד מהטיפולים. במאמר זה מצויין כי הופעת סינדרום סרוטונין מקושרת לנטילת SSRI’s בלבד, אולם החוקרים מציינים שייתכן שיש קושי בזיהוי התופעה לאחר נטילת פרע בנתיחות שלאחר המוות₍₄₀₃₎.

דיווחי מקרה מבודדים שכללו שימוש בתמציות פרע מחורר (רובם במינונים לא ידועים, באנשים לא בריאים, חלקם במקביל לטיפול תרופתי נוסף) מקושרים להופעת המצבים הבאים:

• מאניה (14 מקרים, רובם בעלי היסטוריה פסיכיאטרית ו/או לצד תרופות או חומרים אחרים המשפיעים על מערכת העצבים)_(17-23)

• רגישות מוגברת לקרינה (5 מקרים_(24-28); באחד מהמקרים, הרגישות הופיעה לאחר 3 שנים של נטילת פרע מחורר₍₂₅₎; במקרה אחר הרגישות נצפתה לאחר טיפולי לייזר₍₂₆₎

• רגישות יתר עצבית וחושית (5 מקרים)_(5,29)

• פסיכוזה (בחולי אלצהיימר וסכיזופרניה)_(30-32)

• עליה ברמות ה-TSH (ארבעה מתוך 37 מקרים במחקר רטרוספקטיבי)_(33,34)

• נוירופתיה₍₃₅₎

• יתר לחץ דם (2 מקרים, אחד מהם כלל גם הזיות)_(36,37)

• חשד לתסמונת גמילה מפרע מחורר (בחילה, אנורקסיה, סחרחורת, יובש בפה, צמרמורות קור ותשישות; התסמינים הגיעו לשיאם ביום השלישי וחלפו לאחר 8 ימים מהופעתם) שנחשדת גם כזיהום ויראלי או חיידקי₍₃₈₎

• עליה קלה והפיכה באנזימי כבד₍₃₉₎ אצל 26 נשאי HIV (תופעה שלא נצפתה במחקרים קליניים_(40,41))

• רעילות כבדית (מקרה בודד, מינון לא ידוע)₍₄₂₎

• עוויתות מעיים וחסימת מעיים באישה בת 67₍₄₃₎

• הפרעות בתפקוד מיני (2 מקרים; אחד במינון של 3.6 סך היפריצין ליום במקביל לתרופה Sertraline שגרמה לאותן תופעות גם לבדה₍₄₄₎, השני באדם שסבל מחרדה, דיכאון והפרעה כפייתית-טורדנית₍₄₅₎)

• מחשבות אובדניות ורצחניות (לצד נטילת ויטמין C, באישה בת 51 שכבר חוותה את התופעה בעבר)₍₄₆₎

רגישות מוגברת לקרינה נצפתה גם בשלושה מקרים שכללו שימוש מקומי (חיצוני) בקרם או שמן פרע מחורר (לבד או בשילוב עם נטילה פומית במינון לא ידוע)₍₄₇₎. יש לציין כי שניים מהמקרים כוללים תחלואה בזאבת או פסוריאזיס.

משום שעל פרע מחורר נערכו מאות מחקרים קליניים, חלקם בדקו את השפּעת פרע על פגיעה בעירנות או תפקוד קוגניטיבי ומצאו כי אין פגיעה כזאת ואישרו את בטיחות השימוש בפרע בזמן נהיגה ברכבים_(48-54).

 

מינון יתר

מינון יתר של פרע מחורר עלול לגרום לרגישות מוגברת לקרינה אולטרא-סגולית (UV), המתבטאת בפריחה, עקצוץ ואדמומיות בעור, 24 שעות לאחר החשיפה₍₁₎.

במחקרים קליניים נצפתה עליה קלה ברגישות מתנדבים שנטלו תמציות פרע מחורר המכילות היפריצין במינון 5-10 מ"ג₍₁₁₎, ועליה קלה עד מתונה והפיכה ברגישות נשאי HIV וחולי דלקת כבד (הפטיטיס C) בנטילה פומית או עירוי ורידי של היפריצין במינון 0.05-0.5 מ"ג לכל ק"ג משקל גוף ביום_{(40,41,55,56)}.

לעומת זאת, במחקרים קליניים שנועדו לבדוק את השפּעת הצמח על רגישות העור לקרינת UV, לא נצפתה עליה ברגישות בנטילה פומית של תמציות פרע המכילות 2.7-5.4 מ"ג סך היפריצין ביום (למשך 7-15 ימים)_(57-59), למעט בקבוצה של בהירי עור בעלי עור רגיש לקרינה מלכתחילה.

במגוון רחב של בעלי חיים נצפתה רגישות משתנה לאור שמש ושינויי טמפרטורה בעקבות צריכת מיני פרע שונים העשירים בפיגמנט היפריצין (מצב המכונה Hypericism), במינונים השקולים לכ- 10-40 גרם צמח לכל ק"ג משקל גוף (פי 30-50 מהמינון הרפואי המומלץ לבני אדם)_(60-63). ההשפעה לא נצפתה במינון של 1 גרם פרע מחורר לכל ק"ג משקל גוף₍₆₂₎.

הגברת הרגישות לאור מיוחסת להיפריצין₍₂₇₎ ואינה צפויה במינונים המקובלים בנטילה פומית לשימוש בדיכאון_(7,57).

לא קיימים דיווחי מקרה אמינים אודות היפריציזם בבני אדם עקב צריכה פומית של פרע מחורר_(1,24-26,47).

פרכוסים נצפו בנערה בת 16 שנטלה 4.5 גרם מוצר פרע מחורר ביום (תוצרת ותכולה אינם ידועים), למשך שבועיים ועוד מנה של 15 גרם מאותו מוצר ביום אשפוזה. כעבור שישה ימים שוחררה לביתה בתפקוד תקין, והפרכוסים לא הופיעו שוב במהלך מעקב של שישה חודשים₍₆₄₎.

 

אזהרות וצעדי מנע

טיפול בדִיכאון – על אף היותו חלופה יעילה לטיפול תרופתי קונבנציונלי במקרים של דיכאון קל עד בינוני₍₆₅₎, פרע מחורר אינו מתאים כטיפול בודד בדיכאון חמור המלווה בתסמינים פסיכוטיים, סכנת אובדנות או פגיעה בתפקוד יומיומי_(1,66-68). עם זאת, גם במקרים אלו, שימוש בפרע מחורר עשוי להיות תוספת רבת ערך לטיפולים אחרים כגון פסיכותרפיה וטיפול תרופתי (במידה והשילוב אפשרי)₍₁₎.

במידה ולא נצפה שיפור במצב הדיכאון תוך 4-6 שבועות מתחילת השימוש בפרע מחורר, יש להפסיק את הטיפול ולהחליפו באחר₍₁₎.

בניגוד לשימוש בתרופות מעכבות MAO קונבנציונליות, במהלך הטיפול בפרע מחורר₍₁₎ אין צורך להימנע ממזונות המכילים טירמין (כגון גבינות, בירה ויין) ותרופות כגון L-dopa.

רגישות לשמש (phototoxicity) – מוטב לנקוט זהירות בשימוש בפרע מחורר בקרב אנשים בעלי עור בהיר, רגישות לקרינת UVA ו/או כאלו הנוטלים תכשירים העלולים להגביר את רגישות העור לקרינה (הרחבה תחת סעיפי מינון יתר ותגובות הדדיות).

מומלץ שמטופלים הנוטלים מינונים הגבוהים או מקבילים ל-2.7 מ"ג סך היפריצין ליום לא יבלו זמן רב בחשיפה לשמש וימנעו מקרינת UVA מלאכותית₍₂₆₎.

הליכים כירורגיים – יש להפסיק את השימוש בפרע מחורר 10-14 ימים לפני כל הליך כירורגי שדורש הרדמה, מחשש לפגיעה ביעילות התרופות_(67-75).

סוּכרת ועמידות לאינסולין - מוטב לנקוט זהירות בשימוש בפרע מחורר בקרב חולי סוכרת (שאינם נוטלים את התרופה Metformin).

במחקר קליני בו השתתפו 10 גברים צעירים ובריאים, נמצא כי שימוש ארוך טווח בפרע עלול להפחית הפרשת אינסולין אנדוגנית ובכך לפגוע בסבילות לגלוקוז. המינון שניטל היה כמוסת 240-294 מ״ג תמצית פרע מחורר, המכילה 900 מק״ג היפריצין, פעמיים ביום. לאחר נטילת תמצית פרע מחורר למשך 21 יום עד 6 שבועות, נצפתה עליה של כ-40% בערכי הסוכר שנמדדו במבחן סבילות לגלוקוז. יש לציין כי במחקר זה לא נצפו שינויים בערכי הגלוקוז בצום של המשתתפים, וכן לא היתה בקרה על תזונתם₍₃₉₉₎. 

 

התוויות נגד

אין להשתמש בפרע מחורר בקרב אנשים בעלי היסטוריה של מאניה, היפומאניה או הפרעה דו קוטבית_{(1,10,17-23,68,76)}.

 

רעילות

בעלי חיים שונים שצרכו 2 גרם פרע מחורר לכל ק"ג משקל גוף במשך שנה שלמה לא הציגו כל השפעה רעילה_(77,78).

כמו כן, לא נצפתה עקה גנטוקסית (genotoxicity) בעקבות שימוש בפרע מחורר_(43,79).

מדד רעילות LD₅₀: בעכברים; בין 780 מ"ג ל-4.3 גרם לכל ק"ג משקל גוף₍₈₀₎.

 

תגובות הדדיות עם תרופות / צמחי מרפא / תוספי תזונה

חילוף חומרים תרופתי | תרופות מדכאות חיסון | הסדרת קצב לב | חומרי הרדמה | נוגדות דִיכאון | תרופות אנטי פסיכוטיות (Clozapine) | נוגדות קרישה | כימותרפיה | הורדת סוכר | חוסמות תעלות סִידן | חוסמי בטא | תרופות לטיפול ביתר לָחץ דם ריאתי | נוגדות פרכוסים | גלולות למניעת הריון | קורטיקוסטרואידים | נוגדות דלקת לא סטרואידיות (Etoricoxib) | הרגעה והשריית שינה: בנזודיאזפינים, זולפידם | הורדת כולסטרול (סטטינים) | ריטלין (Methylphenidate) | טיפול בתעוקת-חזה | תיאופילין | אנטיהיסטמינים | אנטי ויראליות: NNRTI | מעכבי פרוטאזות | נוגדות פטריות | אנטיביוטיקה מסוג Erythromycin | טיפול בהֳגדלה שפירה של הערמונית | Chlorzoxazone | מתאדון | אוקסיקודון | קטמין | טיפולים המגבירים את רגישות העור לקרינה | סותרי חומצה | רוׁדיולה | ולריאנה | רמוטיב

 

השפעה על חילוף חומרים תרופתי

פרע מחורר ידוע כבעל השפעה עוצמתית_(81-83) על אנזימי ציטוכרוֹם P450 בכבד ובמעיים (במיוחד CYP 3A4) ועל מנגנון P-gp.

במספר מחקרים קליניים_{(96,105,176,192,411)} שנערכו בקרב נבדקים בריאים, הדגימו תמציות פרע מחורר (במינון 300-500 מ"ג פעמיים או שלוש פעמים ביום במשך עשרה ימים עד שמונה שבועות) הגברה מובהקת של פעילות האנזים CYP3A4 ובעקבותיו ירידה מובהקת_{(96,105,176,192)} בחשיפה הסיסטמית של התרופה Midazolam. יש לציין כי פרע מחורר השפיע באופן מובהק יותר על פעילות האנזים במעי בהשוואה לפעילותו בכבד, כפי שנצפה במחקרים שבהם התרופה ניטלה פומית לעומת מחקרים שבהם התרופה ניתנה בהזרקה_(105,412).

סקירה₍₄₄₈₎ מדווחת על מחקר קליני₍₄₄₉₎ שנערך בקרב 12 נבדקים בריאים (טווח גילאים 20-33), ובו פרע מחורר שניטל בשילוב עם התרופה Midzaolam במשך 14 ימים, המשיך להגביר את פינוי התרופה עד שבוע לאחר הפסקת נטילתו, כך שלמעשה הגברת פעילות האנזים CYP3A4 פחתה בהדרגה במשך שבוע ימים עד לחזרתה למצב הבסיס. 

פרע גורם להגברת תהליכי חילוף חומרים (פירוט בהמשך) ועל ידי כך להפחתה של רמת התרופות הדם.

השפעה זו מיוחסת ברובה_(84-87) לרכיב hyperforin.

סקירות שיטתיות_(446,413) שנערכו בנושא אשר כללו 59 ו-31 מחקרים קליניים בהתאמה, מצאו כי במחקרים שבהם השתמשו בריכוז גבוה של היפרפורין בתמצית (מעל 10 מ"ג ליום) הודגמה הגברה של פעילות אנזימי CYP3A ואילו באלה שהשתמשו בריכוז נמוך של היפרפורין בתמצית (מתחת ל-4 מ"ג ליום) לא הודגמה השפעה מובהקת על האנזימים הללו.

רכיב זה אף גורם להפעלה עוצמתית של קולטן pregnane או steroid X (מכונה בקיצור: SXR או PXR). קולטן זה, המופעל גם על ידי תרופות נוספות, גורם גם לבדו להגברה משמעותית_(88-90) בפעילותם של אנזימי הציטוכרוֹם (ובכללם CYP3A4) ומנגנון P-gp.

פרע מחורר מדגים באופן חד משמעי שמחקרי מעבדה אינם מנבאים של תהליכים ביולוגיים בתוך גוף האדם. למרות שבמחקרי מעבדה_(82,83) הודגם עיכוב של CYP 3A4, במחקרים קליניים הודגמה באופן חד משמעי הגברת פעילות האנזים₍₉₁₎. במקרים נדירים, נטילה משולבת עם תרופות מסויימות עלולה תחילה עלולה לעכב₍₉₂₎ את האנזים CYP 3A4 באופן זמני ואקוטי, כפי שנצפה בשילוב עם התרופה Voriconazole (ולכן בתחילה עלה ריכוז התרופה בדם ב-22%).

כמו כן, קיימות עדויות_(93,94,402) המרמזות על הגברה של פעילות האנזימים CYP 2C19 ו-2E1.

נראה שהשפּעת הצמח על פעילות האנזים CYP2C19 היא תלויית גנוטיפ₍₄₁₄₎. 
במחקר קליני₍₄₁₅₎ אקראי ומבוקר במבנה מצולב שנערך על 12 נבדקים בריאים, אשר לשישה מתוכם נטייה גנטית לפעילות מופחתת של האנזים CYP2C19 ולשישה מתוכם נטייה גנטית לפעילות מוגברת של האנזים, נטילה של כמוסות היפריקום (שתוקננו להכיל 0.3% היפריצין ולפחות 4% היפרפורין) במינון 900 מ"ג ליום במשך שבועיים הגבירה את פעילות האנזים ב-151.5% (p=0.0156) בקרב הנבדקים עם הנטייה המוגברת לפעילות האנזים בלבד. לשם בקרה נבחנה גם השפּעת הצמח על פעילות האנזים CYP1A2 בשתי קבוצות הנבדקים ולא נצפתה כל השפעה של הצמח על פעילות אנזים זה.

לא נצפתה השפעה פרמקוקינטית_(95,96) על התרופות Ibuprofen ו-Tolbutamide, שעוברות חילוף החומרים דרך האנזים CYP2C9, אך ריכוזי תרופות אחרות שעוברות חילוף חומרים דרך אנזים זה כן פחתו.

במחקר קליני₍₁₅₂₎ שנערך בקרב 12 נבדקים בריאים, מתן תמצית פרע מחורר (שהכילה 0.825 מ"ג/גרם היפיריצין) במשך שבועיים בשילוב עם התרופה קומדין (Warfarin) הגביר את פינוי המטבוליטים S-warfarin ו-R-warfarin (ב-29% ו-23% בהתאמה) על ידי הגברת פעילות האנזים CYP2C9 אך לא השפיע במובהק על פעילות התרופה.
במחקר קליני נוסף₍₁₆₅₎ שנערך בקרב 21 נבדקים בריאים, תמצית פרע מחורר במינון 900 מ"ג ליום (הרכב לא צוין) במשך 15 ימים הפחיתה את החשיפה הסיסטמית (לפי השטח תחת העקומה הפרמקוקינטית) והריכוז המקסימלי של התרופה Gliclazide שניתנה חד פעמית ב-35% וב-22% על ידי הגברת פעילות האנזים CYP2C9.
לא נצפתה השפעה_(93,96-99) על מטבוליזם של קפאין, העובר חילוף חומרים דרך האנזים CYP 1A2, למעט מחקר אחד₍₁₀₀₎, בו נצפתה הגברה בפעילות האנזים בקרב 8 נשים (בעוד בגברים שנבדקו באותו מחקר לא נצפתה השפעה), דבר המרמז שפעילות האנזים עלולה להיות רגישה כתלות במגדר₍₆₈₎.

קיימות עדויות סותרות גם לגבי ההשפעה על האנזים CYP 2D6: בעוד נצפתה הגברה במחקר קליני אחד₍₉₃₎, לא נצפתה השפעה באחר_(101,102).

במחקר קליני₍₄₁₆₎, פרע מחורר שניתן במינון 1800 מ"ג ליום במשך 16 ימים הגביר את הביטוי הגנטי של מנגנון P-gp פי 4.2 (p<0.05) בתאים מונונוקליארים שנדגמו מן הדם הפריפרי של נבדקים בריאים. 

באופן תיאורטי, הגברת פעילותו של מנגנון P-gp עלולה להפחית₍₁₀₃₎ את ריכוזי התרופות Vincristine, Vinblastine, אנתרציקלינים, אפיפודופילוטוקסינים (Epipodophyllotoxins, כדוגמת התרופה Etoposide) וטקסנים (Docetaxel, Paclitaxel), בנוסף לתרופות שיפורטו בהמשך.

סקירה₍₄₁₇₎ ממליצה לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות העוברות חילוף חומרים דרך האנזימים CYP3A4 ו-CYP2C9 ודרך מנגנון P-gp היות שפרע מחורר מגביר במובהק את פעילותם ועלול להפחית משמעותית את ריכוז התרופות בדם.

באופן עקרוני, ניתן להימנע מתגובות הדדיות אלו על ידי שימוש בתמציות נטולות או דלות בהיפרפורין₍₁₎ (כגון ״רמוטיב״), כפי שיפורט בחלק מהמחקרים.

כל ההוכחות והמסקנות בסעיפים הבאים מבוססות על מחקרים קליניים, אלא אם צויין אחרת.

 

תרופות מדכאות חיסון (Cyclosporin, Tacrolimus)

אין לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (40-47%), כפי שצויין בסקירה₍₄₁₈₎ ודווח במחקרים קליניים ודיווחי מקרה רבים_{(5,104-121,419-420)}, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (P-gp, CYP 3A4).

לעומת זאת, כאשר נעשה שימוש בתמציות דלות בהיפרפורין (כ-0.1%) לא נצפתה השפעה על הזמינות הביולוגית של Cyclosporin ולא נצפה שינוי ברמת התרופה בדם_{(106,108,119)}.

באופן תיאורטי, ההמלצה_(68,122,123) תקפה גם לתרופות מדכאות חיסון נוספות כגון Rapamycin, למרות מחסור במחקרים קליניים פרטניים.

יש לציין כי לפי סקירה₍₄₂₁₎, במחקר קליני₍₁₁₅₎ שנערך על שמונה נבדקים מושתלי כליות במצב יציב הנוטלים Tacrolimus, לא נצפתה השפעה מובהקת על התרופה מיקופנולט (mycophenolate mofetil) בעקבות שילובה עם תמצית פרע מחורר במינון 600 מ"ג ליום במשך 14 ימים.
הערת מערכת: התרופה מיקופנולט אינה עוברת חילוף חומרים משמעותית דרך אנזימי הציטוכרוֹם. 

 

תרופות להסדרת קצב לב: גליקוזִידים קרדִיאליים (Digoxin)

אין לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (18-27%)_{(87,99,124-126)}, כתלות במינון הצמח וריכוז ההיפרפורין בתמצית_(87,127), עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (P-gp).

 

חומרי הרדמה (Fentanyl, Propofol, Sevoflurane, NO)

אין לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.

דיווחי מקרה מעידים על השפעות שונות הנגרמות עקב משלב זה_(70,74).

קיים חשש תיאורטי גם מתגובות הדדיות של פרע עם חומרים נוספים בהם נעשה שימוש במהלך ניתוחים_(67-69), כדוגמת אופיואידים (Meperidine) וחומרים סימפטטיים_(72,73,128) (כגון pseudoephedrine).

 

תרופות נוגדות דִיכאון (טריציקליים, SSRI's, SNRI’s, NSRI’s, מעכבי MAO ותרופות סרוטונרגיות נוספות)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

ממספר דיווחי מקרה (בהמשך) עולה כי המשלב עלול לשבש את השפּעת התרופה.

Amitriptyline – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו. מחקר קליני שבו ניתנה תמצית פרע מחורר במינון 900 מ"ג ליום במשך שבועיים לנבדקים הנוטלים את התרופה, הדגים הפחתה מובהקת של רמות התרופה בדם₍₁₂₉₎, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP 3A4, P-gp).

למרות מחסור במחקרים קליניים בנושא, ההמלצה₍₆₈₎ תקפה גם לתרופות נוגדות דיכאון נוספות כגון Imipramine ו-Amoxapine, וגם SSRI’s כדוגמת התרופות Citalopram, Fluvoxamine, הטריפטנים Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan ו-Zolmitriptan ומעכבי MAO, עקב חשש לחילוף חומרים מוגבר_{(128,130-133)}.

בנוסף, על פי סקירות שיטתיות _(85,97) קיים חשש מתסמונת סרוטונין שעלולה להיווצר ממשלב זה, על אף מנגנוני פעולה שונים של פרע והתרופות.

קיימים מספר דיווחי מקרה_{(141-143,145,146,148)} המתארים תגובות הנחשדות כתסמונת סרוטונין בעקבות שילוב פרע מחורר עם התרופות Paroxetine, Sertraline, Venlafaxine, Trazodone ו-Nefazodone.

גישות שונות ממליצות על תקופת קירור (washout) של 2-3 שבועות לפני המעבר בין הצמח לתרופות נוגדות דיכאון קונבנציונאליות₍₁₄₉₎.

בסקירה₍₄₂₂₎, דווח על תיאור מקרה₍₄₂₃₎ אודות אישה בת 52 הסובלת מהפרעה דו קוטבית, יתר לחץ דם והפרעות בשומני הדם, אשר נטלה את התרופה Venlafaxone בשילוב עם הצמח פרע מחורר (Hypericum perforatum). כאשר החלה ליטול מיצוי שורש סלרי לטיפול בתסמיני גיל המעבר חוותה האישה התקף מאניה אשר נבע מעליה בריכוז התרופה בדמה, ככל הנראה כתוצאה מעיכוב פעילות האנזים CYP2D6 המפרק אותה.

באם נדרש משלב זה, יש להשתמש בתמצית נטולה או דלה בהיפרפורין ולהעלות את מינון הפרע בהדרגה.

