קוהוש שחור - Cimicifuga racemosa

רכיבים פעילים עיקריים

גליקוזידים טריטרפנים (actein, cimigoside), חומצות שומן, טאנינים, שרף (cimicifugin 15-20%), סטרולים.

 

פעילות רפואית

מאזן/מזין מערכת הורמונלית (נשים), מקדם אסטרוגן, מקדם/מסדיר מחזור חודשי, מוריד לחץ דם, מרחיב כלי-דם, נוגד עווית, נוגד דלקת, משכך כאבים, מקרר, מרגיע, נוגד פרכוסים, נוגד שיעול, תומך בלידה, נוגד עווית (רחם), ממריץ/מניע.

 

התוויות

תסמונת גיל המעבר, אל וסת, כאבי ווסת, לחץ דם גבוה, דלקת מפרקים שגרונית, דלקת באגן, ציסטות בשד, שחלות פוליציסטיות, דלדול עצם (אוסטיאופרוזיס).

 

מינונים

תמצית נוזלית בריכוז 1:3, 60% אלכוהול – 2-6 מ"ל ביום.

תמצית יבשה תקנית בריכוז 3% גליקוזידים טריטרפנים – 40-500 מ"ג ביום. קיימת גם תרופת מרשם בשם cimidona אשר מכילה תמצית יבשה תקנית בריכוז של 6% גליקוזידים טריטרפנים הניתנת במינון של 6.5-13 מ"ג ביום.

מרתח – 1-6 גרם ביום.

בפורמולה – 20%-30%.

 

רגישות

לא ידוע על רגישות מיוחדת.

 

תופעות לוואי

תופעות לוואי (בשכיחות של 5.5%) עלולות לכלול תחושת אי נוחות בטנית ופריחות_(1,2).

בשכיחות נמוכה יותר, עלולים להופיע גם כאבי ראש (במיוחד במינון גבוה, אך גם במינון רפואי מקובל)₍₃₎.

מחקר תצפיתי₍₄₎ שבוצע באוסטרליה ונסמך על מקרים מתועדים של מטופלים לרופא המשפחה בין השנים 2000-2015, דיווח על 33 מקרים של השפעות שליליות, כאשר 13 מהם דורגו ברמת חומרה בינונית ו-10 בדרגת חומרה גבוהה. מרבית ההשפעות היו קשורות במערכת העיכול ובמטבוליזם והתבטאו בכאבי בטן עליונה ובהפרעות בפעילות הכבד. 

 

מינון יתר

מינון יתר (5 גרם קוהוש שחור או 12 מ"ל תמצית נוזלית) עלול לגרום לבחילות, הקאות, סחרחורות, כאבי ראש, ורטיגו, כאבי מפרקים ודופק חלש.

כמו כן, ישנם דיווחים על הפרעות ראייה והפרעות עצביות_(5-7).

 

אזהרות וצעדי מנע

אין מניעה לשימוש ארוך-טווח בקוהוש שחור, אך מומלץ לעשות זאת ברף הנמוך של טווח המינונים, ולבצע בדיקות תקופתיות להערכת תפקודי הכבד₍₈₎.

יש לנקוט זהירות רבה במטופלים הנוטלים חומרים אחרים אשר עלולים לפגוע בתפקודי הכבד, כגון תרופות, אלכוהול וצמחי מרפא בעלי פוטנציאל רעילות לכבד. רצוי לשים לב לתסמינים העלולים להצביע על פגיעה בתפקוד הכבד, כגון: עייפות, אובדן תיאבון, הצהבת העור או העיניים, או כאב ברום הבטן המלווה בבחילות או הקאות_(9-10).

עקב תכולת סאפונינים, מוטב להימנע₍₁₁₎ משימוש בקוהוש שחור באנשים הסובלים מעימדון מרה, צליאק, ליקוי בספיגת שומנים ו/או חוסר של ויטמיני A, D, E, K.

 

התוויות נגד

אין להשתמש בקוהוש שחור באנשים הסובלים ממצב מקדים של מחלת כבד₍₈₎.

 

גידולים ממקור הורמונלי 

בעבר, בעיקר עקב שמרנות ומחסור במידע, היתה מקובלת גישה של הימנעות ממתן קוהוש שחור לחולים בעלי גידולים תלויי אסטרוגן₍₁₁₎.

מחקרים נוספים שנערכו בשנים האחרונות מצביעים על בטיחות בשימוש קליני_(12-13), שוללים פעילות אסטרוגנית של קוהוש שחור_(14-15) ואף שוללים המרצה של גידולים מסוג זה_(16-18).

מכלל המידע שהצטבר בשנים האחרונות, עולה כי לא רק שהשימוש בקוהוש שחור בחולים בעלי גידולים תלויי אסטרוגן הינו בטוח_(8,19), אלא שהשימוש בצמח כנראה מעלה את יעילות התרופות המשמשות לטיפול ולמניעה של מחלות מסוג זה.

ניתן לקרוא בהרחבה תחת סעיף תגובות הדדיות וגם בסקירה נפרדת שערכנו בנושא.

 

רעילות

בספרות הרפואית מדווחים מספר עשרות מקרים בהם התגלתה רעילות לכבד בעקבות שימוש בקוהוש שחור.

יש לציין שברוב המקרים הללו, השימוש בקוהוש שחור היה מלווה בגורמים נוספים העלולים לגרום לרעילות כבדית, כמו נטילה של