Buproption – מוטב שלא לשלב תרופה זו יחד עם פרע מחורר.

סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת על מחקר קליני₍₄₂₄₎ שנערך על נבדקים בריאים (גברים) ובו פרע מחורר במינון 975 מ"ג ליום במשך שבועיים הפחית במובהק את הריכוז בפלסמה של התרופה bupropion (העוברת חילוף חומרים דרך האנזים CYP2Bִ6) שניטלה חד פעמית והגביר את פינויה. 

אישה בת 58 שנטלה 300 מ״ג תמצית פרע ביום למשך מספר שנים והחלה ליטול את התרופה, פיתחה דיסטוניה (dystonia, תסמונת נוירולוגית-מוטורית הגורמת להתכווצויות קבוצות שרירים) בצד הימני של פניה, כעבור 4 ימים של נטילה משולבת. תקופת ההחלמה ארכה מספר חודשים וכללה שימוש בתרופות הרגעה שונות₍₁₅₀₎.

 

תרופות אנטי פסיכוטיות (Clozapine)
אין לשלב תרופה זו עם פרע מחורר. 
השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2, P-gp).
סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת על תיאור מקרה₍₄₂₅₎ בו אישה בת 41 המטופלת ב- Clozapine שלקתה בהתקף פסיכוטי לאחר ששילבה נטילה של פרע מחורר עם התרופה. בבדיקת דם נצפתה ירידה משמעותית ברמות התרופה בדמה. לאחר הפסקת השימוש בצמח מצבה הנפשי של האישה התייצב ורמות התרופה בדמה חזרו לטוות התקין.
על פי הסקירה₍₄₂₁₎ מומלץ להימנע משילוב תרופות אנטי פסיכוטיות נוספות כגון Olanzapine, Quetiapine, Risperidone, Ziprasidone העוברות אף הן חילוף חומרים דרך אנזימי הציטוכרוֹם.
 

נוגדי קרישה

Warfarin – אין לשלב תרופה זו עם פרע מחורר. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (39%)_{(151-152,426-427)} עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (הגברת פעילות CYP2C9, CYP1A2 ו-CYP3A4).

קיימים דיווחים אודות 12 מקרים בהם נצפתה עליה או ירידה בערכי INR בנטילה משולבת_(153-155).

Phenprocoumon – אין לשלב תרופה זו עם פרע מחורר. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם_(153,156).

Cidogrel – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו.

בניגוד להפחתת הפעילות של תרופות נוגדות קרישה אחרות, שילוב של פרע מחורר עם תרופה זו יכול להעצים את השפּעת התרופה.

במחקרים קליניים נמצא שבקרב נבדקים בעלי עמידות לתרופה, שילוב עם 900 מ״ג ליום תמצית מתוקננת של פרע מחורר הביא לעליה של כ- 10%-20% בעיכוב טסיות הדם_(157-159).

בשנים האחרונות ישנם בשוק התרופות נוגדי קרישה ישירים הכוללים את התרופות davigatran, rivaroxaban, apixaban ו-edoxaban. רוב התרופות (rivaroxaban, apixaban ו-edoxaban) עוברות חילוף חומרים דרך האנזים CYP3A4 ומנגנון P-gp ולפיכך שילובן עם פרע מחורר עלול להפחית את רמתן בדם ולהפחית מיעילותן_(427-431).

 

תרופות כימותרפיות בנטילה פומית
אין לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.
פרע מחורר מגביר את פעילות אנזימי הציטוכרוֹם CYP3A4 ו- CYP2C9 ואת פעילות מנגנון P-gp במעי שדרכם מתבצע חילוף החומרים התרופתי של מרבית התרופות הללו, באופן שעלול להפחית את ריכוזן בדם ולפגוע משמעותית ביעילותן. 
קיימות למשל ראיות קליניות המדגימות כי נטילה משותפת של פרע עם Imatinib ו-Irinotecan, הביאה לירידה של כ-40% ברמת התרופות בדם_{(160-162,432)}.
כמו כן, סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת על מחקר קליני₍₄₃₃₎ שנערך על עשרה חולי סרטן, ובו מתן תמצית פרע מחורר במינון 900 מ"ג ליום במשך שבועיים בשילוב מתן חד פעמי של התרופה Docetaxel (העוברת חילוף חומרים דרך האנזימים CYP3A4 ו-CYP2C8) הפחית את ריכוז התרופה בדם (p=0.045) והגביר את פינויה (p=0.045), תוך הפחתת תופעות הלוואי הנובעות מן התרופה.
ממצאים ממחקרי מעבדה_{(68,122,123,163)} מעלים חשש גם לגבי התרופות Cyclophosphamide, Tamoxifen, Taxol, Etoposide, Dactinomycinn, Amsacrine.
בין התרופות האסורות לשילוב עם פרע מחורר₍₄₀₅₎: 
Abiraterone, Afatinib, Axitinib, Crizotinib, Cyclophosphamide, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, Enzalutamide, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Gefitinib, Idelalisib, Imatinib,Irinotecan, Lapatinib, Nilotinib, Paclitaxel, Pazopanib, Pomalidomide, Procarbazine, Regorafenib, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, Tamoxifen, Vandetanib, Vemurafenib 
עם זאת, במחקרים שנערכו בעכברים ובתנאי מעבדה₍₁₆₄₎, שילוב עם פרע מחורר הגביר את יעילות התרופה Temozolomide.

תרופות להורדת סוכר (Metformin, Gliclazide, Tolbutamide, Rosiglitazone)

Metformin – ניתן ואף רצוי לשלב פרע מחורר יחד עם התרופה. במחקר קליני שנערך בקרב גברים בריאים, נמצאה השפעה סינרגיסטית לשילוב, המתבטאת בירידה גדולה יותר בערכי הסוכר בדם (מאשר בנטילת התרופה לבדה) ועליה בהפרשת האינסולין האנדוגנית₍₄₀₀₎.

Gliclazide – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו. המשלב עלול להפחית מיעילות התרופה, עקב פינוי מוגבר של התרופה₍₁₆₅₎.

Tolbutamide – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו. למרות שלא נצפתה₍₉₂₎ השפעה על חילוף החומרים של התרופה (CYP 2C9), שילובה עם תמצית עשירה בהיפרפורין עלול לגרום לשינויים ברמות הסוכר בדם (היפוגליקמיה)_(96,99).

Rosiglitazone – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם₍₁₆₆₎.

Repaglinide – אין מניעה לשילוב זה. סקירה₍₄₃₄₎ מדווחת על מחקר קליני₍₄₃₅₎ שנערך בקרב נבדקים בריאים ובו נטילה של תמצית היפריקום במינון 975 מ"ג ליום במשך 14 ימים לא השפיעה על רמות התרופה repaglinide בדם ולא השפיעה על פעילותה ההיפוגליקמית. עם זאת, נחוצים מחקרים נוספים המבוססים על מדגמים גדולים יותר כדי לאשש ממצא זה.

 

חוסמי תעלות סִידן (Nifedipine, Verapamil, Amlodipine)

אין לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (51-63%)_(167-169), עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP3A4).

למרות מחסור במחקרים קליניים בנושא, ההמלצה₍₆₈₎ תקפה גם לתרופה Dilitiazem, עקב חשש לחילוף חומרים מוגבר.

 

חוסמי בטא: טאלינולול (Talinolol)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם₍₁₇₀₎, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (P-gp).

 

תרופות לטיפול ביתר לָחץ דם ריאתי (Ambrisentan, Bosentan)
במחקר קליני₍₄₀₂₎ שנערך בקרב 20 נבדקים בריאים אשר נטלו את התרופהAmbrisentan במשך עשרה ימים ותמצית פרע מחורר במינון 900 מ"ג ליום (ריכוז היפרפורין של 7.5 מ"ג) בשילוב עם התרופה במשך עשרה ימים נוספים, נצפתה ירידה של 17-26% בחשיפה הסיסטמית של התרופה Ambrisentan (לפי השטח תחת העקומה הפרמקוקינטית) עקב הגברת פעילות אנזים הציטוכרוֹם CYP2C19. 
במחקר קליני נוסף₍₄₄₇₎ שנערך בקרב 13 נבדקים בריאים אשר נטלו את התרופהBosentan במשך עשרה ימים ותמצית פרע מחורר במינון 900 מ"ג ליום (ריכוז היפרפורין של 7.5 מ"ג) בשילוב עם התרופה במשך עשרה ימים נוספים, נצפתה ירידה של 60% בחשיפה הסיסטמית של התרופה Ambrisentan (לפי השטח תחת העקומה הפרמקוקינטית) עקב הגברת פעילות אנזימי הציטוכרוֹם CYP3A ו-CYP2C9. 

 

נוגדי פרכוסים (Carbamazepine, Mephenytoin, Phenobarbitone, Phenytoin)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

תיאורטית, השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי_{(164,171,172)};

סקירה₍₁₇₃₎ מדווחת על מחקר קליני פתוח₍₁₇₄₎, ובו שמונה נבדקים בריאים (טווח גילאים 24-43) נטלו את התרופה carbamazepine לבדה במינון הולך ועולה של 200-400 מ"ג ליום במשך שישה ימים ולאחר מכן במינון 400 מ"ג ליום בשילוב עם תמצית תקנית של פרע מחורר (מתוקננת להכיל 0.3% היפריצין) במינון 900 מ"ג ליום למשך שבועיים. בתום ההתערבות לא נצפתה השפעה על ריכוז התרופה בדם (לפי ריכוז מקסימלי והשטח תחת העקומה הפרמקוקינטית) או על קצב פינוייה. פירוש הדבר שפרע מחורר לא הגביר את פעילות האנזים CYP3A4 מעבר להגברת פעילות האנזים על ידי התרופה עצמה. עם זאת, הומלץ על בחינה נוספת של הממצאים היות שאצל נבדק אחד חלה עליה של 24% בקצב הפינוי של התרופה.

קיים דיווח בודד₍₁₇₅₎ אודות פרכוסים במטופל שנטל פרע במקביל לתרופות נוגדות פרכוסים שאינן עוברות חילוף חומרים דרך CYP450.

למרות מחסור במחקרים קליניים בנושא, ההמלצה₍₆₈₎ תקפה גם לתרופות נוגדות פרכוסים נוספות כגון Phenobarbital, עקב חשש לחילוף חומרים מוגבר_(122,123) דרך האנזים CYP 3A4.

 

גלולות למניעת הריוֹן (Ethinylestradiol, Desogestrel, Dienogesterol, Norethindrone, Levonorgestrel)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו, במיוחד בשימוש בתמציות עשירות בהיפרפורין.
עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP 3A4), המשלב עלול להפחית מיעילות התרופה ולהוביל לצמיחת זקיקים, ביוץ, דימום ועליה בשכיחות הריונות, כפי שעולה מסקירה שיטתית ומטא אנליזה₍₄₃₆₎ וממספר דיווחי מקרה ומחקרים_{(110,116,123,153,176-183)}. יש לציין כי סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת כי במחקר קליני₍₁₈₄₎ שבו 15 נשים בריאות נטלו גלולות למניעת הריון במינון נמוך (loestrin 1/20) בשילוב עם פרע מחורר במשך חודשיים לצורך טיפול בשיעור יתר ובאקנה, לא נצפתה ירידה בפעילות האנטי-אנדרוגנית של הגלולות.

 

קורטיקוסטרואִידים (Cortisol)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

תיאורטית, השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם_(91,185,186).

לא נצפה שינוי בפרמקוקינטיקה של התרופה Prednisolone בנטילה משולבת עם תמצית דלה בהיפרפורין₍₁₈₇₎.

 

נוגדי דלקת לא סטרואִידליים (Etoricoxib/Arcoxia, Ibuprofen, Indometacin, Aspirin)
אין מניעה לשלב פרע מחורר עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות, אך יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם התרופה Etoricoxib. המשלב עלול להפחית מיעילותה, עקב פינוי מוגבר.

סקירה₍₄₃₇₎ מדווחת על מחקר קליני מבוקר₍₄₃₈₎ שנערך בקרב שמונה נבדקים בריאים ובו נטילת תמצית פרע מחורר במינון 900 מ"ג ליום במשך שלושה שבועות בשילוב עם מנה בודדת של התרופה Ibuprofen (העוברת חילוף חומרים דרך האנזים CYP2C9) לא השפיעה במובהק על ריכוז התרופה בדם ועל פעילותה.

לעומת זאת, סקירה נוספת₍₄₃₉₎ מדווחת על מחקר שנערך בחולדות₍₄₄₀₎ ובו מתן פומי של תמצית יבשה של פרע מחורר במינון 25 מ"ג/ק"ג בשילוב עם התרופה Etoricoxib במשך שלושה שבועות הפחית במובהק את ריכוז התרופה בדם והגביר את פינויה פי שלושה (p<0.05) על ידי הגברת פעילות האנזים CYP3A4 ומנגנון P-gp.

סקירה₍₄₃₇₎ מדווחת כי במודלים של דלקת חריפה שהושרתה במכרסמים_(306,441), תמצית פרע מחורר במינון 100-200 מ"ג/ק"ג משקל גוף שניתנה בשילוב עם התרופות Indometacin ו-Aspirin העצימה את הפעילות נוגדת הדלקת ונוגדת הכאב של התרופות. כמו כן, תמצית פרע מחורר במינון 2 מ"ל/ק"ג שניתנה לחולדות מנעה רעילות לכליות₍₄₄₁₎ בעקבות נטילת התרופה Indometacin.

 

תרופות להרגעה ולהשריית שינה: בנזודיאזפינים (Alprazolam, Midazolam, Quazepam), זולפידם (Zolpidem)

Alprazolam – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם₍₁₈₈₎, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP 3A4).

במחקרים קליניים אחרים (שכללו מינון נמוך וריכוז נמוך של היפרפורין) לא נצפתה השפעה_(99,189,190).

Midazolam – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו.

עקב הגברת_(93,98) חילוף חומרים תרופתי (CYP 3A4), השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (11%-79%)_{(96,105,176,191-193)}.

הזמינות הביולוגית פוחתת והפינוי עולה ככל שעולה ריכוז ההיפרפורין בתמצית, בלי קשר לריכוז ההיפריצין_{(105,190,193)}.

Quazepam – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו (העוברת חילוף חומרים דרך האנזימים CYP3A4 ו-CYP2C9). במחקר קליני שנערך בקרב נבדקים בריאים נטילת פרע מחורר במשך שבועיים ואז נטילת מנה בודדת של התרופה הפחיתה את רמות התרופה בדם, אם כי לא נצפתה השפעה על יעילות התרופה₍₁₉₄₎.
lorazepam ו-Oxazepam - רצוי לנקוט זהירות בשילוב זה. אמנם סקירה₍₄₂₁₎ מציינת כי התרופות lorazepam ו-oxazepam אינן עוברות חילוף חומרים משמעותי דרך אנזימי הציטוכרוֹם ולפיכך יתכן שרמתן בדם לא תהיה מושפּעת מן השילוב עם פרע מחורר, אך אין מחקרים בנושא ולפיכך רצוי בכל זאת לנקוט זהירות בעת שילובם עם הצמח.

Zolpidem - יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם.
תרופה זו הינה תרופה היפנוטית להשריית שינה, שאינה ממשפחת הבנזודיאזפינים העוברת חילוף חומרים דרך האנזים CYP3A4.
במחקר קליני₍₁₉₅₎ שנערך בקרב 14 נבדקים בריאים (גברים) נטילה משולבת של פרע מחורר במינון 900 מ"ג ליום בשילוב עם התרופה Zolpidem במשך שבועיים הפחיתה במובהק את רמות התרופה בדם (p=0.00) והגבירה את פינויה (p=0.04).

Eszopiclone ו-Zaleplon - יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו. לפי סקירה₍₄₂₁₎, תרופות אלו שהינן היפונטיות נוספות שאינן ממשפחת הבנזודיאזפינים עוברות חילוף חומרים חלקי דרך האנזימים CYP3A4 ו-CYP2E1 ולכן קיים חשש להשפּעת פרע על רמתן בדם.

 

תרופות להורדת כולסטרול (סטטינים)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin – יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם והמשלב עלול להפחית מיעילות התרופה (כ-30%), כפי שנצפה במספר מחקרים קליניים ודיווח מקרה_(196-199), עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP 3A4 ו-P-gp).

Pravastatin – לא נצפתה השפעה על רמות התרופה בדם₍₁₉₆₎.

 

ריטלין (Methylphenidate)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו.

קיים דיווח מקרה לפיו המשלב עלול להפחית מיעילות התרופה₍₂₀₀₎.

 

תרופות לטיפול בתעוּקת חזה: איווברדין (Ivabradine)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם, אם כי לא נצפתה השפעה על יעילות התרופה₍₂₀₁₎.

 

תיאופילין (Theophylline)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו.

מידע מקדמי (דיווח מקרה) מצביע על אפשרות לשיבוש פעילות התרופות.

מדיווח מקרה₍₂₀₂₎ עולה כי השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (לאחר חודשיים של נטילה משולבת), אם כי השפעה זו לא נצפתה במחקר קליני₍₂₀₃₎, בו נטילת הצמח נמשכה 15 יום בלבד.

 

אנטיהיסטמינים (Fexofenadine)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם_{(105,192,204)}, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (P-gp).

 

תרופות אנטי ויראליות: NNRTI – מעכבי שעתוק הפוך שאינם נוקלאוזידים (Nevirapine)

אין לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם₍₂₀₅₎, כפי שנצפה במחקר קליני ובדיווחי מקרה (פינוי התרופה הוגבר בכ-35%), עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP 3A4, P-gp).

למרות מחסור במחקרים קליניים בנושא, ההמלצה₍₆₈₎ תקפה גם לתרופות Delavirdine ו-Efavirenz, העוברות גם הן חילוף חומרים דרך האנזים CYP 3A4.

 

מעכבי פרוטאזות (Indinavir)
תרופות מקבוצה זו כוללות:

Atazanavir (Reyataz), Darunavir (Prezista), Fosamprenavir (Lexiva), Indinavir (Crixivan), Lopinavir/Ritonavir (Kaletra), Nevirapine, Nelfinavir (Viracept),Ritonavir (Norvir), Saquinavir (Invirase), Tipranavir (Aptivus), Atazanavir/Cobicistat (Evotaz), Darunavir/Cobicistat (Prezcobix)

אין לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.
לפי מחקר קליני שנערך בקרב 16 נבדקים בריאים, השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (%57)₍₂₀₆₎, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP3A4, P-gp).
למרות מחסור במחקרים קליניים בנושא, ההמלצה₍₆₈₎ תקפה גם לתרופות Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir ו-Saquinavir העוברות גם הן חילוף חומרים דרך האנזים CYP 3A4.
עם זאת, סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת על מחקר קליני₍₄₄₂₎ שנערך בקרב 11 נבדקים בריאים שבו מיצוי פרע מחורר שניטל במינון 600 מ"ג ביום במשך 14 ימים לא השפיע על רמות התרופה Boceprevir המיועדת לטיפול בדלקת כבד נגיפית מסוג C ועוברת חילוף חומרים חלקי דרך האנזימים CYP3A4 ו- CYP3A5.
סקירה נוספת₍₄₄₃₎ מדווחת על תיאור מקרה₍₂₀₅₎ שבו חמישה חולי HIV שנטלו פרע מחורר במקביל לתרופה Nevirapine (העוברת מטבוליזם דרך CYP3A4 ו-P-gp) הגבירו את פינוי התרופה והפחיתו את רמתה בדם ב-35% בהשוואה ל-176 נבדקים אחרים שלא נטלו פרע מחורר. 

 

תרופות נוגדות פטריות (Ketoconazole, Itraconzaole, Voriconazole)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופות בדם (בכ-43%), עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP3A4, 2C19, 2C9). סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת על מחקר קליני₍₂₀₇₎, שנערך בקרב 16 נבדקים בריאים ובו מנה בודדת של התרופה Voriconazole ניתנה ביום הראשון לנטילת פרע מחורר ולאחר שבועיים של נטילת הצמח. ביום הראשון לנטילת הצמח בשילוב התרופה נצפתה עליה של 22% בריכוז התרופה בדם, אך לאחר שבועיים של נטילת הצמח נצפתה ירידה של 59% בריכוז התרופה בדם.

 

אנטיביוטיקה מסוג Erythromycin

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

שילוב של פרע יחד עם התרופה עלול להגביר₍₂₀₈₎ את חילוף חומרים תרופתי (CYP3A4).

 

תרופות לטיפול בהגדלה שפִירה של הערמונִית: פינסטריד (Finasteride)

אין לשלב תרופה זו עם פרע מחורר. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם₍₂₀₉₎. סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת כי במחקר קליני₍₂₀₉₎ שנערך על 12 נבדקים בריאים (גברים), החדרת התרופה Finasteride ישירות למעי הנבדקים לאחר שבועיים של נטילת תמצית פרע מחורר במינון 600 מ"ג הובילה להפחתה בריכוז התרופה בדם ובזמן מחצית החיים שלה, ולעליה בריכוז המטבוליט של התרופה (Carboxy-finasteride) כתוצאה מהשריית פעילות באנזים CYP3A4 בכבד ובמעי. 

 

Chlorzoxazone (תרופה להרפיית שרירי שלד)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP2E1) בכ-28%_(93,98).

 

מתאדון (Methadone)

אין לשלב תרופה זו עם פרע מחורר.

לפי דיווחי מקרה, השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (כ-47%) ולגרום לתסמיני גמילה₍₂₁₀₎.

 

אוקסיקודון (Oxycodone)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם.
סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת על מחקר קליני₍₂₁₁₎, שבו פרע מחורר שניטל במינון 900 מ"ג ליום במשך 15 ימים הפחית ב-50% את ריכוז התרופה בדם (השטח תחת העקומה הפרמקוקינטית AUC, p<0.001) על ידי הגברת פעילות האנזים CYP3A שדרכו התרופה מתפרקת.

 

קטמין (Ketamine)
יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופה זו. השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם.
סקירה₍₄₂₁₎ מדווחת על מחקר קליני ₍₄₄₅₎, שבו פרע מחורר שניטל במינון 900 מ"ג ליום במשך 14 ימים הפחית במובהק את ריכוז התרופה בדם (הפחתה של 58% את השטח תחת העקומה הפרמקוקינטית AUC והפחתה של 66% של הריכוז המקסימלי בפלסמה Cmax, p<0.001) על ידי הגברת פעילות האנזים CYP3A שדרכו התרופה מתפרקת.
 

תרופות המגבירות את רגישות העור לקרינה (כגון Piroxicam, Tetracycline)

מוטב שלא לשלב תרופות אלו עם פרע מחורר.

תיאורטית, המשלב עלול להעצים את השפּעת התרופה_{(1,27,68,128)}.

δ-ALA) delta-Aminolevulinic acid) – שילוב התרופה עם פרע מחורר אמנם גרם לפריחה שורפת ונפיחות בעור חשוף בחולת סרטן שד, אך התסמינים נעלמו כעבור שלושה ימים (באמצעות טיפול סטרואידיאלי), והטיפול המשולב הדגים הצלחה גדולה יותר מאשר 19 חולות סרטן-שד נוספות שנטלו δ-ALA לבד בזמן הטיפול, ולא חוו תסמינים דומים₍₂₁₂₎.

 

סותרי חומצה (Omeprazole)

יש לנקוט זהירות בשילוב פרע מחורר עם תרופות אלו.

השילוב עלול להפחית את רמות התרופה בדם (בכ-38%)₍₉₄₎, עקב הגברת חילוף חומרים תרופתי (CYP 3A4, 2C19).

 

רודיוֹלה (Rhִodiola rosea)

ניתן לשלב פרע מחורר יחד עם רודיולה לטיפול בבולמוסי אכילה.

במחקר שנערך בקרב חולדות ממין נקבה שהורגלו למזונות עתירי-טעם, נצפתה הפחתה בבולמוסי אכילה בעקבות צריכת פרע מחורר במינונים של 250-500 מ״ג (אך לא 125 מ״ג) לכל ק״ג משקל גוף.

תוספת של salidroside (במינון 312 מק״ג לכל ק״ג משקל גוף) לתת-מינון של פרע (125 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף) הביאה לסינרגיזם שהפחית גם הוא את בולמוסי האכילה₍₃₉₇₎. יש לציין כי מינונים גבוהים יותר של רודיולה (20 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף מתמצית בריכוז 3% rosavin ו-3.12% salidroside, או 624 מק״ג salidroside לכל ק״ג משקל גוף) העלימו את בולמוסי האכילה לחלוטין₍₃₉₈₎.

לא ברורה הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלו, אך נראה כי לשילוב קיים פוטנציאל סינרגיסטי בטיפול בהפרעות אכילה.

 

ולריאנה רפואית (Valeriana offiִcinalis)

ניתן ואף רצוי לשלב ולריאן יחד עם פרע מחורר לטיפול בדיכאון וחרדה.

במחקר פתוח₍₄₅₀₎, 2,462 מטופלים הסובלים מדיכאון בינוני עד קשה, קיבלו במרשם רופא 500 או 1000 מ"ג תמצית ולריאנה (3-6:1) בשילוב עם 600 מ"ג תמצית Hypericum perforatum בריכוז (2.5-5:1), במשך 6 שבועות.ציוני דיכאון ותסמיני חרדה הוערכו באמצעות סולם החרדה של המילטון (0-4), בשבועות 0, 3 ו-6 של ההתערבות. דיכאון, חרדה, הפרעות שינה וציון ממוצע של כלל התסמינים ירדו מ- 2.21, 2.2, 2.25 ו-1.68 ל- 0.74, 1.31, 0.63 ו-0.47 בהתאמה. הרופאים דירגו את היעילות כ" טובה מאוד "או" טובה "ב-87.2% מהמקרים, וכ" גרועה "ב-1.6%.

סבילות הוערכה כ-'טובה מאוד' או 'טובה' ב-96.8% מהמקרים, ו-83.2% מהחולים העריו את מצבם כשיפור ניכר ויותר. שלושה מתוך 2,462 החולים דיווחו על תופעות לוואי שליליות: אלרגיה, חלומות רעים, הפרעות שינה ודיספוֹריה. 258 טיפולים (10.8%) הופסקו עד הביקור השלישי (שבוע 6), בעיקר בגלל שיפור בתמונה הקלינית (51.1%), או מרצון המטופלים (27.2%).

במחקר תצפיתי רטרוספקטיבי רב-מרכזי₍₄₅₁₎ שנערך בקרב 115 ילדים בני 6-12 שסבלו במשך כשנתיים מתזזיתיות עקב דיכאון עצבני. כל ילד נטל 2-3 טבליות ביום מפורמולה צמחית שהכילה 60 מ״ג תמצית פרע מחורר (בריכוז 4.6-6.5:1), 28 מ״ג תמצית ולריאן (בריכוז 3.8-5.6:1) ו-32 מ״ג תמצית שעונית (בריכוז 6.25-7.1:1). משך תקופת ההתערבות נקבע בהתאם לשיקולו של הגורם המטפל, וארך כ-4 שבועות בממוצע. בתום תקופת המחקר, כ- 82-94% מהילדים סבלו מהתסמינים (דיכאון, חרדות, הפרעות שינה ועוד) ברמה קלה או כלל לא. הטיפול נסבל היטב ויעילותו לא נפגעה מטיפולים מקבילים (תרופתיים או התנהגותיים) שקיבלו הילדים. הטיפול נסבל היטב (97.4%) ויעילותו לא הושפעה מטיפולים מקבילים (תרופתיים או התנהגותיים) שהילדים קיבלו. בתקופת התצפית 16 ילדים (13.9%) קיבלו תרופות נוספות הקשורות לאבחנה, בעיקר תרופות הרגעה (64%) ותרופות פסיכוטיות (12%).

 

רמוטיב (Remotiv) ותמציות דלות בהיפרפורין

״רמוטיב״ הינה תרופת מרשם אשר למעשה מורכבת מתמצית פרע מחורר (משווקת במדינות אחרות תחת השם Ze 117 ומתוקננת לריכוז של 0.2% היפריצין), הדלה ברכיב היפרפורין (<1%).

תיאורטית, מרבית התגובות ההדדיות, שנובעות מהגברת חילוף חומרים תרופתי בלבד, אינן חלות על השימוש ברמוטיב ותמציות אחרות הדלות בהיפרפורין. 

יחד עם זאת, עדיין יש לנקוט זהירות בשילובן עם תרופות נוגדות דיכּאון, חומרי הרדמה, תרופות וחומרים המגבירים את רגישות העור לקרינה והתרופה Tolbutamide (לוויסות רמות סוכר בדם), כמפורט בכל אחד מהסעיפים הנ״ל.

 

הריון

בעוד מקורות מסויימים₍₁₎ מאפשרים שימוש בפרע מחורר במהלך ההריון, מקורות אחרים_(68,79,214) אינם ממליצים על השימוש בצמח בתקופה זו, בטענה שהצמח אמנוגוג(_215,216).
מחקר תצפיתי פרוספקטיבי₍₂₁₇₎ מבוקר על 54 נשים בקנדה שהשתמשו בפרע מחורר במהלך ההריון (במינון ממוצע של 615 מ"ג תמצית מתוקננת ליום), לעומת 56 נשים שנטלו נוגדי דיכאון קונבנציונליים ו-56 נשים שלא נחשפו לטרטוגניים ידועים. לא נצפתה עליה בטרטוגניות או ירידה בלידת ולדים חיים בעקבות נטילת פרע מחורר. בקרב הקבוצה שנטלה פרע נצפה שיעור גבוה יותר של הפלות ספונטניות (20.3% לעומת 12.5% ו-8.9%) ויותר מומים מולדים (5% לעומת 4% ו-0%) בהשוואה לקבוצות האחרות בהתאמה. עם זאת, לא נמצא הבדל משמעותי בין הקבוצות בכמות ההפלות הספונטניות והעיוותים; ייתכן שהמדגם הקטן של הקבוצות יוצר הגזמה בשיעורים, כיוון ששיעור הפגמים הנובע משימוש מפרע אינו עולה על 3%-5% הצפוי באוכלוסיה הכללית.
מחקר עוקבה רטרוספקטיבי₍₄₀₄₎ שנערך בדנמרק בחן את תוצאות ההריון של 38 נשים שנחשפו לפרע מחורר במהלך ההריון בהשוואה להריונות של 90,128 נשים שלא נחשפו. נבחן הקשר בין נטילת פרע מחורר לבין גיל ההריון, לידות מוקדמות, משקל הלידה, מומים מולדים וציוני אפגר. נמצא ששיעור המומים המולדים בקרב תינוקות שנולדו לאמהות שנטלו פרע מחורר במהלך ההריון היה גבוה מעט בהשוואה לשיעורם בקרב קבוצת הביקורת (8.1% לעומת 3.3%), ההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק (p=0.13) והתבסס על שלושה מקרים שלא נמצא דפוס מקשר כלשהו ביניהם.
מגוון מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על כל רעילות או פגיעה בעובר או באם ההריונית, הפרעות בהתפתחות או גדילה או בפגיעה בפוריות בעקבות צריכת פרע מחורר_(218-220).
לעומת זאת, במחקר בודד שנערך בקרב חולדות, מינון יתר (100 מ"ג/ ק"ג) במהלך ההריון גרם לנזק לכליות ולכבד הילוד₍₂₂₁₎.

 

 

הנקה

פרע מחורר אפשרי לשימוש בהנקה, אולם מוטב לנקוט זהירות בשימוש בתקופה זו, ולעשות כן תחת פיקוח מקצועי_(1,79).

היפרפורין מופרש אל חלב האם, אך ברמות כה נמוכות עד שאינו ניתן לכימות בדמו של התינוק היונק₍₂₂₂₎.

לא נצפו תופעות לוואי אצל תינוקות יונקים או אימהות מניקות שנטלו פרע מחורר בתקופה זו (תמצית במינון השקול לכ-2.5 מ"ג היפריצין ביום)_(222,223).

במחקר קליני בודד נצפתה היארעות גבוהה יותר של גזים וישנוניות בקרב תינוקות יונקים מאמהות שנטלו פרע מחורר (16% לעומת 3% בקרב תינוקות שינקו מאמהות שלא נטלו פרע). יש לציין שהמחקר לא היה מבוקר בקבוצת פלסבו₍₂₂₄₎.

במחקר קוהורט פרוספקטיבי תצפיתי שכלל 33 אמהות מניקות שנטלו 705 מ"ג פרע מחורר ליום במשך חודש וחצי, החל מ-4.2 חודשי הריון, לא נצפו כל הבדלים בין הקבוצות בתנובת החלב או במשקל התינוקות במשך השנה הראשונה בחייהם₍₂₂₅₎.

 

מחקרים קליניים ומנגנוני פעולה

דִיכאון | חַרדה | תִסמונת גִיל המעבר | תִסמונת קדם וסתִית (PִMS) | שיפור תפקוד מיני (שפיכה מוקדמת) | הֵרפס וזִיהומי שלְבקת | שיקום עורי (שימוש חיצוני) | טיפול פוטודינאמי | הַפרעות שינה (אִינסומניה) | הגנה על מערכת העצבים ושיפור תפקוד מנטלי

 

דִיכאון

מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

מבחינה של עשרות מחקרים קליניים (רובם באיכות מתולוגית גבוהה) וסקירות, עולה כי נטילה פומית של תמציות פרע מחורר מדגימה יעילות בטיפול בדיכאון קל, בינוני וחמור_{(6,10,14,15,226-261, 406)}.

בכל המחקרים שערכו השוואה בין הטיפול באמצעות תמציות פרע מחורר לבין תרופות נוגדות דיכאון קונבנציונאליות, נמצאה יעילות דומה אם לא מוגברת מזו של נוגדי דיכאון טריציקליים וממשפחת ה-SSRI’s.

בנוסף, לעומת התרופות, הטיפול בפרע מחורר לווה בשיעור פחות של תופעות לוואי, אם בכלל.

עקב ריבוי המחקרים והדמיון בין תוצאותיהם, לא מצאנו לנכון להביא פירוט של כולם.

להלן מספר דוגמאות מייצגות:

• בסקירה₍₄₁₀₎ ומטה-אנליזה (2017) הוערכו העדויות העדכניות לגבי יעילות ובטיחות השימוש בפרע מחורר (Hypericum perforatum) לטיפול בדיכאון. בסקירה נכללו 27 מחקרים קליניים, בהם 3,808 מטופלים. במחקרים השונים בוצעה השוואה בין ההשפעה של פרע מחורר - במינון של 300-1,800 מ"ג ליום לתקופה של עד 12 שבועות - לבין השְפעת הטיפול התרופתי המקובל (SSRIs). נמצא כי השימוש בפרע מחורר היה מלווה בשיעור תגובה ושיעור נסיגה דומים לטיפול התרופתי וכן היה מלווה בשיפור תסמיני הדיכאון בהשוואה לנתוני הבסיס. עוד נמצא כי בקבוצת הפרע המחורר שיעור הפרישה מהמחקר או הפסקת הטיפול היה נמוך יותר. החוקרים מסכמים כי עבור מטופלים עם דיכאון קל עד בינוני, השימוש בפרע מחורר נמצא בעל יעילות ובטיחות הדומה לטיפול התרופתי, כאשר נדרשים מחקרים נוספים על מנת לאשש את הממצאים גם בשימוש ארוך טווח.
• בסקירה משנת 2008, נבחן האם תמציות פרע מחורר יעילות יותר מאשר פלסבו, ובמידה דומה לזו של תרופות נוגדות דיכאון קובנבציונאליות לטיפול בדיכאון חמור, כמו גם שכיחות תופעות לוואי בעקבות הטיפולים השונים. נסקרו מחקרים רנדומלים כפולי סמיות שהשוו תמציות פרע מחורר לפלסבו או תרופות נוגדות דיכאון. 29 מחקרים עם סך של 5489 משתתפים נכללו בסקירה, מתוכם 18 השוו את הטיפול הצמחי לפלסבו, ו-17 לטיפול תרופתי. תוצאות המחקרים המבוקרים הראו הטרוגניות. ב-9 מחקרים גדולים, נראו יחסי שיעורי התגובה של תמציות פרע מחורר לעומת פלסבו 1.28, וב-9 מחקרים קטנים יותר 1.87. תוצאות המחקרים שהשוו טיפול תרופתי לטיפול צמחי היו הומוגניים סטטיסטית. בהשוואה לטריציקלים, או טטרציקלים ו-SSRI, יחס שיעור התגובה עמד על 1.02 ו-1.00 בהתאמה. מטופלים אשר קיבלו תמציות פרע מחורר נשרו ממחקרים בעקבות תופעות לוואי פחות בתכיפות מאשר מטופלים שקיבלו תרופות נוגדות דיכאון. מסקנות החוקרים היו שתמציות פרע מחורר: 1. יעילות יותר מאשר פלסבו בחולי דיכאון חמור, 2. יעילות במידה דומה לתרופות נוגדות דיכאון קובנבציונאליות, 3. מובילות לפחות תופעות לוואי₍₂₂₉₎.
• במאמר₍₄₀₆₎ שפורסם בשנת 2016, נערך ניתוח של תת קבוצה של 64 נבדקים (בני 18-70) עם דיכאון ברמה בינונית (ציון 22-25 בסולם המילטון HAM-D), מתוך מחקר קליני₍₂₅₁₎ אקראי כפול סמיות ומבוקר פלסבו משנת 2005. לפי תוצאות הניתוח, נטילת מיצוי פרע מחורר (בריכוז 3-7:1, תכולת היפרפורין 3-6% ותכולת היפריצין 0.1-0.3%, פלבונואידים 6% לפחות, רוטין 1.5% לפחות) במינון 900 מ"ג ליום למשך 6 שבועות היתה יעילה יותר להפחתת תסמיני דיכאון בהשוואה לטיפול תרופתי (paroxetine במינון של 20 מ"ג)(p<0.001). שיעור הנבדקים שחוו שיפור משמעותי בדיכאון (ירידה של 50% לפחות בציון מדד המילטון) היה גבוה במובהק בקבוצת הטיפול הצמחי בהשוואה לקבוצת הטיפול התרופתי (87.1% בקבוצת ההיפריקום בהשוואה ל-60.6% בקבוצת התרופה, p=0.017). בנוסף שיעור הנבדקים שחוו הפוגה מן הדיכאון בתום ההתערבות בקבוצת הטיפול הצמחי היה גבוה במובהק בהשוואה לקבוצת הטיפול התרופתי (71% לעומת 42.4%, p=0.001).
• מחקר קליני אקראי מבוקר משנת 2000 השווה בין תמצית פרע מחורר דלה בהיפרפורין (Ze 117) לתרופה Flouxetine (ממשפחת ה-SSRI’s) לטיפול בדיכאון קל-בינוני. בתחילת הטיפול, למטופלים היה ציון של בין 16-24 במדד המילטון. 240 המטופלים חולקו רנדומלית לקבל את התרופה (114 איש) או פרע מחורר (126 איש). לאחר 6 שבועות טיפול, מדד המילטון ירד ל-11.54 בקבוצת הפרע המחורר לעומת 12.2 בקבוצת ה-SSRI. במדד CGI נראה כי הפרע המחורר עדיף מבחינת שיפור חומרת התסמינים ותגובת המשתתפים. בטיחות השימוש בצמח גם היא עלתה על זו של התרופה, כאשר בקרב נוטלי פלואוקסטין 23% חוו תופעות לוואי (בעיקר רגזנות, הפרעות עיכול, גיהוקים, סחרחורות, עייפות, דיכאון וחרדה ואין אונות), לעומת 8% בקבוצת הפרע המחורר. החוקרים מסיקים כי עיקר ההבדל בין הטיפולים הוא בתופעות הלוואי, אשר היארעותן פחותה בקרב נוטלי הצמח₍₂₃₉₎.

המינון המטיב בו נעשה שימוש במרבית המחקרים הינו 900 מ״ג תמצית פרע מחורר, המתוקננת להכיל 0.3% היפריצין.

יש לציין כי במרבית המחקרים נעשה שימוש בתמציות עשירות בהיפרפורין (3-5%), אך יעילות בטיפול בדיכאון נצפתה גם במחקרים שכללו שימוש בתמצית דלה בהיפרפורין. עם זאת, ייתכן שהטיפול בדיכאון חמור דורש מינון גבוה יותר, שכן במחקרים אלו נעשה שימוש במינונים שנעו בין 900-1800 מ״ג תמצית פרע מחורר ביום.

מרבית המחקרים נערכו בקרב מבוגרים, אולם ישנם מספר מחקרים קליניים המדגימים יעילות ובטיחות שימוש בתמציות פרע מחורר לטיפול בדיכאון בדרגות שונות גם בקרב ילדים ומתבגרים_(262-264).

במספר מחקרים קליניים נצפתה יעילות דומה גם בטיפול בדיכאון עונתי (Seasonal affective disorder), עם או ללא שילוב של טיפולי אור (פוטותראפיה)_(265-267).

 

מנגנוני פעילות נוגדת דִיכאון

בתנאי מעבדה, תמציות פרע מחורר הדגימו עיכוב ספיגה חוזרת סינפטית_(268-270) של נוראדרנלין, סרוטונין, דופאמין ו-GABA;

עם זאת, יכולתם של הרכיבים הפעילים לעבור את מחסום הדם-מוח (Blood-Brain Barrier) בריכוז המשפיע על קולטני נוירוטרנסמיטרים, מוטלת בספק_(1,271).

מחקר קליני סמוי מבוקר-פלסבו בדק את השפּעתן של תמציות פרע מחורר (מקבילות למינון של 0.9 מ״ג היפריצין) על מערכת העצבים של 35 מתנדבים בריאים צעירים. הנתונים מרמזים על קשירה של קולטני סרוטונין ו-GABA, כמו גם שיפור תפקוד מנטלי₍₂₇₂₎.

כמו כן, במספר מחקרים קליניים שכללו נטילת תמציות פרע במינונים שונים, נצפתה עליה_(273-275) ברמות הורמון הגדילה (Growth Hormone) ועליה ברמות הקורטיזול_{(273,275,276)}, אם כי בחלק מהמחקרים הוא נותר ללא שינוי. במחקר אחר נצפתה עליה רק בהורמון ACTH (המגרה הפרשת קורטיזול) ולא בקורטיזול עצמו₍₂₇₇₎; חוקרים העלו את ההשערה_(275,276) שהשפּעת פרע מחורר על הפרשת קורטיזול מתווכת על-ידי קולטני סרוטונין (5HT₂).

כמו כן, נצפתה ירידה ברמות הפרולקטין_(273,277) (אם כי בחלק מהמחקרים גם הוא נותר ללא שינוי_(274,275)) ועליה ברמות המטבוליט העיקרי של דופאמין (dihydroxyphenylacetic acid), ללא שינוי ברמות נוראדרנלין (נוראפינפרין) או המטבוליט העיקרי שלו, dihydroxyphenylglycol. הנתונים מרמזים כי השימוש בתמצית מעכב את האנזים dopamine beta-hydroxylase, האחראי על הפיכת דופאמין לנוראדרנלין₍₂₇₈₎.

 

בעבר, רווחה הסברה כי היפריצין הוא הרכיב היחידי שאחראי על הפעילות נוגדת הדיכאון של פרע מחורר_(279-282).

מחקרים חדשים יותר שנערכו בתנאי מעבדה ובבעלי חיים מדגימים כי גם להיפרפורין_(283-288) ולפלבונואידים_(289,290) (quercetin, amentoflavone, biapigenin) תרומה בנושא.

כך או כך, שימוש בתמצית מהצמח השלם מציג יעילות גדולה יותר מאשר נטילת כל אחד מרכיבים אלו בנפרד₍₂₉₁₎.

ראיות להשפּעת היפרפורין: במחקרים שונים נמצא כי ריכוז ההיפרפורין בתמצית משפיע על עיכוב ספיגת סרוטונין (במעבדה)₍₂₉₂₎, חוסר אונים נרכש והתנהגות מיואשת (במכרסמים)₍₂₈₄₎. במחקר קליני רנדומלי ומבוקר לא נצפה יתרון לשימוש בתמצית פרע מחורר דלה בהיפרפורין (0.5%) על פני פלסבו במשך 42 ימים, בהשוואה לנטילת תמצית עשירה בהיפרפורין (5%) באותו מינון (900 מ״ג ליום), אשר כן הדגימה יתרון משמעותי על פני שימוש בפלסבו₍₂₈₆₎. נטילת תמציות בעלות ריכוז נמוך של היפרפורין (1.5-3%) נמצאה יעילה באותו מידה כמו התרופה Fluoxetine (ממשפחת ה-SSRI’s) בטיפול בדיכאון קל עד בינוני₍₂₉₃₎.

יש לציין כי עד לשנת 1998, מחקרים שהציגו השפעה מטיבה של פרע מחורר בטיפול בדיכאון, השתמשו בתמציות בעלות ריכוז גבוה של היפרפורין_(1,294).

גם במחקרים אשר בדקו השפּעת פרע מחורר על הורמונים, השינויים ברמות ההורמונים תאמו לעליה בדם של רמות היפרפורין ולא היפריצין, ולכן החוקרים מציעים שהיפרפורין הוא החשוב יותר להשפעות אלו₍₂₇₅₎.

 

יחד עם זאת, חשוב לציין כי במחקרים קליניים שונים נצפתה יעילות קלינית גם בנטילת תמציות נטולות היפרפורין₍₂₉₄₎.

 

חרדַה

מחקרים קליניים | הפרעה כפייתית טורדנית (OCD) | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

במספר דיווחי מקרה ומחקרים קליניים מבוקרים, חלקם גם כפולי סמיות, נצפתה הטבה בטיפול בהפרעות חרדה (לעיתים גם לצד הפרעות דיכאון), לפי המדדים המקובלים (המילטון, State-Trait Anxiety Inventory, אבחון הפרעות סומטופורמיות ועוד)_{(241,258,295-299)}.

טווח המינונים לטיפול בחרדה נע בין 100-1800 מ״ג תמצית פרע מחורר ביום.

בחלק מהמקרים, הטיפול בפרע מחורר ניתן לאחר או יחד עם טיפול בקווה קווה (Piper methysticum).

להלן פירוט:

מחקר קליני רנדומלי מבוקר ורב מרכזים משנת 2004 בחן את יעילותה של תמצית פרע מחורר עשירה בהיפרפורין (LI 160) לטיפול בהפרעת סומטיזציה. 151 מטופלים נטלו 600 מ"ג תמצית פרע מחורר ביום או פלסבו במשך 6 שבועות. נטילת פרע מחורר הפחיתה את מדד המילטון לחרדה מ-15.39 בממוצע ל-6.64 בממוצע, לעומת הפחתה מ-15.55 ל-11.07 בממוצע בקבוצת הפלסבו. כמו כן, נצפו שיפורים במדדים נוספים, כדוגמאת סולם המילטון לדיכאון, CGI, SCL-90 ועוד. יעילות הטיפול נצפתה גם בקרב מטופלים הסובלים גם מדיכאון וגם בקרב אלו שלא.

הסבילות של הפרע המחורר היתה מצוינת₍₂₉₅₎.

מחקר קליני רנדומלי מבוקר וכפול סמיות נוסף משנת 2004 בחן את אותו הטיפול בקרב 173 מטופלים בעלי הפרעות סומטמורפיות וללא דיכאון חמור, למשך 6 שבועות. בכל המדדים שנבדקו (מדד אבחון הפרעות סומטופורמיות, מדד המילטון לחרדה בהפרעות סומטומורפיות, SCL90R, CGI והערכת המטופל) פרע מחורר נמצא יעיל באופן מובהק (שיפור בקרב 45.4% מהמטופלים שקיבלו פרע מחורר, לעומת 20.9% בקבוצת הפלסבו). סבילות הטיפול הייתה זהה בשתי הקבוצות₍₂₉₆₎.

מחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות שפורסם בשנת 2009 בחן יעילות טיפול צמחי בדיכאון חמור (MDD) עם חרדה בקרב 28 מבוגרים. המטופלים נטלו שילוב של פרע מחורר (1.8 גרם תמצית מתוקננת שהכילה 990 מ"ג סך היפריצין, 9 מ"ג היפרפורין ו-15 מ"ג גליקוזידים פלבונואידים, 3 פעמים ביום) עם קווה קווה (2.66 גרם תמצית מתוקננת לפי 50 מ"ג קווה-לקטונים, 3 פעמים ביום) או פלסבו, למשך 4 שבועות בכל פעם (מבנה cross-over). הטיפול באמצעות פרע מחורר וקווה קווה הוביל להפחתה מובהקת במדד Beck Depression Inventory לעומת פלסבו במקטע הראשון, אך לאחר ההחלפה, לא נצפו תוצאות דומות בקבוצת ההתערבות, ולא נצפתה הטבה בחרדה או איכות חיים. החוקרים משערים שהיעדר הפחתה בתסמיני החרדה עלול לנבוע מתגובה הדדית בין הצמחים, נוכחות הדיכאון או מינון לא מספק של קווה₍₃₀₀₎.

מחקר קליני מבוקר כפול סמיות ורב מרכזים משנת 1995 בחן את יעילות הטיפול בתסמיני דיכאון באמצעות נטילת 100-120 מ"ג תמצית פרע מחורר, בקרב 97 מטופלים. הטיפול הוביל לשיפור ניכר בתסמיני דיכאון, בדומה לשימוש בתרופות נוגדות דיכאון. כמו כן, נצפתה הפחתה בחרדה – ירידה בשיעור של 38-39% במדדי State-Trait Anxiety Inventory (או בקיצור: STAI), בהשוואה לירידה של 19-20% בלבד בנטילת פלסבו. לא דווחו כל תופעות לוואי₍₂₄₁₎.

דיווח משנת 2001 מתאר שלושה מקרים של נטילת תמצית פרע מחורר (מתוקננת לפי 0.3% היפריצין) לטיפול בהפרעת חרדה כללית (GAD), לאחר שטיפול של מספר שבועות באמצעות קווה קווה (Piper methysticum) או תמצית קווה-לקטונים (במינון 280-900 מ״ג ליום) לא צלח₍₂₉₇₎; 

במינון של 1800 מ״ג תמצית פרע ליום, המטופלת הראשונה הדגימה שיפור מובהק בשינה, רגיעה, הפחתה בדאגות, התמודדות טובה יותר עם לחץ יומיומי והפחתת החרדה שהועצמה לפני הוסת. המטופלת המשיכה בטיפול למשך 12 חודשים ללא תופעות לוואי או נסיגות במצבה.

גם המטופלת השניה חוותה הטבה במינון של 1800 מ״ג תמצית פרע ליום; תסמיני החרדה פחתו, נצפה שיפור בשינה ובהתמודדות עם קשיים במשפחה.

המטופלת השלישית דיווחה על שיפור של 50% במצבה כבר בנטילת מינון של 900 מ״ג תמצית פרע ליום, אך העלאת המינון ל-1500 מ"ג ביום הובילה לשיפור משמעותי עוד יותר (ירידה במדד המילטון לחרדה, מ-30 ל-10 בתוך חודשיים)₍₂₉₇₎.

דיווח משנת 2003 מתאר גם הוא שלושה מקרים של נטילת תמצית פרע מחורר לטיפול בהפרעת חרדה כללית (GAD), למשך 12 שבועות, במינונים שנעו בין 450-1800 מ״ג תמצית ליום₍₂₉₈₎;

המטופל הראשון חווה הטבה משמעותית (ירידה מ-21 ל-6 בסולם המילטון להערכת חרדה), אך סבל מרגישות לקור בכפות ידיו ולאחר תום המחקר עבר להשתמש בתרופה Citalopram לטיפול בחרדה.

גם המטופלת השניה חוותה הטבה משמעותית (ירידה מ-14 ל-1 בסולם המילטון).

המטופלת השלישית הפסיקה את הטיפול בעקבות תלונה של נפיחות ותחושת בצקתיות (שלא נמצאו בבדיקה פיזיקלית)₍₂₉₈₎.

חשוב לציין כי לא כל המחקרים הניבו תוצאות חיוביות. במחקר פיילוט קליני רנדומלי מבוקר משנת 2005 לא נמצא יתרון לשימוש בפרע מחורר על פני פלסבו לטיפול בחרדה חברתית. המחקר כלל 40 נבדקים שחולקו רנדומלית לטיפול בתמצית פרע מחורר (במינון שנע בין 600-1800 מ"ג ליום) או פלסבו, למשך 12 שבועות₍₃₀₁₎.

 

הפרעה כפייתית טורדנית (OCD) – מחקרים קליניים

מחקר קליני שנערך בשנת 2000 בחן את יעילותה של תמצית פרע מחורר עשירה בהיפרפורין (LI 160) בטיפול בהפרעה כפייתית טורדנית. 12 מטופלים קיבלו 900 מ״ג תמצית ביום, למשך 12 שבועות. הערכת מצב המטופלים התבצעה פעם בשבוע לפי Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (או בקיצור: Y-BOCCS), ולפי מדד Clinical Global Impression (בקיצור: CGI). בנוסף, התבצעה מדי חודש הערכה לפי מדד המילטון לדיכאון. נמצא שינוי מובהק מתחילת המחקר לתומו, עם הפחתה ממוצעת של 7.4 נקודות במדד Y-BOCS. בתום ההתערבות, 43% (5 מטופלים) דווחו כשיפור רב או שיפור רב מאוד במדד CGI, ו-50% נוספים דווחו כשיפור קל, כאשר רק מטופל אחד (8%) נותר ללא שינוי₍₃₀₂₎.

לעומת זאת, במחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות שנערך בשנת 2005 באמצעות אותה תמצית, לא נצפו תוצאות דומות. הפעם 60 מטופלים נטלו את התמצית במינון שנע בין 600-1800 מ"ג ליום או פלסבו, גם כן למשך 12 שבועות. מדד Y-BOCS לא הדגים הבדל בין השינוי בקבוצת הפרע המחורר (3.43) לזה בקבוצת הפלסבו (3.60), וכן לא נמצאו הבדלים מובהקים באף אחד מהמדדים המשניים. אחוז המטופלים שמצבם דווח כשיפור רב או רב מאוד, היה ללא הבדל מובהק בשתי קבוצות הטיפול₍₃₀₃₎.

 

מנגנוני פעילות נוגדת חרדַה

בשלל מחקרים שנערכו על מכרסמים, טיפול בתמציות שונות של פרע מחורר הדגים פעילות נוגדת חרדה_(304-309), שכללה עליה משמעותית בהתנהגות חברתית₍₃₀₄₎, ללא הפחתה פעילות מוטורית₍₃₀₉₎.

במחקרים שנערכו בבעלי חיים ובתנאי מעבדה, תמציות פרע מחורר הדגימו זיקה לקולטני אדנוזין, GABAɑ, GABAb וגלוטמט₍₄₀₇₎, הפעלה של קולטנים בנזודיאזפיניים המגבירים את הזיקה של GABA לקולטנים₍₃₁₀₎, הפחתת ביטוי קולטנים בטא אדרנרגיים והעלאת ביטוי קולטני סרוטונין 5-HT2 בקליפת המוח הקדמית_{(409,407,311,312)}, וכן וויסות של הפעילות האנדוקרינית בציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל₍₄₀₇₎.

 

תסמונת גִיל המעבר

בחינת מחקרים קליניים רנדומליים מבוקרים, מעלה כי נטילת תמצית פרע מחורר (לבדו או לצד צמחי מרפא נוספים) עשויה להקל משמעותית על תסמיני גיל המעבר (גם תסמינים גופניים כגון גלי חום וגם תסמינים נפשיים)_(313,314).

להלן פירוט המחקרים:

מחקר קליני רנדומלי מבוקר וכפול סמיות שנערך בשנת 2010 בחן השפּעת פרע מחורר על חומרת, תכיפות ומשך גלי חום בקרב נשים בסביבות גיל המעבר. 100 נשים (בגיל ממוצע 50.4) השתתפו במחקר, וטופלו בתמצית נוזלית של פרע מחורר או בפלסבו למשך 8 שבועות. הטיפות (לא מצוין מינון) ניתנו 3 פעמים ביום, והכילו 0.2 מ"ג היפריצין לכל מ"ל. בתום ההתערבות נמצא כי תכיפות גלי החום פחתה ב-54% בקבוצת הפרע המחורר לעומת 32% בפלסבו. משך גלי החום פחת ב-51% לעומת 23% בהתאמה, והחומרתם פחתה ב-60% לעומת 26% בהתאמה₍₃₁₅₎.

מחקר פיילוט רנדומלי מבוקר וכפול סמיות משנת 2009, בחן את ההשפעה של פרע מחורר לטיפול בגלי חום ואיכות חיים בנשים בגיל המעבר. 47 נשים בגילאי 40-65 הסובלות מתסמיני גיל המעבר (גלי חום לפחות 3 פעמים ביום) חולקו רנדומלית לקבל 2700 מ״ג תמצית פרע מחורר ביום או פלסבו, למשך 12 שבועות. הנשים התבקשו לנהל יומן יומי במהלך השבוע שקדם לתחילת המחקר, ובשבוע נוסף, לאחר 3 חודשי טיפול. הנשים התבקשו לרשום את תכיפות ועוצמת גלי חום. בתום תקופת ההתערבות נצפתה ירידה בתכיפות גלי החום (מינוס 2.3 בממוצע, לעומת מינוס 1.0 בממוצע בקבוצת הפלסבו), ובעוצמת גלי החום (מינוס 3.8 בממוצע לעומת מינוס 1.8 בממוצע בקבוצת הפלסבו). בתום 3 חודשי הטיפול, קבוצת המחקר דיווחה על עליה באיכות חיים ועל ירידה בבעיות השינה, לעומת קבוצת הפלסבו₍₃₁₆₎.

מחקר רנדומלי מבוקר-פלסבו כפול סמיות ורב מרכזים נערך בשנת 2007 בקרב 77 נשים בגיל המעבר או אחרי תום הוסת, אשר חוו תסמינים של גיל המעבר. תקופת ההתערבות בת 12 השבועות כללה נטילת טבליה של 264 מ"ג, אשר הכילה תמצית קנה שורש קוהוש שחור השווה ל-1 מ"ג גליקוזידים טריטרפנים, ו-84 מ"ג תמצית יבשה פרע מחורר המתוקננת לפי 0.25 מ"ג היפריצין. מדד KI הממוצע היה נמוך באופן מובהק לאחר 4 ו-12 שבועות בקבוצת ההתערבות, מאשר בקבוצת הביקורת₍₃₁₇₎.

מחקר קליני רנדומלי מבוקר התבוננותי רב מרכזים שנערך בשנת 2007 בחן הטיפול בקוהוש שחור עם או ללא פרע מחורר לטיפול בתסמיני גיל המעבר. 6141 נשים מ-1287 מרפאות נשים בגרְמניה השתתפו במחקר, שכלל מעקב למשך 6 או 12 חודשים. בשתי קבוצות הטיפול נצפה שיפור מן המדדים הראשוניים בכל הפרמטרים. להקלה על תסמינים שקשורים למצב הרוח, השילוב של שני הצמחים היה יעיל יותר מאשר קוהוש שחור לבדו. השיפור שנצפה בשתי הקבוצות נשמר לכל אורך תקופת המעקב₍₃₁₈₎.

מחקר שנערך בשנת 1986 בחן לאורך 12 שבועות יעילות נטילת תמצית נוזלית של פרע מחורר (60 טיפות ליום) ב-40 מטופלות בהשוואה ליעילות התרופה Diazepam (ממשפחת הבנזודיאזפינים), בקרב 20 מטופלות הסובלות מחרדה ודיכאון הקשורים לגיל המעבר. נצפתה ירידה של 72% במדד המילטון לחרדה (לעומת 37% בלבד בנטילת התרופה), בנוסף לירידה של 46% במדד הערכה עצמית לדיכאון

(לעומת 31% עם התרופה)₍₃₁₉₎. 

מחקר רנדומלי מבוקר-פלסבו וכפול סמיות נערך בשנת 2006 וכלל נטילת קוהוש שחור (Cimicifuga racemosa) בשילוב עם פרע מחורר בקרב 301 נשים אשר סבלו מתסמיני גיל המעבר ומתסמינים פסיכולוגיים. המחקר ארך במשך 16 שבועות. ב-8 השבועות הראשונים המינון היה 2 טבליות פעמיים ביום, ב-8 השבועות האחרונים המינון היה טבליה אחת, פעמיים ביום. כל טבליה הכילה 245-350 מ"ג תמצית פרע מחורר מתוקננת לפי לפי 0.25 מ"ג סך היפריצין, בנוסף ל- 22.5-41.25 מ"ג תמצית שורש קוהוש שחור (מתוקננת לפי 1 מ"ג גליקוזידים טריטרפנים). מדד תסמיני גיל המעבר פחת ב-50% בקבוצת הטיפול בצמחי מרפא, לעומת 19.6% בקבוצת הביקורת. מדד המילטון לדיכאון ירד ב-41.8% (מממוצע 18.9 ל-11) בקבוצת ההתערבות לעומת 12.7% (מממוצע 18.9 ל-16.5) בקבוצת הביקורת.

הטיפול היה יעיל באופן מובהק מפלסבו בשני המדדים₍₃₂₀₎.

מחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות משנת 2000, שארך 6 שבועות, בחן את אותו שילוב הצמחים (פרע מחורר וקוהוש שחור) על 179 נשים, ומצא שיפור מובהק של תסמינים נפשיים של גיל המעבר (כגון חרדה, חוסר מוטיבציה, דיכאון, עצבנות ולחץ), כמו גם סבילות טובה והיענות גבוהה. התסמינים דורגו במדד קופרמן KI, ופחתו מ-31.4 ל-18.7 (40% פחות) בקבוצת הטיפול לעומת 30.3 עד 22.3 (23% פחות) בקבוצת הפלסבו₍₃₂₁₎.

מחקר קליני משנת 1999 בחן יעילות תמצית פרע מחורר עשירה בהיפרפורין (LI 160) על תסמיני גיל המעבר עם רקע פסיכולוגי. המחקר כלל נטילת תמצית פרע מחורר למשך 12 שבועות, במינון 2700 מ״ג תמצית ביום, בקרב 111 נשים בגילאי 43-65 הסובלות מתסמיני גיל המעבר. נצפה שיפור משמעותי בתסמינים פסיכולוגיים (עצבנות, דיכאון, מתח פנימי, הפרעות שינה וריכוז) ותסמינים סומטיים של גיל המעבר (גלי חום, הזעה, פלפיטציות וכאבי ראש). התסמינים פחתו או נעלמו לחלוטין במרבית הנשים (כ-79%). נצפה שיפור גם בבריאות המינית לאחר הטיפול בפרע מחורר₍₃₂₂₎.

במחקר קליני רנדומלי מבוקר-פלסבו וכפול סמיות שנערך בשנת 2009, טיפול משולב של פרע מחורר עם שיח אברהם (Vitex angus castus) לא נמצא יעיל יותר מאשר פלסבו לטיפול בתסמיני גיל המעבר. במחקר השתתפו 93 נשים, לקראת סוף גיל המעבר או לאחריו (ללא ווסת במשך שנה), אשר סבלו מגלי חום ותסמינים נוספים. הטיפול הפעיל כלל שילוב של שני צמחי המרפא – כל טבליית פרע מחורר הכילה 300 מ"ג תמצית (מינון השווה ל-1800 מ"ג צמח יבש, מתוקנן להכיל 990 מק"ג היפריצין, 9 מ"ג היפרפורין ו-18 מ"ג גליקוזידים פלבונואידים). ניתנו 3 טבליות פרע מחורר ביום, וכן 2 טבליות שיח אברהם, אשר הכילו תמצית שוות ערך ל-500 מ"ג פרי יבש. הטיפול נמשך 16 שבועות. ניתוח הנתונים לא מצא הבדלים מובהקים בין קבוצת המחקר לבין קבוצת הביקורת באף אחת מנקודות המעקב (שבועות 4, 8 ו-12) בבחינת גלי חום או מדד המילטון לדיכאון. עם זאת, שיפור מובהק מתחילת המחקר לסופו נצפה בשתי הקבוצות₍₃₂₃₎.

 

תסמונת קדם וסתִית (PִMS)

ממחקרים קליניים עולה כי שימוש בפרע מחורר עשוי להקל על תסמינים (בעיקר נפשיים) הנכללים בתסמונת קדם וסתית.

הטיפול ככל הנראה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם צמחים נוספים המטפלים ברקע לתסמונת (חוסר איזון בהורמוני המין).

מחקר פרוספקטיבי רנדומלי מבוקר וכפול סמיות משנת 2011 בחן את הטיפול ב-PMS באמצעות פרע מחורר. במחקר השתתפו 170 נשים הסובלות מ-PMS לפחות חצי שנה, שחולקו רנדומלית לקבוצת התערבות שנטלה תמצית פרע מחורר (2 טבליות המכילות 680 מק"ג היפריצין ביום) או פלסבו (2 טבליות צלולוזה ביום), למשך 8 שבועות. חרדה (מצבי רוח, חרדה, לחץ או רגזנות), רוויון (רגישות בשדיים, בצקות בגפיים או עליה במשקל), דיכאון (דיכאון, בכי, שכחנות או אינסומניה) וחשקים (תיאבון מוגבר, כאבי ראש או עייפות) נבחנו מדי יום בסולם מ-1 (לא קיים) ועד 6 (חמור). בתום ההתערבות הנשים אשר קיבלו פרע מחורר הראו ציונים נמוכים באופן מובהק במדדי ה-PMS בהשוואה לתחילת המחקר, ולקבוצת הביקורת. השיפור הניכר ביותר בקבוצת ההתערבות נצפה בתסמיני בכי (71%) ודיכאון (52%)₍₃₂₄₎.

מחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות שפורסם בשנת 2010 בחן את יעילות השימוש בפרע מחורר לטיפול ב-PMS. במחקר השתתפו 36 נשים בגילאי 18-45 בעלות וסת סדירה (25-35 יום) אשר אובחנו עם PMS. הנשים עברו תקופת פלסבו של שתי וסתות, ואז חולקו רנדומלית לקבל תמצית פרע מחורר (900 מ"ג ליום, מתוקננת לפי 0.18% היפריצין, 3.38% היפרפורין) או פלסבו מקביל למשך שתי וסתות. לאחר washout של וסת אחת, קבוצות הנשים התחלפו בטיפול. פרע מחורר נמצא יעיל יותר מאשר פלסבו לשיפור תסמיני PMS פיזיים והתנהגותיים. לא נצפו הבדלים מובהקים בין פרע מחורר לפלסבו בבחינת תסמיני מצב רוח וכאב של PMS, רמות הורמונים וציטוקינים או דיווחים שבועיים של חרדה, דיכאון, עצבנות ואימפולסיביות₍₃₂₅₎.

מחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות נערך בשנת 2005 בקרב 70 סטודנטיות הסובלות מ-PMS. המשתתפות קיבלו תמצית פרע מחורר (60 טיפות ליום, בשבוע לפני תחילת הוסת; סוג התמצית אינו מצויין) או פלסבו למשך שתי וסתות רצופות. קבוצת ההתערבות הדגימה הפחתה מובהקת בכל התסמינים: ממוצעת בדיווחי תסמינים יומיים פחתו בשיעור של 46.45% בממוצע, בהשוואה ל-18.1% בקבוצת הביקורת₍₃₂₆₎. 

מחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות משנת 2004, בחן את היעילות של פרע מחורר לטיפול ב-PMS. במחקר השתתפו 125 נשים בעלות וסת סדירה הסובלות מ-PMS נשנה; ההתערבות כללה נטילת 600 מ"ג תמצית פרע מחורר (מתוקננת לפי 1800 מק"ג היפריצין) או פלסבו (לקטוז וצלולוז). הנשים התבקשו לשמור יומן מעקב וסתי דרכו העריכו שינויים בתסמינים, והמדד הראשוני שנבחן היה תסמינים הקשורים בחרדה. ממחקר זה עולה כי אמנם נראתה נטייה לעליונות הטיפול בפרע מחורר לעומת פלסבו, אך נטייה זו אינה מובהקת סטטיסטית₍₃₂₇₎.

מחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות מ-2003 בחן את יעילות השימוש בפרע מחורר יחד עם שיח אברהם לטיפול בתסמינים דמויי PMS בקרב 14 נשים בגיל המעבר₍₃₂₈₎. המשתתפות חולקו רנדומלית לקבל הכנה צמחית (5400 מ"ג תמצית פרע מחורר יבשה ביום, המתוקננת לפי 2.97 מ"ג סך היפריצין, 27 מ"ג היפרפורין ו-54 מ"ג גליקוזידים פלבונואידים; שיח אברהם במינון השווה ל-1000 מ"ג פירות יבשים ביום) או פלסבו. בתום ההתערבות (16 שבועות), נמצא כי שילוב הצמחים יעיל יותר מאשר פלסבו לטיפול בתסמינים דמויי PMS. בקבוצת ההתערבות נראתה הפחתה מובהקת בתסמיני חרדה ובצקתיות, נצפה שיפור מובהק במדדי AMSQ, PMS-D, PMS-C. 

דיווח מקרה משנת 2003 מתאר שיפור ניכר בתסמיני הפרעה דיספורית קדם-וסתית (Premenstrual dysphoric disorder), בשימוש ב-900 מ"ג תמצית פרע מחורר ביום; השיפור נשמר לפחות במשך 5 חודשי המעקב₍₃₂₉₎. הכותב מציע כי פרע מחורר עשוי לשמש אלטרנטיבה יעילה לסובלות מתופעות לוואי חמורות בנטילת תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת ה-SSRI’s.

מחקר פיילוט משנת 2000 בחן את השימוש בתמצית פרע מחורר עשירה בהיפרפורין (LI160) לטיפול בתסמונת קדם וסתית. במחקר השתתפו 19 נשים בגילאי 18-50 במצב גופני ונפשי טוב, הסובלות מ-PMS. הנבדקות התבקשו ליטול פרע מחורר למשך שני מחזורים (טבליה אחת של 300 מ"ג ליום, מתוקננת לפי 900 מק"ג היפריצין). בכל המדדים שנבדקו נראה שיפור ניכר בתום ההתערבות. שיעור השיפור בפרמטרים כלליים מתחילת המחקר לסופו עמד על 51%, כאשר מעל לשני שליש מהנשים הציגו הפחתה של לפחות 50% בחומרת התסמינים. התסמינים שנבדקו כללו: חרדה, רגזנות, דיכאון, לחץ, מצבי רוח, חוסר שליטה, קואורדינציה לקויה, אינסומניה, בלבול, כאבי ראש, בכי, עייפות, כאבים, כאבי וסת, רגישות בשדיים, חשק למתוק (craving) ונפיחות. השיפור הגדול ביותר נצפה בתסמיני מצב רוח₍₃₃₀₎.

 

שיפור תפקוד מיני (שפיכה מוקדמת)

נטילת פרע מחורר עשויה להאריך את זמן המשגל ולהגביר את הסיפוק המיני בקרב שני בני הזוג, כמפורט במחקרים הבאים:

מחקר רנדומלי מבוקר וכפול סמיות משנת 2009 בחן את יעילות נטילת 160 מ"ג תמצית פרע מחורר בטיפול בשפיכה מוקדמת מחורר בקרב 50 גברים נשואים בגילאי 18-50. לאחר 4 שבועות, נמצא כי פרע יעיל יותר מאשר פלסבו בהארכת משך הזמן לפני שפיכה בסקס וגינאלי (IELT- intravaginal ejaculatory latency time). נצפה שיפור מובהק בסיפוק המיני בקבוצת הפרע המחורר₍₃₃₁₎.

מחקר פיילוט משנת 2007 בחן פרע מחורר בקרב 16 גברים בגיל ממוצע 35, עם וללא תלונות על שפיכה מוקדמת. הגברים נטלו טבליה לשחרור מהיר במינון פומי המכילה 20 מ"ג היפרפורין 15-30 דקות לפחות לפני קיום יחסי מין, במשך 4 שבועות. נצפתה עליה מובהקת בהארכת משך הזמן לפני שפיכה (IELT), מ-246 שניות בממוצע ל-331 שניות בממוצע; 14 מתוך 16 הגברים (87.5%) – עם וללא תלונה של שפיכה מוקדמת – דיווחו על שיפור ב-IELT. הגברים חוו שיפור מובהק בסיפוק המיני (עליה מ-4.9 ל-5.2). לא נצפו השפעות שליליות על תפקוד הזקפה או אורגזמה₍₃₃₂₎.

קיים דיווח (מכתב לעורך משנת 2008) על 10 גברים הסובלים משפיכה מוקדמת שנטלו היפרפורין בטבליה לשחרור מהיר, במשך 8 שבועות. 4 מתוך 5 מהגברים שחוו שפיכה תוך זמן ממוצע של פחות מ-90 שניות לפני ההתערבות, דיווחו על שיפור מ-58 שניות בממוצע ל-131 שניות בממוצע. בגברים שאצלם זמן השפיכה לפני המחקר עמד על מעל 3 דקות, משך המשגל עלה מממוצע של 266 שניות, לממוצע של 391 שניות. לא נצפו השפעות שליליות על התפקוד המיני ולא דווחו תופעות לוואי לטיפול. 7 מתוך 10 הזוגות דיווחו על שיפור בסיפוק המיני של שני בני הזוג לאחר נטילת צמח המרפא. 5 מהזוגות דיווחו גם על אורגזמות תכופות יותר בנשים₍₃₃₃₎.

 

הרְפס וזיהומי שלְבקת

מחקרים קליניים | שימוש חיצוני | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

שני מחקרים קליניים רנדומלים מבוקרים וכפולי סמיות בחנו את ההשפעה של נטילת תמצית פרע מחורר יבשה המתוקננת להכיל 0.3% סך היפריצין, בקרב מטופלים הסובלים מהרפס נשנה בפנים או באיברי המין. שני המחקרים נמשכו 90 יום, והמטופלים קיבלו 900 מ"ג בימים נטולי תסמינים, ו-1800 מ״ג ליום בימים בהם היתה התפרצות. בשני המחקרים נצפה שיפור מובהק בקבוצת ההתערבות לעומת קבוצת הפלסבו. בשני המחקרים, השימוש בפרע הוביל בנוסף להפחתה במספר המטופלים שסבלו מהתפרצויות פצעים. תסמינים אישיים של מטופלים גם הם השתפרו באופן מובהק לאחר נטילת התמצית_(334,335).

 

טיפול בהרְפס בשימוש חיצוני – מחקרים קליניים

מחקר קליני פרוספקטיבי רנדומלי מבוקר בחן את השימוש המקומי בפרע מחורר למטופלים עם נגעי הרפס. במחקר השתתפו 149 מבוגרים בגילאי 18-55 עם נגעי הרפס מסוג HSV-1 או HSV-2. הם חולקו רנדומלית לשתי קבוצות: קבוצת הביקורת קיבלה זובירקס (משחה אנטי-ויראלית) 5%, וקבוצת ההתערבות שקיבלה הכנה חיצונית המכילה נחושת סולפאט ופרע מחורר תחת השם Dynamiclear – טיפול זה ניתן פעם אחת בלבד ביום הראשון. נבחנו מדדים בתחילת המחקר ובימים 2, 3, 8 ו-14. השימוש בפורמולה הצמחית לא הוביל לתופעות לוואי. הסיכוי לסבול מתחושת שריפה או צריבה היו גבוהים פי 1.9 בקבוצת הביקורת, גם הסיכוי לסבול מכאב אקוטי, אדמומיות או שלפוחיות היו גבוהים פי 1.8, 2.4 ו-4.4 בהתאמה בקבוצת הביקורת₍₃₃₆₎.

 

מנגנוני פעולה

ממחקרי מעבדה עולה כי מנגנון הפעולה של הנפטאקינונים היפריצין ו-pseudohypericin כנגד וירוסים ככל הנראה קשור להריסת המעטפת השומנית שלהם_(337,338); ההשפעה נצפתה כנגד שלל וירוסים בעלי מעטפת_(339-342), אך לא כנגד וירוסים ערומים (ללא מעטפת)_(337,340). מחקרים שונים מרמזים כי ההשפעה נוגדת הוירוסים מועצמת בחשיפה לאור_{(339,341,343,344)}, וייתכן שאף מותנית בכך_(1,40).

 

שימוש חיצוני – שיקום עורי

מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

שימוש בשמן פרע מחורר הדגים שיפור מובהק בהחלמה של פצעים ניתוחיים, כמפורט במחקרים הבאים:

מחקר קליני רנדומלי מבוקר וכפול סמיות שפורסם בשנת 2010 בחן את ההשפעה של מריחת תמצית פרע מחורר על החלמת פצעים והצטלקויות; במחקר השתתפו 144 נשים שעברו ניתוח קיסרי (גיל המשתתפות הממוצע עמד על 23.5), וחולקו רנדומלית לאחת מ-3 קבוצות: קבוצת ביקורת ללא כל טיפול, קבוצה שטופלה במשחת פלסבו וקבוצה שטופלה בקרם פרע מחורר (20% תמצית שומנית פרע מחורר, 80% ג'ל פטרוליום) 3 פעמים ביום למשך 16 יום – החל מ-24 שעות לאחר הניתוח. החלמת הפצעים דורגה ביום ה-10 לאחר הניתוח וביום ה-40, לפי מדדים שונים. המשתתפות נשאלו בנוסף מספר שאלות בנוגע לכאב. נצפו הבדלים מובהקים בהחלמת הפצעים ביום ה-10 וביום ה-40 בין קבוצת הטיפול בפרע מחורר לקבוצת הפלסבו וקבוצת הביקורת. לא נצפה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול בפלסבו לקבוצת הביקורת. מסקנות החוקרים היו שניתן ובטוח לערוך שימוש חיצוני מקומי בפרע מחורר לעידוד החלמת פצעים ומניעת הצטלקויות, אודם וכאב₍₃₄₅₎.

מחקר שנערך בשנת 2001 בחן את יעילותם של מיצויים בשמן של פרע מחורר וקלנדולה (Calendula officinalis), בהתחדשות רקמות בצלקות ניתוחיות בקרב 24 נשים שעברו ניתוח קיסרי. התמציות הוכנו מצמחים שנאספו בחודשים מאי-יולי באיזורים הכפריים של סרדיניה על ידי מעיכה והשריה בשמן נבט חיטה, ביחס של 320:1000 (פרחים לשמן). השימוש העורי היה בתערובת שכללה 70% שמן פרע מחורר ו-30% שמן קלנדולה. לאחר שימוש פעמיים ביום למשך 16 יום רצופים, השימוש הפחית את שטח הצלקות הניתוחיות ב-37.6% בממוצע, לעומת הפחתה של 15.83% בממוצע בקבוצת הביקורת₍₃₄₆₎.

מחקר משנת 2014 בחן את ההשפעה של שילוב שמן פרע מחורר עם שמן נים (״ONE״) לטיפול בפצעים לגולגולת עם עצם חשופה (בעקבות ניתוחים להסרת גידולים עוריים). 15 מטופלים בגיל ממוצע 76.87 השתתפו במחקר, גודל הפצע הממוצע עמד על 10.9 ס"מ, עם 4.8 ס"מ עצם חשופה. משך החלמה מלאה עמד על 8.1 שבועות בממוצע. נצפתה היווצרות מהירה של רקמת חיבור חדשה, שלאחר 4 שבועות כיסתה את כל שטח העצם החשופה ב-11 מתוך 15 המקרים (73%). החלפת התחבושות עם ONE היתה פשוטה וללא דיווח על כאב, זיהומים או תלונות אחרות. השימוש בשמן הפחית את משך ההחלמה הממוצע ל-56.7 ימים, ואת עלות הטיפול, וזאת בהשוואה לטיפולים קונבנציונאליים אחרים כגון טיפול בתת לחץ או טיפול בקולגן משולב בהשתלת עור₍₃₄₇₎.

מחקר קליני נוסף נועד להעריך את השימוש החיצוני במוצר אחר (Holoil®) המכיל מיצוי פרע מחורר ושמן נים (Azadirachta indica), הפעם לטיפול בפגיעה עורית כתוצאה מטיפולי כימותרפיה וקרינה בחולי סרטן ראש וצוואר. במחקר השתתפו 28 חולים אשר התחילו את הטיפול מיד עם הופעת פגיעה עורית (האדמה של העור, בצקת או קשקשת) במשך כל מחזורי הטיפול ובתקופת המעקב עד להחלמה. המשתתפים במחקר סבלו מפגיעה עורית ברמות שונות והיו הבדלים במשך ההחלמה, אך לא דווח על שימוש בתרופות נוספות להקלה על הפגיעה מעבר לטיפול הצמחי. החוקרים מסכמים כי שימוש בפרע מחורר ושמן נים עשוי להיות יעיל ובטוח לטיפול בפגיעה עורית בקרב חולי סרטן ראש וצוואר₍₄₀₁₎. 

סקירה משנת 2013 בחנה את היעילות של חבישה המכילה תערובת של שמן פרע מחורר ושמן נים, בטיפול בסוגים שונים של כוויות בילדים. הסקירה בחנה מקרים של 9 ילדים בגילאי 1-11 שנים הסובלים מכוויות. גודל הכוויה הממוצע עמד על 50.76 ס"מ רבוע. נצפתה היווצרות רקמת חיבור מהירה וייצור מחדש של אפיתל. משך הזמן להחלמה מלאה עמד על 10-22 יום. לא נצפו סיבוכים עקב זיהומים. 6 המטופלים בגיל מעל 5 דיווחו על שיפור גדול בכאב, מערך תחילתי של 7-8 מתוך 10, ל-0 מתוך 10 במהלך שבוע הטיפול הראשון. רמת כאב אפסית זו נשמרה לאורך שבועות המחקר הבאים. ממחקר זה עולה כי השימוש בחבישה המכילה שמן נים ושמן פרע מחורר מהווה טיפול יעיל להחלמת הפציעות וכן לטיפול בכאב₍₃₄₈₎.

מחקר קליני שלב II רנדומלי מבוקר וכפול סמיות משנת 2003 בחן שימוש מקומי בקרם פרע מחורר לטיפול באטופיק דרמטיטיס. הקרם הכיל תמצית פרע מתוקננת לפי 1.5% היפרפורין בקרם נשא (הפלסבו היה קרם הנשא בלבד). 18 מטופלים הסובלים מאטופיק דרמטיטיס קל עד בינוני (מדד SCORAD ממוצע 44.5) טופלו בכל הגוף, וחולקו רנדומלית איזה צד (ימין או צד שמאל) יטופל בפלסבו או בקרם הצמחי. המשתתפים טופלו פעמיים ביום למשך 4 שבועות. בשני צידי הגוף נראה שיפור בנגעים, אך עם זאת הקרם הצמחי היה יעיל באופן מובהק מאשר הפלסבו בכל נקודות הביקורת (בימים 7, 14 ו-28). יישוב העור בחיידק Staphylococcus aureus פחת בשני הצדדים, עם נטייה לפעילות אנטי בקטריאלית טובה יותר בקרם הצמחי. הטיפול נסבל היטב₍₃₄₉₎.

 

מנגנוני פעולה

ההשפעה מרפאת הפצעים של פרע מחורר מיוחסת לפעילות נוגדת החיידקים ונוגדת הדלקת של הצמח, הכוללת בין היתר עיכוב_(350-352) של האנזימים COX ו-LOX, הפחתת ייצור ROS וריכוזו בתא₍₃₅₃₎ ועיכוב₍₃₅₄₎ סינתזה של NO.

מנגנון הפעילות מאחת הפצעים כולל שגשוג ונדידת תאי אפיתל₍₃₅₅₎, המרצה של ייצור קולגן והפעלה של תאים פיברובלסטיים, שתפקידם לסגור את האיזור הפגוע בתהליך איחוי הפצעים₍₃₅₆₎.

התרכובות היפריצין, היפרפורין ו-amentoflavone הדגימו פעילות נוגדת דלקת עוצמתית₍₃₅₇₎, יותר מאשר התרופה Indomethacin (ממשפחת ה-NSAIDs).

במחקרים שנערכו על בעלי-חיים, נטילה פומית או מריחה חיצונית של היפרפורין או תמצית פרע עשירה בהיפרפורין מנעה היווצרות בצקת בעקבות חשיפה לקרג׳ינן (carrageenan; פוליסכריד המופק מאצות ומשמש כמייצב בתעשיית המזון)_(352,357), ככל הנראה דרך עיכוב ביטוי של NO ו-COX.

ההשפעה נוגדת הדלקת מיוחסת₍₃₅₈₎ לפלבונואידים, amentoflavone, היפרפורין ו-pseudohypericin.

ההשפעה מאחת הפצעים מיוחסת לפלבונואידים והיפריצינים₍₃₅₉₎.

 

טיפול פוטודינאמי

מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

מחקר קליני שלב II מבוקר פלסבו משנת 2010 בחן את השימוש החיצוני בהיפריצין ופוטותרפיה לטיפול בלימפומה (Cutaneous T-Cell lymphoma) ופסוריאזיס. פעמיים בשבוע, למשך 6 שבועות, הנבדקים השתמשו בהיפריצין 24 שעות לפני טיפול בפוטותרפיה. נמצא כי מינונים שונים של משחת היפריצין (בריכוז 0.05-0.1%) הובילו לשיפור מובהק בנגעי המטופלים במרבית המטופלים עם לימפומה ופסוריאזיס, בעוד לא נצפה כל שיפור בקבוצת הפלסבו. מסקנת המחוקרים היא ששילוב פוטותרפיה עם שימוש חיצוני בהיפריצין

מהווים חלופה יעילה ובטוחה לטיפול המקובל באמצעות פסורלן₍₃₆₀₎.

מחקר פיילוט קליני משנת 2008 בחן טיפול לסרטן העור שאינו מלנומה באמצעות טיפול פוטודינמי בתמצית פרע מחורר. במחקר השתתפו 34 איש, מתוכם 21 חולי קרצינומה של תאי הבסיס (Basal cell carcinoma – BCC), שמונה מטופלים עם קרטוזיס אקטינית (Actinic keratosis – AK) ו-5 עם קרצינומה של תאי הקשקש (Squamous cell carcinoma – SCC). הטיפול כלל מריחה על העור של תמצית פרע מחורר (0.07% סך היפריצין) על שטח של 10 מ"מ מסביב לנגעים בעובי שכבה של 1 מ"מ, תחת חבישה למשך שעתיים, ולאחר מכן טיפול פוטותרפיה, פעם בשבוע למשך 6 שבועות בממוצע. תגובה קלינית מלאה נצפתה ב-50% מקבוצת ה-AK, ב-28% מקבוצת ה-BCC וב-40% בקבוצת הקרצינומה של תאי הקשקש. נצפתה רמיסיה חלקית בלבד במטופלים עם BCC נודולרי. היעלמות מוחלטת של תאי הסרטן נראתה בבדיקות ההיסטולוגיות של 11% מהמטופלים עם BCC שטחי, ו-80% מקרצינומת תאי הקשקש. כל המטופלים דיווחו על תחושת כאב ושריפה במהלך הפוטותרפיה₍₃₆₁₎.

 

מנגנוני פעולה

היפריצין הוא ככל הנראה הרכיב בעל הפעילות הפוטוסנסטיבית העוצמתית ביותר בטבע₍₃₅₀₎, ולכן נחשב לגורם מבטיח בטיפול פוטודינאמי (טיפול נוגד-גידולים הכולל שימוש בחומר לא-רעיל המגביר רגישות לאור)₍₁₎.

בנוכחות חמצן ואור גלוי, פוטוסנסיטייזר מייצר ROS הרעיל לתאים הסרטניים, הגורם למותם על-ידי אפופטוזיס ו/או נמק והרס הרקמה_(362,363).

מנגנונים אפשריים נוספים לכיווץ גידולים כוללים נזק לאספקת הדם של הגידול ו/או הפעלת תגובה חיסונית כנגד הגידול₍₃₆₂₎.

היפריצין הדגים פעילות פוטוציטוטוקסית חזקה בשלל מחקרים שנערכו בקרב בעלי-חיים ובתנאי מעבדה_{(339,362-373)} וגם במטופל שסבל ממזותליומה (Mesothelioma) חוזרת₍₃₇₄₎.

במחקר קליני שנערך על חולי קרצינומות שונות, נצפתה השפעה ממוקדת-גידול: חדירה לתאים בריאים לא גרמה לנמק או מוות תאי, ונצפה חידוש של תאי אפיתל על פני השטח הממאיר₍₃₇₅₎. המחקר כלל הזרקת היפריצין לתוך הנגע (במינון 40-200 מק״ג, כתלות בסוג הקרצינומה) טרם הקרנה, 3-5 פעמים בשבוע, למשך 2-6 שבועות.

 

הפרעוֹת שינה (אינסוֹמניה)

מחקרים קליניים | מנגנוני פעולה

 

מחקרים קליניים

במחקר קליני רנדומלי מבוקר וכפול סמיות שבחן את ההשפעה של תמצית פרע מחורר דלה בהיפרפורין (Ze 117) על טיפול בהפרעות דיכאון קלות-בינוניות, נמצא שיפור בשיעור של 43% בהפרעות שינה. במחקר זה, 240 המשתתפים נטלו 500 מ"ג תמצית פרע מחורר ביום או את התרופה Fluoxetine (ממשפחת ה-SSRI’s) למשך 6 שבועות; לא נראה הבדל מובהק בין הקבוצות, למעט מיעוט תופעות לוואי בקבוצה שנטלה פרע₍₂₉₉₎.

מחקר קליני רדומלי מבוקר-פלסבו וכפול סמיות בחן את ההשפעה של נטילת 900 מ״ג תמצית פרע מחורר עשירה בהיפרפורין (LI 160) ביום למשך 4 שבועות, באמצעות בדיקת EEG. במחקר נצפתה עלייה בזמן השינה העמוקה מתוך זמן השינה הכוללת, אך נטילת הפרע המחורר לא השפיעה על רציפות השינה, זמן ההירדמות, שלבי התעוררות ומשך השינה הכולל₍₃₇₆₎.

 

מנגנוני פעולה

במחקר cross-over קליני מבוקר-פלסבו כפול סמיות₍₃₇₇₎ שנערך על פני 4 שבועות ב-12 מתנדבים בריאים מבוגרים, נמצא שנטילת תמצית פרע מחורר (במינון המקביל לנטילת 2.7 מ״ג סך היפריצין ליום) הגבירה את עומק השינה (לפי בדיקות EEG וניתוח חזותי), מבלי להתערב בשלבי שנת REM, כפי שעושות תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת הטריציקליים ומעכבי MAO. לא נצפו שינויים נוספים באיכות השינה (משך זמן השינה, שינה רציפה, התעוררויות, הירדמות), נתון המרמז על כך שפרע מחורר נטול השפעה מרדימה.

במחקר קליני לא מבוקר שנערך בקרב 13 מתנדבים בריאים, נצפתה עליה בריכוז הורמון השינה מלטונין בדם, לאחר 3 שבועות של נטילת תמצית פרע מחורר (מינון המקביל ל-0.5 מ״ג סך היפריצין ביום)₍₃₇₈₎.

יש לציין כי במחקר קליני רנדומלי אחר, שנערך על 20 מתנדבים זכרים בריאים וכלל נטילה של תמצית פרע עשירה בהיפרפורין (LI 160) במינונים שונים (600 או 1800 מ״ג תמצית ביום) למשך 7 ימים, לא נצפתה עליה ברמות המלטונין ברוק₍₂₇₆₎.

מחקר שינה (polysomnogram) במבנה cross-over מבוקר-פלסבו נערך על מתנדבים בריאים שנטלו מנה בודדת של תמצית המכילה 0.9 או 1.8 מ״ג סך היפריצין. בשני המינונים, נצפה עיכוב בכניסת לשנת REM לעומת פלסבו (עיכוב של 15-40 דקות). לא נצפו שינויים נוספים במבנה השינה₍₃₇₉₎.

 

הגנה על מערכת העצבים ושיפור תפקוד מנטלי

במחקר קליני רנדומלי מבוקר-פלסבו כפול סמיות שנערך על מספר קבוצות במקביל, נמצא שלנטילת תמצית פרע מחורר (900 מ״ג ביום, למשך 8 ימים רצופים) בעלת ריכוז גבוה יותר של היפרפורין (5% לעומת 0.5%) ישנה השפעה גדולה יותר של הגנה על מערכת העצבים המרכזית₍₂₈₈₎ מאשר תמציות בהן ריכוז ההיפרפורין נמוך.

פרע מחורר והרכיב היפרפורין הדגימו פעילות המגנה על מערכת העצבים, משפרת תפקוד מנטלי וזיכרון בשלל מחקרים שנערכו על בעלי-חיים ובתנאי מעבדה_(1,380); בין המנגנונים שזוהו, ניתן למנות פעילות נוגדת חמצון_(381-384) ונוגדת דלקת (דרך עיכוב מסלול גורם השעתוק STAT-1alpha המתבטא בין בעיכוב האנזימים COX ו-LOX ו-iNOSו_(350,351), עיכוב ייצור הציטוקין הדלקתי IL-6ו_(408,409), הפחתת ייצור ROS וריכוזו בתא₍₃₅₃₎), מניעת מוות והרס תאי על-ידי גורמים שונים_(385,386), שחרור אצטילכוֹלין מההיפוקמפוס₍₃₈₇₎, אנטגוניזם לקולטן NMDA (חיזוק הסינפסה)₍₃₈₈₎, הפחתת ריכוז החלבון amyloid-beta ורעילותו_{(380,381,389)}.

מחקרים נוספים שנערכו בבעלי חיים מדגימים שיפור בלמידה וזיכרון_(390,391), הגנה מפני ליקויים בזיכרון הנגרמים מעמילואיד-בטא ומפני השפעה מזיקה של לחץ (סטרס) על זיכרון ולמידה_(392-394).

בחולדות שצרכו תמצית פרע מחורר במינון 100 או 200 מ״ג לכל ק״ג משקל גוף, במשך שלושה ימים_(395,396), נצפתה השפעה נוטרופית (nootropic, משפרת זיכרון וריכוז), בדומה לתרופה Piracetam (נגזרת של GABA), המשמשת לטיפול בדמנציה.

 

מקורות

1. Mills S, Bone K. Principles and practice of Phytotherapy. Modern Herbal Medicine, 2ed. Churchill Livingstone, 2013
2. Niesel S, Schilcher H. Arch Pharm Res. 1990;323:755.
3. Ang CY, Hu L, Heinze TM, et al. J Agric Food Chem. 2004;52(20):6156–6164.
4. Lehmann R. Personal Communication. MediHerb; 2004.
5. Rey JM, Walter G. Hypericum perforatum (St John's wort) in depression: pest of blessing? Med. J. Austral., 169:583-586, 1998
6. Linde K, Knuppel L. Phytomedicine. 2005;12(1–2):148–157.
7. Knuppel L, Linde K. J Clin Psychiatry. 2004;65(11):1470–1479.
8. Schulz V. Incidence and clinical relevance of the interactions and side effects of Hypericum preparations. Phytomedicine 2001;8:152-160.
9. Davidson JRT, Hypericum Depression Trial Study Group JAMA. 2002;287(14): 1807–1814.
10. Van Gurp G, Meterissian GB, Haiek LN, et al. Can Fam Physician. 2002;48:905–912.
11. Schulz V. Schweiz Rundsch Med Prax. 2000;89(50):2131–2140.
12. Woelk H, Burkard G, Grunwald J. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1993;7 (suppl 1):S34–S38.
13. Schakau D, Hiller K, Schultz-Zehden W, et al. Psychopharmakotherapie. 1996;3:116–122.
14. Philipp M, Kohnen R, Hiller KO. BMJ. 1999;319:1534–1538.
15. Gaster B, Holyroyd J. Arch Intern Med. 2000;160:152–156.
16. Shelton RC, Keller MB, Gelenberg A, et al. JAMA. 2001;285(15):1978–1986.
17. Guzelcan Y, Scholte WF, Assies J, et al. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145(40):1943–1945.
18. Moses EL, Mallinger AG. St. John’s wort: three cases of possible mania induction. J. Clin. Psychopharml., 20(1):115-117, 2000
19. Nierenberg AA, Burt T, Matthews J, et al. Mania associated with St. John's wort. Biol. Psychiatry, 46:1707- 1708, 1999
20. O'Breasail AM, Argouarch S. Hypomania and St John's wort. Can. J. Psychiatry, 43:746-747, 1998
21. Schneck C. J Clin Psychiatry. 1998;59(12):689.
22. Fahmi M, Huang C, Schweitzer I. World J Biol Psychiatry. 2002;3(1):58–59.
23. Spinella M, Eaton LA. Brain Inj. 2002;16(4):359–367.
24. Holme SA, Roberts DL. Br J Dermatol. 2000;143(5):1127–1128.
25. Golsch S, Vocks E, Rakoski J, et al. Hautarzt. 1997;48(4):249–252.
26. Cotterill JA. J Cosmet Laser Ther. 2001;3(3):159–160.
27. Brockmöller J, Reum T, Bauer S, et al. Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effects on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry. 1997 Sep;30 Suppl 2:94-101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9342768/
28. Putnik K, Stadler P, Schafer C, et al. Enhanced radition sensitivity and radiation recall dermatitis (RRD) after hypericin therapy - case report and review of literature. Radiat. Oncol., 1:32, 2006
29. Baille N. Modern Phytotherapist. 1997;3(2):24–26.
30. Laird RD, Webb MJ. Herb Pharmacother. 2001;1(2):81–87.
31. Lal S, Iskandar H. CMAJ. 2000;163(3):262–263.
32. Shimizu K, Nakamura M, Isse K, et al. Hum Psychopharmacol. 2004;19(4): 275–276.
33. Ferko N, Levine MA. Pharmacotherapy. 2001;21(12):1574–1578.
34. Hauben M. Pharmacotherapy. 2002;22(5):673–675.
35. Bove GM. Acute neuropathy after exposure to sun in a patient treated with St John's Wort. Lancet. Oct 3 1998;352(9134):1121-1122.
36. Zullino D, Borgeat F. Pharmacopsychiatry. 2003;36(1):32.
37. Patel S, Robinson R, Burk M. Am J Med. 2002;112(6):507–508.
38. Dean AJ, Moses GM, Vernon JM. Ann Pharmacother. 2003;37(1):150.
39. Cooper WC, James J. International Conference on AIDS, June 20–23, 1990;6(2):369. Abstract 2063.
40. Jacobson JM, Feinman L, Liebes L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(2):517–524.
41. [No authors listed]: TreatmentUpdate. 2001;12(11):4–5.
42. Dominguez Jimenez JL, Pleguezuelo Navarro M, Guiote Malpartida S, et al. [Hepatotoxicity associated with Hypericum (St. John's wort)]. Gastroenterol Hepatol. 2007;30(1):54–55.
43. Tran TL. Curr Clin Strateg. 1997;125(16):1022–1087.
44. Assalian P. J Sex Marital Ther. 2000;26(4):357–358.
45. Bhopal JS. Can J Psychiatry. 2001;46(5):456–457.
46. Nanayakkara PW, Meijboom M, Schouten JA. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(24):1347–1349.
47. Lane-Brown MM. Med J Aust. 2000;172(6):302.
48. Kasper S. Pharmacopsychiatry. 2001;34(suppl 1):S51–55.
49. Lieberman S. J Womens Health. 1998;7(2):177–182.
50. Trautmann-Sponsel RD, Dienel A. J Affect Disord. 2004;82(2):303–307.
51. Hubner WD, Lande S, Podzuweit H. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994;7 (suppl 1):S12–14.
52. Schmidt U, Sommer H. Fortschr Med. 1993;111(19):339–342.
53. Sommer H, Harrer G. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994;7(suppl 1):S9–11.
54. Schmidt U, Harrer G, Kuhn U, et al. Nervenheilkunde. 1993;12:314–319.
55. Gulick RM, Mcauliffe V, Holden-Wiltse J, et al. Ann Intern Med. 1999;130(6): 510–514.
56. Pitisuttithum P, Migasena S, Suntharasamai P, et al. International Conference on AIDS, July 7–12, 1996;11(1):285. Abstract Tu-B- 2121.
57. Schempp CM, Winghofer B, Muller K, et al. Phytother Res. 2003;17(2):141–146.
58. Schempp CM, Muller K, Winghofer B, et al. Arch Dermatol. 2001;137(4): 512–513.
59. Roots I, Reum T, Brockmoller J, et al. 2nd International Congress on Phytomedicine, Munich, September 11–14, 1996.
60. Campbell M, Delfosse E. J Aust Inst Agric Sci. 1984;50(2):63–73.5. Campbell M, Delfosse E. J Aust Inst Agric Sci. 1984;50(2):63–73.
61. Southwell I, Campbell M. Phytochemistry. 1991;30:475–478.
62. Araya OS, Ford EJ. J Comp Pathol. 1981;91(1):135–141.
63. Seigers C, Biel S, Wilhelm K. Nervenheilkunde. 1993;12:320–322.
64. Karalapillai DC, Bellomo R. Convulsions associated with an overdose of St John's wort. Med J Aust. 2007;186(4):213–214.
65. Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, et al. St. John’s wort for depression - an overview and meta-analysis of randomised clinical trials. Br. Med. J., 313:253-258, 1996
66. Brooks S (ed.). Botanical toxicology. Protocol J. Bot. Med., 1(1):147-158, 1995
67. Mills S, Bone K. The Essential Guide to Herbal Safety, Elsevier Churchill Livingstone, St. Louis, 2005
68. Brinker F. Herb Contraindications and Drug Interactions, 4th ed. Sandy (OR): Eclectic Medical Publications; 2010
69. Ciocon JO, Ciocon DG, Galindo DJ. Geriatrics. 2004;59(9):20–24.
70. Irefin S, Sprung J. A possible cause of cardiovascular collapse during anesthesia: long-term use of St. John's wort. J. Clin. Anesth., 12:498-499, 2000
71. Murphy JM. Preoperative considerations with herbal medicines. Assoc. Operat. Room Nurses J., 69(1):173-183, 1999
72. Koupparis LS. Harmless herbs: a cause for concern? Anaesthesia, 55:101-102, 2000
73. Jackson SH. Danger alert – St. John's wort is monoamine oxidase inhibitor. Cal. Soc. Anesth. Bull., 48:53-54, 1998
74. Crowe S, McKeating K. Delayed emergence and St. John's wort. Anesthesiol., 96:1025-1027, 2002
75. Ang-Lee MK, Moss J, Yuan C-S. Herbal medicines and perioperative care. JAMA, 286(2):208-216, 2001
76. Stevinson C, Ernst E. Int J Clin Pharmacol 391. Ther. 2004;42(9):473–480.
77. Horsley C. J Pharmacol. 1934;50: 310–322.
78. Okpanyi SN, Lidzba H, Scholl BC, et al. Arzneimittelforschung. 1990;40(8): 851–855.
79. Scientific Committee of ESCOP. ESCOP Monographs: Hyperici Herba. Exeter: European Scientific Cooperative on Phytotherapy; 1996.
80. Evstifeeva TA, Sibiriak SV. [The immunotropic properties of biologically active products obtained from Klamath weed (Hypericum perforatum L.)]. Eksp Klin Farmakol 59:51-54, 1996.
81. Zhou S, Chan E, Pan SQ, et al. Pharmacokinetic interactions of drugs with St John’s wort. J Psychopharmacol, 2004, 18:262–276. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15260917
82. Budzinski JW, Foster BC, Vandenhoek S, Arnason JT. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 inhibition by selected commercial herbal extracts and tinctures. Phytomedicine. 2000 Jul;7(4):273-82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10969720/
83. Obach RS. Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by constituents of St. John's Wort, an herbal preparation used in the treatment of depression. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Jul;294(1):88-95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10871299/
84. Crockett SL, Schaneberg B, Khan IA. Phytochemical profiling of New and Old World Hypericum (St. John's Wort) species. Phytochem Anal. 2005 Nov-Dec;16(6):479-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16315494/
85. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: an updated systematic review. Drugs. 2009;69(13):1777-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19719333/
86. Kim RB. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers. Drug Metab Rev. 2002 Feb-May;34(1-2):47-54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11996011/
87. Mueller SC, Uehleke B, Woehling H, et al. Effect of St John's wort dose and preparations on the pharmacokinetics of digoxin. Clin Pharmacol Ther. 2004 Jun;75(6):546-57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15179409/
88. Wentworth JM, Agostini M, Love J, et al. St John's wort, a herbal antidepressant, activates the steroid X receptor. J Endocrinol. 2000 Sep;166(3):R11-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10974665/
89. Tian R, Koyabu N, Morimoto S, et al. Functional induction and de-induction of P-glycoprotein by St. John's wort and its ingredients in a human colon adenocarcinoma cell line. Drug Metab Dispos. 2005 Apr;33(4):547-54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15640377/
90. Moore LB, Goodwin B, Jones SA, et al. St. John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Jun 20;97(13):7500-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10852961/
91. Roby CA, Anderson GD, Kantor E, et al. St John's Wort: effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol Ther. 2000 May;67(5):451-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10824623/
92. Rengelshausen J, Banfield M, Riedel KD, et al. Opposite effects of short¬term and long¬term St John's wort intake on voriconazole pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(1):25-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16003289
93. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Ther. 2002 Sep;72(3):276-87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12235448/
94. Wang LS, Zhou G, Zhu B, Wu J, et al. St John's wort induces both cytochrome P450 3A4-catalyzed sulfoxidation and 2C19-dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar;75(3):191-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15001970/
95. Bell EC, Ravis WR, Lloyd KB, Stokes TJ. Effects of St. John's wort supplementation on ibuprofen pharmacokinetics. Ann Pharmacother. 2007 Feb;41(2):229-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17284505/
96. Wang Z, Gorski JC, Hamman MA, et al. The effects of St John's wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther. 2001 Oct;70(4):317-26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11673747/
97. Mannel M. Drug interactions with St John's wort : mechanisms and clinical implications. Drug Saf. 2004;27(11):773-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15350151/
98. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. Clinical assessment of effects of botanical supplementation on cytochrome P450 phenotypes in the elderly: St John's wort, garlic oil, Panax ginseng and Ginkgo biloba. Drugs Aging. 2005;22(6):525-39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15974642/
99. Arold G, Donath F, Maurer A, et al. No relevant interaction with alprazolam, caffeine, tolbutamide, and digoxin by treatment with a low-hyperforin St John's wort extract. Planta Med. 2005 Apr;71(4):331-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15856409/
100. Wenk M, Todesco L, Krähenbühl S. Effect of St John's wort on the activities of CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-acetyltransferase 2, and xanthine oxidase in healthy males and females. Br J Clin Pharmacol. 2004 Apr;57(4):495-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15025748/
101. Markowitz JS, DeVane CL, Boulton DW, et al. Effect of St. John's wort (Hypericum perforatum) on cytochrome P-450 2D6 and 3A4 activity in healthy volunteers. Life Sci. 2000 Jan 21;66(9):PL133-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10698361/
102. Ereshefsky B, Gerwertz N, Lam Y et al. Determination of SJW differential metabolism at CYP2D6 and CYP3A4 using dextromethorphan probe technology. Abstracts from the 39th Annual Meeting, New Clinical Drug Evaluation Unit. Boca Raton, Fla; 1999:130.
103. Mansky PJ, Straus SE. St. John’s wort: more implications for cancer patients. J Nat Cancer Inst, 2002, 94 (16):1187- 1188. https://academic.oup.com/jnci/article/94/16/1187/2912264
104. Bauer S, Stormer E, Johne A, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St John's wort in renal transplant patients. Br. J. Clin. Pharm., 55:203-211, 2003
105. Dresser GK, Schwarz UI, Wilkinson GR, Kim RB. Coordinate induction of both cytochrome P4503A and MDR1 by St John's wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2003 Jan;73(1):41-50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12545142/
106. Mai I, Bauer S, Perloff ES, et al. Hyperforin content determines the magnitude of the St John's wort-cyclosporine drug interaction. Clin Pharmacol Ther. 2004 Oct;76(4):330-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470332/
107. Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, et al. Herbal supplements: a potential for drug interactions in transplant recipients. Transplant., 71(2):239-241, 2001
108. Turton-Weeks SM, Barone GW, Gurley BJ, et al. St John's wort: a hidden risk for transplant patients. Prog. Transplant., 11(2):116-120, 2001
109. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet, 355:548-549, 2000
110. Ernst E. Second thoughts about safety of St John's wort. Lancet, 354:2014-2015, 1999
111. Moschella C, Jaber BL. Interaction between cyclosporine and Hypericum perforatum (St. John's wort) after organ transplantation. Am. J. Kidney Dis., 38(5):1105-1107, 2001
112. Breidenbach T, Hoffmann MW, Becker T, et al. Lancet, 355:1912, 2000
113. Breidenbach T, Kliem V, Burg M, et al. Profound drop of cyclosporin A whole blood trough levels caused by St. John's wort (Hypericum perforatum). Transplant., 69(10):2229-2230, 2000
114. Hebert MF, Park JM, Chen YL, et al. Effects of St. John's wort (Hypericum perforatum) on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol., 44:89-94, 2004
115. Mai I, Störmer E, Bauer S, et al. Impact of St John's wort treatment on the pharmacokinetics of tacrolimus and mycophenolic acid in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant. 2003 Apr;18(4):819-22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12637655/
116. Bolley R, Zulke C, Kammerl M, et al. Tacrolimus-induced nephrotoxicity unmasked by induction of the CYP3A4 system with St. John's wort. Transplant., 73(6):1009, 2002
117. Bon S, Hartmann K, Kuhn M. Schweiz Apoth. 1999;16:535–536.
118. Ahmed SM, Banner NR, Dubrey SW. J Heart Lung Transplant. 2001;20(7):795.
119. Mai I, Kruger H, Budde K, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000;38(10):500–502.
120. Karliova M, Treichel U, Malago M, et al. J Hepatol. 2000;33(5):853–855.
121. Beer AM, Ostermann T. Med Klin. 2001;96(8):480–483.
122. Henney JE. Risk of drug interactions with St. John's wort. JAMA, 283(13):1679, 2000
123. Henderson L, Yue QY, Bergquist C, et al. St John's wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br. J. Clin. Pharm., 54:349-356, 2002
124. Johne A, Brockmöller J, Bauer S, et al. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John's wort (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther. 1999 Oct;66(4):338-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10546917/
125. Gurley BJ, Swain A, Williams DK, et al. Gauging the clinical significance of P-glycoprotein-mediated herb-drug interactions: comparative effects of St. John's wort, Echinacea, clarithromycin, and rifampin on digoxin pharmacokinetics. Mol Nutr Food Res. 2008 Jul;52(7):772-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18214850/
126. Dürr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, Rentsch KM, et al. St John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec;68(6):598-604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11180019/
127. Brattstrom A. Long-term effects of St. John's wot (Hypericum perforatum) treatment: A 1-year safety study in mild to moderate depression. Phytomed., 16:277-283, 2009
128. Miller LG. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch Intern Med. 1998 Nov 9;158(20):2200-11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9818800/
129. Johne A, Schmider J, Brockmoller J, et al. Decreased plasma levels of amitriptyline and its metabolites on comedication with an extract from St. John's wort (Hypericum perforatum). J. Clin. Psychopharm., 22(1):46-54, 2001
130. Anon. St. John's wort: a growing list of harmful drug interactions. Health Lett., pp. 2-4, Apr., 2000
131. McGuffin M, Hobbs C, Upton R, Goldberg A (ed.). Botanical Safety Handbook. CRC Press, Boca Raton, 1997
132. Brown R. Potential interactions of herbal medicines with antipsychotics, antidepressants and hypnotics. Eur. J. Herb. Med., 3(2):25-28, 1997
133. Barnes J, Anderson LA, Phillipson JD. St John's wort (Hypericum perforatum L.): a review of its chemistry, pharmacology and clinical properties. J Pharm Pharmacol. 2001 May;53(5):583-600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11370698/
134. Gurley BJ, Swain A, Hubbard MA, et al. Clinical assessment of CYP2D6-mediated herb-drug interactions in humans: effects of milk thistle, black cohosh, goldenseal, kava kava, St. John's wort, and Echinacea. Mol Nutr Food Res. 2008 Jul;52(7):755-63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18214849/
135. Roby CA, Dryer DA, Burstein AH. St. John's wort: effect on CYP2D6 activity using dextromethorphan-dextrorphan ratios. J Clin Psychopharmacol. 2001 Oct;21(5):530-2.
136. Perovic S, Muller WEG. Pharmacological profile of Hypericum extract. Arzneim.-Forsch., 45:1145-1148, 1995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8929227/
137. L'homme RF, Dijkema T, van der Ven AJ, Burger DM. Brief report: enzyme inducers reduce elimination half-life after a single dose of nevirapine in healthy women. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Oct 1;43(2):193-6.
138. Zahner C, Kruttschnitt E, Uricher J, et al. No Clinically Relevant Interactions of St. John's Wort Extract Ze 117 Low in Hyperforin With Cytochrome P450 Enzymes and P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther. 2019 Aug;106(2):432-440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30739325/
139. Gobbi M, Valle FD, Ciapparelli C, et al. Hypericum perforatum L. extract does not inhibit 5-HT transporter in rat brain cortex. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1999 Sep;360(3):262-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10543427/
140. Singer A, Wonnemann M, Müller WE. Hyperforin, a major antidepressant constituent of St. John's Wort, inhibits serotonin uptake by elevating free intracellular Na+1. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Sep;290(3):1363-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10454515/
141. Gordon JB. SSRIs and St.John's Wort: possible toxicity? Am Fam Physician. 1998 Mar 1;57(5):950,953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9518947/
142. Waksman JC, Heard K, Joliff H, et al. Serotonin syndrome associated with the use of St. John's wort (Hypericum perforatum) and paroxetine (Abstract) Clin Toxicol. 2000;38(5):521. Clin Toxicol. 2000;38:521.
143. Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V. St. John's wort and antidepressant drug interactions in the elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1999 Spring;12(1):7-10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10447148/
144. Assalian P. Sildenafil for St. John Wort-induced sexual dysfunction. J Sex Marital Ther. 2000 Oct-Dec;26(4):357-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11056902/
145. Barbenel DM, Yusufi B, O'Shea D, Bench CJ. Mania in a patient receiving testosterone replacement postorchidectomy taking St John's wort and sertraline. J Psychopharmacol. 2000 Mar;14(1):84-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10757260/
146. Prost N, Tichadou L, Rodor F, Nguyen N, David JM, Jean-Pastor MJ. Interaction millepertuis-venlafaxine [St. Johns wort-venlafaxine interaction]. Presse Med. 2000 Jul 1;29(23):1285-6. French. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10923134/
147. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet. 2000 Jan 8;355(9198):134-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10675182/
148. Demott K. St John’s wort tied to serotonin syndrome. Clin Psychiatry News 1998; 26:28.
149. Pakseresht S, Boustani H, Azemi ME, et al. Evaluation of Pharmaceutical Products of St. John's Wort Efficacy Added on Tricyclic Antidepressants in treating Major Depressive Disorder: A Double Blind Randomized Control Trial. Jundishapur J Nat Pharm Prod. 2012 Summer;7(3):106-10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24624165/
150. Milton JC, Abdulla A. Prolonged oro-facial dystonia in a 58 year old female following therapy with bupropion and St John's Wort. Br J Clin Pharmacol. 2007 Nov;64(5):717-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578477/
151. Jiang X, Blair EY, McLachlan AJ. Investigation of the effects of herbal medicines on warfarin response in healthy subjects: a population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling approach. J Clin Pharmacol. 2006 Nov;46(11):1370-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17050802/
152. Jiang X, Williams KM, Liauw WS, et al. Effect of St John’s wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2004;57:592-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15089812
153. Yue QY, Bergquist C, Gerdén B. Safety of St John's wort (Hypericum perforatum). Lancet. 2000 Feb 12;355(9203):576-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10683030/
154. Barnes J, Anderson LA, Phillipson JD. St John's wort (Hypericum perforatum L.): a review of its chemistry, pharmacology and clinical properties. J Pharm Pharmacol. 2001 May;53(5):583-600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11370698/
155. Uygur Bayramıçlı O, Kalkay MN, Oskay Bozkaya E, Doğan Köse E, Iyıgün O, Görük M, et al. St. John's wort (Hypericum perforatum) and warfarin: dangerous liaisons! Turk J Gastroenterol 2011; 22: 115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21480130
156. Maurer A, Johne A, Bauer S, et al. Interaction of St. John’s wort extract with phenprocoumon. Eur. J. Clin. Pharm., 55(3):A22, 1999
157. Lau WC, Gurbel PA, Carville DG, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(9, Suppl 1):343A–344A.
158. Lau WC, Welch TD, Shields TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(10, Suppl 1):A171. [E1600].
159. Lau WC, Welch TD, Shields T, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2011;57(1):86–93.
160. Lau, WC et al. The effect of St John's Wort on the pharmacodynamic response of clopidogrel in hyporesponsive volunteers and patients: increased platelet inhibition by enhancement of CYP3A4 metabolic activity. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57: 605– 612.
161. Smith PF, Bullock JM, Booker BM, et al. The influence of St. John's wort on the pharmacokinetics and protein binding of imatinib mesylate. Pharmacother., 24(11):1508-1514, 2004
162. Frye RF, Fitzgerald SM, Lagattuta TF, et al. Effect of St John's wort on imatinib mesylate pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2004 Oct;76(4):323-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470331/
163. Peebles KA, Baker RK, Kurz EU, Schneider BJ, Kroll DJ. Catalytic inhibition of human DNA topisomerase II by hypericin, a naphthodianthrone from St. John's wort (Hypericum perforatum). Biochem. Pharmacol., 62(8):1059-1070, 2001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11597574
164. Gupta V, Su YS, Wang W, et al. Enhancement of glioblastoma cell killing by combination treatment with temozolomide and tamoxifen or hypericin. Neurosurg. Focus, 20(4):E20, 2006
165. Xu H, Williams KM, Liauw WS, et al. Effects of St John's wort and CYP2C9 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. Br J Pharmacol. 2008 Apr;153(7):1579-86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18204476/
166. Hruska MW, Cheong JA, Langaee TY, et al. Effect of St. John's wort administration on CYP2C8 mediated rosiglitazone metabolism. Clin. Pharmacol. Ther., 77(2):P35, 2005
167. Tannergren C, Engman H, Knutson L, et al. St John's wort decreases the bioavailability of R- and S-verapamil through induction of the first-pass metabolism. Clin. Pharmacol. Ther., 75:298-309, 2004
168. Smith M, Lin KM, Zheng YP. An open trial of nifedipine-herb interactions: nifedipine with St. John's wort, ginseng or Ginko [sic] biloba. Clin. Pharmacol. Ther., 69(2):P86, 2001
169. Wang X-D, Li J-L, Lu Y, et al. Rapid and simultaneous determination of nifedipine and dehydronifedipine in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: Application to a clinical herb-drug interaction study. J. Chromatogr. B, 852:534-544, 2007
170. Schwarz UI, Hanso H, Oertel R, et al. Induction of intestinal P-glycoprotein by St John's wort reduces the oral bioavailability of talinolol. Clin Pharmacol Ther. 2007 May;81(5):669-78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17392718/
171. Australian Therapeutic Goods Administration. Media Release, March 2000.
172. Breckenridge A. Message from Committee on Safety of Medicines, 29 February. London, 2000, Medicines Control Agency.
173. Landmark CJ, Patsalos PN. Interactions between antiepileptic drugs and herbal medicines. Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas, 2008, Vol.7 (2). https://www.redalyc.org/pdf/856/85670209.pdf
174. Burstein, AH et al. Lack of effect of St John's Wort on carbamazepine pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2009; 68: 605– 612.
175. Drug Safety Update. November 2007;1(4):p 7. Available from Accessed 18.04.08.
176. Hall SD, Wang Z, Huang SM, et al. The interaction between St John's wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther. 2003 Dec;74(6):525-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14663455/
177. Gorski JC, Hamman MA, Wang Z, et al. The effect of St. John's wort on the efficacy of oral contraception. Clin. Pharmacol. Ther., 71(2):P25, 2002
178. Schwarz UI, Buschel B, Kirch W. Unwanted pregnancy on self-medication with St John's wort despite hormonal contraception. Br. J. Clin. Pharmacol., 55:112-113, 2003
179. Information from the MPA (Medical Products Agency, Sweden) and the MCA (Medicines Control Agency, UK), 2000–2002.
180. Murphy P, Bellows B, Kern S. Contraception. 2010;82(2):191.
181. Pfrunder A, Schiesser M, Gerber S, et al. Interaction of St John's wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br. J. Clin. Pharm., 56:683-690, 2003
182. Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, et al. Interaction of St. John's wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding. Contracept., 71:402-408, 2005
183. Will-Shahab L, Bauer S, Kunter U, et al. St John's wort extract (Ze 117) does not alter the pharmacokinetics of a low-dose oral contraceptive. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Mar;65(3):287-94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19015839/
184. Fogle RH, Murphy PA, Westhoff CL, et al. Does St. John's wort interfere with the antiandrogenic effect of oral contraceptive pills? Contraception. 2006;74(3):245–248. https://www.researchgate.net/publication/6883824
185. Kerb R, Bauer S, Brockmoller J, et al. Urinary 6 b-hydroxycortisol excretion rate is affected by treatment with hypericum extract. Eur. J. Clin. Pharm., 52(Suppl.):A186, 1997
186. Bauer S, Stormer E, Kerb R, et al. Differential effects of Saint John's wort (Hypericum perforatum) on the urinary excretion of d-glucaric acid and 6-beta-hydroxycortisol in healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol., 58:581-585, 2002
187. Bell EC, Ravis WR, Chan HM, Lin YJ. Lack of pharmacokinetic interaction between St. John's wort and prednisone. Ann Pharmacother. 2007 Nov;41(11):1819-24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17925494/
188. Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, et al. Effect of St John's wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4 enzyme. JAMA. 2003 Sep 17;290(11):1500-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129991/
189. Markowitz JS, DeVane CL, Boulton DW, et al. Effect of St. John's wort (Hypericum perforatum) on cytochrome P-450 2D6 and 3A4 activity in healthy volunteers. Life Sci. 2000 Jan 21;66(9):PL133-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10698361/
190. Mueller SC, Majcher-Peszynska J, Uehleke B, et al. The extent of induction of CYP3A by St. John's wort varies among products and is linked to hyperforin dose. Eur J Clin Pharmacol. 2006 Jan;62(1):29-36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16341856/
191. Gorski JC, Hamman MA, Wang Z, et al. The effect of St. John's wort on the efficacy of oral contraception. Clin. Pharmacol. Ther., 71(2):P25, 2002
192. Xie R, Tan LH, Polasek EC, Hong C, et al. CYP3A and P-glycoprotein activity induction with St. John's Wort in healthy volunteers from 6 ethnic populations. J Clin Pharmacol. 2005 Mar;45(3):352-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15703370/
193. Mueller SC, Majcher-Peszynska J, Mundkowski RG, et al. No clinically relevant CYP3A induction after St. John's wort with low hyperforin content in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jan;65(1):81-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18762932/
194. Kawaguchi A, Ohmori M, Tsuruoka S, et al. Drug interaction between St John's Wort and quazepam. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(4):403-410. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15373933
195. Hojo Y, Echizenya M, Ohkubo T, et al. Drug interaction between St John's wort and zolpidem in healthy subjects. J Clin Pharm Ther. 2011;36(6):711-715. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21058968
196. Sugimoto K, Ohmori M, Tsuruoka S, et al. Different effects of St John's wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin. Pharmacol. Ther., 70:518-524, 2001
197. Andren L, Andreasson A, Eggertsen R. Interaction between a commercially available St. John's wort product (Movina) and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia. Eur. J. Clin. Pharm., 63:913-916, 2007
198. Gordon RY, Becker DJ, Radre DJ. Reduced efficacy of rosuvastatin by St. John's wort. Am. J. Med., 122(2):1e-2e, 2009
199. Eggertsen R, Andreasson A, Andren L. Scand J Prim Health Care. 2007;25(3):154–159.
200. Eggertsen, R et al. Effects of treatment with a commercially available St John's Wort product (Movina) on cholesterol levels in patients with hypercholesterolemia treated with simvastatin. Scand J Prim Health Care 2007; 25: 154– 159.
201. Portoles A, Terleira A, Calvo A, et al. Effects of Hypericum perforatum on ivabradine pharmacokinetics in healthy volunteers: an open-label, pharmacokinetic interaction clinical trial. J. Clin. Pharmacol., 46:1188-1194, 2006
202. 1.Nebel A, Schneider BJ, Baker RK, et al. Potential metabolic interaction between St. John's wort and theophylline. Ann. Pharmacother., 33:502, 1999
203. 2.Morimoto T, Kotegawa T, Tsutsumi K, et al. Effect of St. John's wort on the pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol., 44:95-101, 2004
204. Wang Z, Hamman MA, Huang SM, et al. Effect of St John's wort on the pharmacokinetics of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther. 2002 Jun;71(6):414-20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12087344/
205. de Maat MMR, Hoetelmans RMW, Mathot RAA, et al. Drug interaction between St. John's wort and nevirapine. AIDS, 15(3):420-421, 2001
206. Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, et al. Indinavir concentrations and St. John's wort. Lancet, 355:547-548, 2000
207. Rengelshausen J, Banfield M, Riedel KD, et al. Opposite effects of short¬term and long¬term St John's wort intake on voriconazole pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(1):25-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16003289
208. Dürr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, et al. St John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec;68(6):598-604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11180019/
209. Lundahl A, Hedeland M, Bondesson U, et al. The effect of St. John's wort on the pharmacokinetics, metabolism and biliary excretion of finasteride and its metabolites in healthy men. Eur J Pharm Sci. 2009;36(4):433-443. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19073252
210. Eich-Hochli D, Oppliger R, Golay KP, et al. Methadone maintenance treatment and St. John's wort. Pharmacopsych., 36:35-37, 2003
211. Nieminen T. H., Hagelberg N. M., Saari T. I., et al. St John's wort greatly reduces the concentrations of oral oxycodone. European Journal of Pain. 2010;14(8):854–859. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20106684
212. Ladner DP, Klein SD, Steiner RA, Walt H. Synergistic toxicity of delta-aminolaevulinic acid-induced protoporphyrin IX used for photodiagnosis and hypericum extract, a herbal antidepressant. Br J Dermatol. 2001 Apr;144(4):916-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11298571/
213. Mathijssen RH, Verweij J, de Bruijn P, et al. Effects of St. John's wort on irinotecan metabolism. J Natl Cancer Inst. 2002 Aug 21;94(16):1247-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12189228/
214. Brinker F. “Botanical Medicine Research Summaries,” from Eclectic Dispensatory of Botanical Therapeutics, vol. II. Eclectic Medical Pub., Sandy, Ore., 1995
215. Farnsworth NR, Bingel AS, Cordell GA, et al. Potential value of plants as sources of new antifertility agents I. J. Pharm. Sci., 64:535-598, 1975
216. Moerman DE. Native American Ethnobotany, Timber Press, Portland, Ore., 1999
217. Moretti ME, Maxson A, Hanna F, et al. Evaluating the safety of St. John's Wort in human pregnancy. Reprod. Toxicol., 28:96-99, 2009
218. Psychotonin M Product Information, Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt, 1992.
219. Rayburn WF, Gonzalez CL, Christensen HD, et al. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):191–195.
220. Leuschner J. 2nd International Congress on Phytomedicine, Munich, September 11–14, 1996. Abstract SL 80.
221. Gregoretti B, Stebel M, Candussio L, et al. Toxicity of Hypericum perforatum (St. John’s wort) administered during pregnancy and lactation in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol., 200:201-205, 2004
222. Klier CM, Schafer MR, Schmid-Siegel B, et al. Pharmacopsychiatry. 2002;35(1): 29–30.
223. Klier CM, Schmid–Siegel B, Schafer MR, et al. J Clin Psychiatry. 2006;67(2):305– 309.
224. Lee A, Minhas R, Ito S. Safety of St. John's wort during breastfeeding. Clin. Pharmacol. Ther., 67(2):130, 2000
225. Lee A, Minhas R, Matsuda N, et al. The safety of St. John's wort (Hypericum perforatum) during breastfeeding. J. Clin. Psychiatry, 64(8):966-968, 2003
226. Linde K, Mulrow CD. Cochrane Database Sys Rev Abstracts. 2000;2:CD000448.
227. Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, et al. Br Med J. 1996;313:253–258.
228. Kim HL, Streltzer J, Goebert D. J Nerv Ment Dis. 1999;187(9):532–538.
229. Linde K, Berner MM, Kriston L. Cochrane Database Syst Rev. 2008;4:CD000448.
230. Roder C, Schaefer M, Leucht S. Fortschr Neurol Psychiatr. 2004;72(6):330–343.
231. Whiskey E, Werneke U, Taylor D. Int Clin Psychopharmacol. 2001;16(5):239–252.
232. Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33(1):118–127.
233. Josey ES, Tackett RL. Intl J Clin Pharmacol Ther. 1999;37(3): 111–119.
234. Nangia M, Syed W, Doraiswamy PM. Public Health Nutr. 2000;3(4A): 487–494.
235. Stevinson C, Ernst E. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9(6): 501–505.
236. Kalb R, Trautmann-Sponsel RD, Kieser M. Pharmacopsychiatry. 2001;34(3):96–103.
237. Kasper S, Anghelescu IG, Szegedi A, et al. BMC Med. 2006;4:14.
238. Lecrubier Y, Clerc G, Didi R, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(8):1361–1366.
239. Schrader E. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15(2):61–68.
240. Uebelhack R, Gruenwald J, Graubaum HJ, et al. Adv Ther. 2004;21(4):265–275.
241. Witte B, Harrer G, Kaptan T, et al. Fortschr Med. 1995;113(28):404–408.
242. Bjerkenstedt L, Edman GV, Alken RG, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255(1):40–47.
243. Fava M, Alpert J, Nierenberg AA, et al. J Clin Psychopharmacol. 2005;25(5): 441–447.
244. Gastpar M, Singer A, Zeller K. Pharmacopsychiatry. 2006;39(2):66–75.
245. Behnke K, Jensen GS, Graubaum HJ, et al. Advances in Therapy. 2002;19(1):43–52. 270. Brenner R, Azbel V, Madhusoodanan S, et al. Clin Ther. 2000;4:411–419.
246. Vorbach EU, Arnoldt KH, Hubner WD. Pharmacopsychiatry. 1997;30 (suppl 2):81–85.
247. Wheatley D. Pharmacopsychiatry. 1997;30(suppl 2):77–80.
248. Woelk H. BMJ. 2000;321:535–539.
249. Gastpar M, Singer A, Zeller K. Pharmacopsychiatry. 2005;38(2):78–86.
250. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, et al. Arzneimittelforschung/Drug Res. 1999;49(4):289–296.
251. Szegedi A, Kohnen R, Dienel A, et al. BMJ. 2005;330(7490):503.
252. Murck H, Fava M, Alpert J, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2005;8(2):215–221.
253. Vorbach EU, Hübner WD, Arnoldt KH. Nervenheilkunde. 1993;12:290–296.
254. Kasper S, Gastpar M, Muller WE, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2008;258(1):59–63.
255. Randlov C, Mehlsen J, Thomsen CF, et al. Phytomedicine. 2006;13(4):215–221.
256. Anghelescu IG, Kohnen R, Szegedi A, et al. Pharmacopsychiatry. 2006;39(6):213–219.
257. Singer A, Schmidt M, Hauke W, et al. Phytomedicine. 2011;18(8–9):739–742.
258. Mannel M, Kuhn U, Schmidt U, et al. J Psychiatr Res. 2010;44(12):760–767.
259. Brattstrom A. Phytomedicine. 2009;16(4): 277–283.
260. Kasper S, Caraci F, Forti B, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20(11): 747–765.
261. Russo E, Scicchitano F. et al. Hypericum perforatum: pharmacokinetic, mechanism of action, tolerability, and clinical drug-drug interactions. Phytother Res. 2014 May;28(5):643-55.
262. Hubner WD, Kirste T. Phytother Res. 2001;15(4):367–370.
263. Findling RL, McNamara NK, O’Riordan MA, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42(8):908–914.
264. Simeon J, Nixon MK, Milin R, et al. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005;15(2):293–301.
265. Wheatley D. Curr Med Res Opin. 1999;15(1):33–37.
266. Martinez B, Kasper S, Ruhrmann B, et al. Nervenheilkunde. 1993;12:302–307.
267. Kasper S. Pharmacopsychiatry. 1997;30(suppl 2):89–93.
268. Muller W. 2nd International Congress on Phytomedicine. Munich, September 11–14, 1996.
269. Muller WE, Rolli M, Schafer C, et al. Pharmacopsychiatry. 1997;30(suppl 2):102–107.
270. Perovic S, Muller WE. Arzneimittelforschung. 1995;45(11): 1145–1148.
271. Caccia S, Gobbi M. Curr Drug Metab. 2009;10(9):1055–1065.
272. Dimpfel W, Todorova A, Vonderheid-Guth B. Eur J Med Res. 1999;4(8):303–312.
273. Schüle C, Baghai T, Ferrera A, et al. Pharmacopsychiatry. 2001;34(suppl 1):S127–133.
274. Franklin M, Chi J, Mcgavin C, et al. Biol Materia Medica Psychiatry. 1999;46(4):581–584.
275. Franklin M, Cowen PJ. Pharmacopsychiatry. 2001;34(suppl 1):S29–37.
276. Franklin M, Hafizi S, Reed A, et al. Pharmacopsychiatry. 2006;39(1):13–15.
277. Schule C, Baghai T, Sauer N, et al. Neuropsychobiology. 2004;49(2):58–63.
278. Schroeder C, Tank J, Goldstein DS, et al. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(5): 480–489.
279. Butterweck V, Wall A, Lieflander-Wulf U, et al. Pharmacopsychiatry. 1997;30 (suppl 2):117–124.
280. Butterweck V, Petereit F, Winterhoff H, et al. Planta Med. 1998;64(4):291–294.
281. Butterweck V, Winterhoff H, Herkenham M. Mol Psychiatry. 2001;6(5):547–564.
282. Butterweck V, Nahrstedt A, Evans J, et al. Psychopharmacology (Berl). 2002;162(2):193–202.
283. Muller WE, Singer A, Wonnemann M. Pharmacopsychiatry. 2001;34 (suppl 1):S98–102.
284. Chatterjee SS, Bhattacharya SK, Wonnemann M, et al. Life Sci. 1998;63(6):499–510.
285. Singer A, Wonnemann M, Muller WE. J Pharmacol Exp Ther. 1999;290(3): 1363–1368.
286. Laakmann G, Schule C, Baghai T, et al. Pharmacopsychiatry. 1998;31(suppl 1): 54–59.
287. Chatterjee SS, Noldner M, Koch E, et al. Pharmacopsychiatry. 1998;31(suppl 1):7–15.
288. Schellenberg R, Sauer S, Dimpfel W. Pharmacopsychiatry. 1998;31(suppl 1): 44–53.
289. Butterweck V, Jurgenliemk G, Nahrstedt A, et al. Planta Med. 2000;66(1):3–6.
290. Butterweck V, Hegger M, Winterhoff H. Planta Med. 2004;70(10):1008–1011.
291. Reichling J, Hostanska K, Saller R. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2003;10(suppl 1):28–32.
292. Schulte-Löbbert S, Holoubek G, Müller WE, Schubert-Zsilavecz M, Wurglics M (2004). Comparison of the synaptosomal uptake inhibition of serotonin by St John’s wort products. J Pharm Pharmacol 56:813–818. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15231048
293. Madabushi R, Frank B, Drewelow B, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62(3):225–233.
294. Madabushi R, Frank B, Drewelow B, et al. Hyperforin in St. John's wort drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2006 Mar;62(3):225-33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16477470/
295. Volz HP, Murck H, Kasper S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2002;164(3):294–300.
296. Muller T, Mannel M, Murck H, et al. Psychosom Med. 2004;66(4):538–547.
297. Davidson JR, Connor KM. J Clin Psychopharmacol. 2001;21(6):635–636.
298. Kobak KA, Taylor L, Futterer R, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23(5):531–532.
299. Friede M, Henneicke Von Zepelin HH, Freudenstein J. Pharmacopsychiatry. 2001;34(suppl 1):S38–41.
300. Sarris J, Kavanagh DJ, Deed G, Bone KM. St. John's wort and Kava in treating major depressive disorder with comorbid anxiety: a randomised double-blind placebo-controlled pilot trial. Hum Psychopharmacol. 2009;24(1):41–48.
301. Kobak KA, Taylor LV, Warner G, et al. J Clin Psychopharmacol. 2005;25(1):51–58.
302. Taylor LH, Kobak KA. J Clin Psychiatry. 2000;61(8):575–578.
303. Kobak KA, Taylor LV, Bystritsky A, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2005;20(6):299–304.
304. Kumar V, Jaiswal AK, Singh PN, et al. Indian J Exp Biol. 2000;38(1):36–41.
305. Coleta M, Campos MG, Cotrim MD, et al. Pharmacopsychiatry. 2001;34 (suppl 1):S20–21.
306. Kumar V, Singh PN, Bhattacharya SK. Anti-inflammatory and analgesic activity of Indian hypericum perforatum L. Indian J Exp Biol 2001;39:339-43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11491578
307. Flausino Jr. OA, Zangrossi Jr. H, Salgado JV, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71(1–2):251–257.
308. Beijamini V, Andreatini R. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74(4):1015–1024.
309. Beijamini V, Andreatini R. Pharmacol Res. 2003;48(2):199–207.
310. Vandenbogaerde A, Zanoli P, Puia G, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2000;65(4):627–633.
311. Bano S, Dawood S. Pak J Pharm Sci. 2008;21(1):63–69.
312. Ara I, Bano S. Pak J Pharm Sci. 2009;22(1):94–101.
313. Liu YR, Jiang YL, Huang RQ et al. Hypericum perforatum L. preperations for menopause: a meta-anlysis f efficacy and safety. Climacteric. 2014 Aug;17(4):325-35
314. Laakmann E, Grajecki D, et al. Efficacy of Cimicifuga racemosa, Hypericum perforatum and Agnus castus in the treatment of climacteric complaints: a systemic review. Gyneci Endocrinol. 2012 Sep;28(9):703-9
315. Abdali K, Khajehei M, Tabatabaee HR. Menopause. 2010;17(2):326–331.
316. Al-Akoum M, Maunsell E, Verreault R, et al. Menopause. 2009;16(2):307–314.
317. Chung DJ, Kim HY, Park KH, et al. Yonsei Med J. 2007;48(2):289–294.
318. Briese V, Stammwitz U, Friede M, et al. Maturitas. 2007;57(4):405–414.
319. Warnecke G. Z Allg Med. 1986;62: 1111–1113.
320. Uebelhack R, Blohmer JU, Graubaum HJ, et al. Obstet Gynecol. 2006;107 (2 Pt 1):247–255.
321. Boblitz N, Schrader E, Henneicke-Von-Zepelin H-H, et al. FACT. 2000;5(1):83–107.
322. Grube B, Walper A, Wheatley MD. Adv Ther. 1999;16(4):177–186.
323. Van Die MD, Burger HG, Bone KM, et al. Menopause. 2009;16(1):156–163.
324. Ghazanfarpour M, Kaviani M, Asadi N, et al. Int J Gynaecol Obstet. 2011;113(1):84–85.
325. Canning S, Waterman M, Orsi N, et al. CNS Drugs. 2010;24(3):207–225.
326. Pak Gouhar M, Mehran A, Ahmadi M, et al. J Med Plants Res. 2005;4(15)
327. Hicks SM, Walker AF, Gallagher J, et al. J Altern Complement Med. 2004;10(6): 925–932.
328. Van Die MD, Bone KM, Burger HG, et al. J Altern Complement Med. 2009;15(9):1045–1048.
329. Huang KL, Tsai SJ. Int J Psychiatry Med. 2003;33(3):295–297.
330. Stevinson C, Ernst E. Br J Obstet Gynaecol. 2000;107(7):870–876.
331. Falahatkar S, Asgari SA, Hosseini Sharifi SH, et al. J Guilan Uni Med Sci. 2009;18(69):53–58.
332. Kaufman TWC-SJH. Internet J Nutr Wellness. 2007;3(2).
333. Kim DK, Chancellor MB. Int Braz J Urol. 2008;34(3):370–371.
334. Mannel M, Koytchev R, Dundarov S. Paper presented at the 3rd International Congress on Phytomedicine, Munich, October 11–13 2000 (SL–25).
335. Koytchev R, Alken RG, Dundarov S. Z Phytother. 1999;20:92.
336. Clewell A, Barnes M, et al. Efficacy and tolerability assessment of a topical formulation containing copper sulfate and hypericum perforatum on patients with herpes skin lesions: a comparative, randomized controlled trial. J Drugs Dermatol. 2012 Feb;11(2):209-15.
337. Tang J, Colacino J, Larsen S, et al. Antiviral Res. 1990;13(6):313–325.
338. Lavie G, Mazur Y, Lavie D, et al. Transfusion. 1995;35(5):392–400.
339. Kubin A, Wierrani F, Burner U, et al. Curr Pharm Des. 2005;11(2):233–253.
340. Andersen D, Weber N, Wood S, et al. Antiviral Res. 1991;16(2):185–196.
341. Lopez-Bazzocchi I, Hudson J, Towers G. Photochem Photobiol. 1991;54(1):95–98.
342. Moraleda G, Wu T, Jilbert A, et al. Antiviral Res. 1993;20:235–247.
343. Hudson J, Harris L, Towers G. Antiviral Res. 1993;20(2):173–178.
344. Carpenter S, Kraus G. Photochem Photobiol. 1991;53(2):169–174.
345. Samadi S, Khadivzadeh T, Emami A, et al. J Altern Complement Med. 2010;16(1):113–117.
346. Lavagna SM, Secci D, Chimenti P, et al. Farmaco. 2001;56(5–7):451–453.
347. Läuchli S, Vannotti S, Hafner J, Hunziker T, French L. A plant-derived wound therapeutic for cost-effective treatment of post-surgical scalp wounds with exposed bone. Forsch Komplementmed. 2014;21(2):88-93
348. Mainetti S, Carnevali F. An experience with paediatric burn wounds treated with a plant-derived wound therapeutic. J Wound Care. 2013 Dec;22(12):681-2, 684-5, 688-9.
349. Schempp CM, Windeck T, Hezel S, et al. Topical treatment of atopic dermatitis with St. John's wort cream--a randomized, placebo controlled, double blind half-side comparison. Phytomedicine. 2003;10(suppl 4):31–37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12807340
350. Albert D, Zündorf I, Dingermann T, Müller WE, Steinhilber D, Werz O. Hyperforin is a dual inhibitor of cyclooxygenase-1 and 5-lipoxygenase. Biochem Pharmacol. 2002 Dec 15;64(12):1767-75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12445866/
351. Feisst C, Pergola C, Rakonjac M, et al. Cell Mol Life Sci. 2009;66(16):2759–2771.
352. Raso GM, Pacilio M, Di Carlo G, et al. J Pharm Pharmacol. 2002;544(10): 1379–1383.
353. Feisst C, Werz O. Biochem Pharmacol. 2004;67(8):1531–1539.
354. Tedeschi E, Menegazzi M, Margotto D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2003;307(1):254–261.
355. Gurumadhva Rao S, Laxminarayana Udupa A, Saraswathi Udupa L, et al. Fitoterapia. 1991;62(6):508–510.
356. Ozturk N, Korkmaz S, Ozturk Y. J Ethnopharmacol. 2007;111(1):33–39.
357. Sosa S, Pace R, Bornancin A, et al. J Pharm Pharmacol. 2007;59(5):703–709.
358. Capasso R, Borrelli F, Capasso F, et al. Urology. 2004;64(1):168–172.
359. Süntar IP, Akkol EK, Yilmazer D, et al. J Ethnopharmacol. 2010;127(2):468–477.
360. Rook AH, Wood GS, Duvic M, Vonderheid EC, Tobia A, Cabana B. A phase II placebo-controlled study of photodynamic therapy with topical hypericin and visible light irradiation in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma and psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2010;63(6):984–990.
361. Kacerovska D, Pizinger K, Majer F, et al. Photochem Photobiol. 2008;84(3): 779–785.
362. Karioti A, Bilia AR. Hypericins as potential leads for new therapeutics. Int J Mol Sci. 2010 Feb 4;11(2):562-94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20386655/
363. Agostinis P, Vantieghem A, Merlevede W, de Witte PA. Hypericin in cancer treatment: more light on the way. Int J Biochem Cell Biol. 2002 Mar;34(3):221-41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11849990/
364. Hopfner M, Maaser K, Theiss A, et al. Int J Colorectal Dis. 2003;18(3):239–247.
365. Stavropoulos NE, Kim A, Nseyo UU, et al. J Photochem Photobiol B. 2006;84(1):64–69.
366. Berlanda J, Kiesslich T, Oberdanner CB, et al. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2006;25(1–2):173–188.
367. Kamuhabwa A, Agostinis P, Ahmed B, et al. Photochem Photobiol Sci. 2004;3(8):772–780.
368. Davids LM, Kleemann B, Cooper S, et al. Cell Biol Int. 2009;33(10):1065–1072.
369. Davids LM, Kleemann B, Kacerovska D, et al. J Photochem Photobiol B. 2008;91 (2–3):67–76.
370. Chen B, Xu Y, Roskams T, et al. Int J Cancer. 2001;93(2):275–282.
371. Chen B, Zupko I, De Witte PA. Int J Oncol. 2001;18(4):737–742.
372. Chen B, Roskams T, Xu Y, et al. Int J Cancer. 2002;98(2):284–290.
373. Vandenbogaerde A, De Witte P. Anticancer Res. 1995;15(5(A)):1757–1758.
374. Koren H, Schenk GM, Jindra RH, et al. J Photochem Photobiol B. 1996;36(2): 113–119.
375. Alecu M, Ursaciuc C, Hãlãlãu F, et al. Anticancer Res. 1998;18(6B):4651–4654.
376. Schulz H, Jobert M. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994;7(suppl 1):S39–43.
377. Schulz H, Jobert M. Nervenheilkunde. 1993;12:323–327.
378. Demisch L, Sielaff T, Nispel J, et al. AGNP Symposium, 1991. Cited in Scientific Committee of ESCOP. ESCOP Monographs: Hyperici Herba. Exeter: European Scientific Cooperative on Phytotherapy; 1996.
379. Sharpley AL, Mcgavin CL, Whale R, et al. Psychopharmacology. 1998;139(3):286–287.
380. Griffith TN, Varela-Nallar L, Dinamarca MC, et al. Curr Med Chem. 2010;17(5):391–406.
381. Dinamarca MC, Cerpa W, Garrido J, et al. Mol Psychiatry. 2006;11(11):1032–1048.
382. Silva BA, Ferreres F, Malva JO, et al. Food Chem. 2005;90(1–2):157–167.
383. Hunt EJ, Lester CE, Lester EA, et al. Life Sci. 2001;69(2):181–190.
384. El-Sherbiny DA, Khalifa AE, Attia AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;76(3–4):525–533.
385. Breyer A, Elstner M, Gillessen T, et al. Phytomedicine. 2007;14(4):250–255.
386. Cerpa W, Hancke JL, Morazzoni P, et al. Curr Alzheimer Res. 2010;7(2):126–133.
387. Kiewert C, Buchholzer ML, Hartmann J, et al. Neurosci Lett. 2004;364(3):195–198.
388. Kumar V, Mdzinarishvili A, Kiewert C, et al. J Pharmacol Sci. 2006;102(1):47–54.
389. Kraus B, Wolff H, Heilmann J, et al. Life Sci. 2007;81(11):884–894.
390. Klusa V, Germane S, Nöldner M, Chatterjee SS. Hypericum extract and hyperforin: memory-enhancing properties in rodents. Pharmacopsychiatry. 2001 Jul;34 Suppl 1:S61-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11518079/
391. Khalifa AE. J Ethnopharmacol. 2001;76(1):49–57.
392. Trofimiuk E, Walesiuk A, Braszko JJ. Pharmacol Res. 2005;51(3):239–246.
393. Trofimiuk E, Braszko JJ. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;376(6):463–471.
394. Trofimiuk E, Holownia A, Braszko J. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2011;383(4):415–422.
395. Kumar V, Singh PN, Muruganandam AV, et al. J Ethnopharmacol. 2000;72 (1–2):119–128.
396. Rayburn WF, Christensen HD, Gonzalez CL. Am J Obstet Gynecol. 2000;183(5):1225–1231.
397. Micioni Di Bonaventura MV, Vitale G, Massi M, Cifani C. Effect of Hypericum perforatum Extract in an Experimental Model of Binge Eating in Female Rats. J Obes. 2012;2012:956137. Epub 2012 Sep 10.
398. Cifani C, Micioni Di B MV, Vitale G, Ruggieri V, Ciccocioppo R, Massi M. Effect of salidroside, active principle of Rhodiola rosea extract, on binge eating. Physiol Behav. 2010 Dec 2;101(5):555-62. Epub 2010 Sep 15.
399. Stage TB, Damkier P, Christensen MM, Nielsen LB, Højlund K, Brøsen K. Impaired Glucose Tolerance in Healthy Men Treated with St. John's Wort. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015 Sep 8. [Epub ahead of print]
400. Stage TB, Pedersen RS, Damkier P, Christensen MM, Feddersen S, Larsen JT, Højlund K, Brøsen K. Intake of St John's wort improves the glucose tolerance in healthy subjects who ingest metformin compared with metformin alone. Br J Clin Pharmacol. 2015 Feb;79(2):298-306.
401. Franco P, et al. H�ypericum perforatum and neem oil for the management of acute skin toxicity in head and neck cancer patients undergoing radiation or chemo-radiation: a single-arm prospective observational study. Radiat Oncol. 2014 Dec 29;9:297.
402. Markert C, Kastner IM, Hellwig R, et al. The effect of induction of CYP3A4 by St John's wort on ambrisentan plasma pharmacokinetics in volunteers of known CYP2C19 genotype. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015 May;116(5):423-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25286744/
403. Hoban CL, Byard RW, Musgrave IF. A comparison of patterns of spontaneous adverse drug reaction reporting with St. John's Wort and fluoxetine during the period 2000-2013. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015 Jul;42(7):747-51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25988866/
404. Kolding L, Pedersen LH, Henriksen TB, Olsen J, Grzeskowiak LE. Hypericum perforatum use during pregnancy and pregnancy outcome Reprod Toxicol. 2015 Dec;58:234-7. 
405. Collado-Borrell R, Escudero-Vilaplana V, Romero-Jiménez R, Iglesias-Peinado I, Herranz-Alonso A, Sanjurjo-Sáez M. Oral antineoplastic agent interactions with medicinal plants and food: an issue to take into account. J Cancer Res Clin Oncol. 2016 Nov;142(11):2319-30
406. Seifritz E, Hatzinger M, Holsboer-Trachsler E. Efficacy of Hypericum extract WS(®) 5570 compared with paroxetine in patients with a moderate major depressive episode - a subgroup analysis. Int J Psychiatry Clin Pract. 2016 Sep;20(3):126-32. 
407. Butterweck, V. Mechanism of action of St John's wort in depression : what is known? CNS Drugs, 2003, 17, 539-62.
408. Tedeschi, E.; Menegazzi, M.; Margotto, D.; Suzuki, H.; Förstermann, U.; Kleinert, H. Anti-inflammatory actions of St. John's wort: inhibition of human inducible nitric-oxide synthase expression by down-regulating signal transducer and activator of transcription-1alpha (STAT-1alpha) activation. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 307, 254-61
409. Barreto GE, Avila-Rodriguez M, Foitzick M, Aliev G, Echeverria V. Advances in Medicinal Plants with Effects on Anxiety Behavior Associated to Mental and Health Conditions. Curr Med Chem. 2017;24(4):411-423. 
410. Ng QX, Venkatanarayanan N, Ho CY. Clinical use of Hypericum perforatum (St John’s wort) in depression: A meta-analysis. J Affect Disord. 2017 Mar 1;210:211-221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28064110
411. Komoroski BJ, Parise RA, Egorin MJ, et al. Effect of the St. John’s wort constituent hyperforin on docetaxel metabolism by human hepatocyte cultures. Clin Cancer Res 2005;11:6972–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16203790
412. Sprouse AA, van Breemen RB. Pharmacokinetic Interactions between Drugs and Botanical Dietary Supplements. Drug Metab Dispos. 2016 Feb;44(2):162-71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26438626
413. Whitten DL, Myers SP, Hawrelak JA, Wohlmuth H. The effect of St John’s wort extracts on CYP3A: a systematic review of prospective clinical trials. Br J Clin Pharmacol, 2006, 62:512–526. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17010103
414. Zhang XL, Chen M, Zhu LL, Zhou Q. Therapeutic Risk and Benefits of Concomitantly Using Herbal Medicines and Conventional Medicines: From the Perspectives of Evidence Based on Randomized Controlled Trials and Clinical Risk Management. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:9296404. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28491115
415. Wang LS, Zhu B, Abd El-Aty AM, et al. The influence of St John's Wort on CYP2C19 activity with respect to genotype. J Clin Pharmacol. 2004 Jun;44(6):577-81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15145964/
416. Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, et al. St Johns wort increases expression of P-glycoprotein: implications for drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 2002 Jan;53(1):75-82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11849198/
417. Haefeli WE, Carls A. Drug interactions with phytotherapeutics in oncology. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 Mar;10(3):359-77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24387348
418. Brown AC. Kidney toxicity related to herbs and dietary supplements: Online table of case reports. Part 3 of 5 series. Food Chem Toxicol. 2017 Sep;107(Pt A):502-519. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28755953
419. Ernst, E., 2002. St John's Wort supplements endanger the success of organ transplantation. Arch. Surg. 137 (3), 316e319. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11888457
420. Turton-Weeks, S.M., Barone, G.W., Gurley, B.J., Ketel, B.L., Lightfoot, M.L., AbulEzz, S.R., 2001. St John's wort: a hidden risk for transplant patients. Prog. Transpl. 11 (2), 116e120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11871046
421. Soleymani S, Bahramsoltani R, Rahimi R, Abdollahi M. Clinical risks of St John's Wort (Hypericum perforatum) co-administration. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Oct;13(10):1047-1062. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28885074
422. Awortwe C, Makiwane M, Reuter H, et al. Critical evaluation of causality assessment of herb-drug interactions in patients. Br J Clin Pharmacol. 2018 Apr;84(4):679-693. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29363155
423. Khalid Z, Osuagwu FC, Shah B, Roy N, Dillon JE, Bradley R. Celery root extract as an inducer of mania induction in a patient on venlafaxine and St John's Wort. Postgrad Med 2016; 128: 682–683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27467225
424. Lei HP, Yu XY, Xie HT, et al. Effect of St. John's wort supplementation on the pharmacokinetics of bupropion in healthy male Chinese volunteers. Xenobiotica. 2010 Apr;40(4):275-81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20102294/
425. Van Strater ACP, Bogers JPAM. Interaction of St John's wort (Hypericum perforatum) with clozapine. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27: 121–124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22113252
426. Henderson L, Yue QY, Bergquist C, Gerden B, Arlett P. St John’s wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol. 2002;54:349–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12392581
427. Wang Y, Bajorek B. New oral anticoagulants in practice: pharmacological and practical considerations. Am J Cardiovasc Drugs. 2014 Jun;14(3):175-89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24452600
428. Nutescu E., Chuatrisorn I., Hellenbart E., Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update, J. Thromb. Thrombolysis 31 (2011) 326–343. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21359645
429. Walenga JM, Adiguzel C., Drug and diatery interactions of the new and emerging oral anticoagulants, Int. J. Clin. Pract. 64 (2010) 956–967. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20584229
430. Voukalis C., Lip GY., Shantsila E., Drug-drug interactions of non-vitamin K oral anticoagulants, Expert Opin. Drug Metab. 18 (August) (2016) (Epub ahead of print). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27535163
431. Mouly S, Lloret-Linares C, Sellier PO,et al., Is the clinical relevance of drug-food and drug-herb interactions limited to grapefruit juice and Saint-John's Wort? Pharmacol Res. 2017 Apr;118:82-92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27693910
432. Thomas-Schoemann A, Blanchet B, Bardin C, et al., Drug interactions with solid tumour-targeted therapies. Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jan;89(1):179-96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24041628
433. Goey AK, Meijerman I, Rosing H, et al. The effect of St John's wort on the pharmacokinetics of docetaxel. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):103-110. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24068654
434. Rehman SU, Choi MS, Choe K, Yoo HH. Interactions between herbs and antidiabetics: an overview of the mechanisms, evidence, importance, and management. Arch Pharm Res. 2015 Jul;38(7):1281-98. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25475096
435. Fan L., Zhou G., Guo D., et al. The pregnane X receptor agonist st johns wort has no effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide. Clinical Pharmacokinetics. 2011;50(9):605–611. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21827215
436. Berry-Bibee EN, Kim MJ, Tepper NK, et al.,Co-administration of St. John's wort and hormonal contraceptives: a systematic review. Contraception. 2016 Dec;94(6):668-677. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27444983
437. Fong SY, Efferth TH, Zuo Z. Modulation of the pharmacokinetics, therapeutic and adverse effects of NSAIDs by Chinese herbal medicines. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 Dec;10(12):1711-39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25307559
438. Bell EC, Ravis WR, Lloyd KB, et al. Effects of St. John’s wort supplementation on ibuprofen pharmacokinetics. Ann Pharmacother 2007;41:229-34 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17284505
439. Choi JG, Eom SM, Kim J, et al., A Comprehensive Review of Recent Studies on Herb-Drug Interaction: A Focus on Pharmacodynamic Interaction. J Altern Complement Med. 2016 Apr;22(4):262-79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27003511
440. Radwan MA, Baky NA, Zaghloul I, Aboul-Enein HY. Pharmacokinetics and cardiovascular effect of etoricoxib in the absence or presence of St. John’s Wort in rats. Arzneimittel Forschung 2012;62:313–318. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22549240
441. Ozdemir Z, Ozbayer C, Kurt H, et al. The protective and antioxidant effect of hypericum perforatum on indomethacin induced renal damage. Cell Membr Free Radic Res 2012;4(1):82
442. Jackson A., D'Avolio A., Moyle G., et al. Pharmacokinetics of the co-administration of boceprevir and St John's wort to male and female healthy volunteers. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2014;69(7):1911–1915. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24610312
443. Fasinu PS, Gurley BJ, Walker LA. Clinically Relevant Pharmacokinetic Herb-drug Interactions in Antiretroviral Therapy. Curr Drug Metab. 2015;17(1):52-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26526838
444. Bauer S, Störmer E, Kerb R, et al. Differential effects of Saint John's Wort (hypericum perforatum) on the urinary excretion of D-glucaric acid and 6beta-hydroxycortisol in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2002 Dec;58(9):581-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12483450/
445. Peltoniemi M. A., Saari T. I., Hagelberg N. M., Laine K., Neuvonen P. J., Olkkola K. T. St John's wort greatly decreases the plasma concentrations of oral S-ketamine. Fundamental and Clinical Pharmacology. 2012;26(6):743–750. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21635359
446. Chrubasik-Hausmann S, Vlachojannis J, McLachlan AJ. Understanding drug interactions with St John's wort (Hypericum perforatum L.): impact of hyperforin content. J Pharm Pharmacol. 2019 Jan;71(1):129-138. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29411879
447. Markert C et al. Influence of St. John's wort on the steady‐state pharmacokinetics and metabolism of bosentan. Int J Clin Pharmacol Ther 2014; 52: 328–336. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24472406
448. Awortwe C, Bruckmueller H, Cascorbi I. Interaction of herbal products with prescribed medications: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2019 Mar;141:397-408. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660822
449. Imai H, Kotegawa T, Tsutsumi K, et al. The recovery time-course of CYP3A after induction by St John’s wort administration. Br. J. Clin. Pharmacol. 2008,65(5):701–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294328
450. Müller D, Pfeil T, von den Driesch V. Treating depression comorbid with anxiety--results of an open, practice-oriented study with St John's wort WS 5572 and valerian extract in high doses. Phytomedicine. 2003;10 Suppl 4:25-30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12807339
451. Trompetter I, Krick B, Weiss G. Herbal triplet in treatment of nervous agitation in children. Wien Med Wochenschr. 2013 Feb;163(3-4):52-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23179673
452. de Wit L, Jeurissen S, Chen W. Risk assessment of herbal preparations containing St John's wort. RIVM report 2019-0115. https://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/2019-0115.pdf
453. European Medicines Agency. Assesment report on Hypericum Perforatum L., herba. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). 12 November 2009. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/assessment-report-hypericum-perforatum-l-herba_en.pdf
454. Pal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-herbal interactions. Life Sci. 2006 Mar 27;78(18):2131-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16442130/
455. Mills E, Montori VM, Wu P, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Interaction of St John's wort with conventional drugs: systematic review of clinical trials. BMJ. 2004 Jul 3;329(7456):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15231618/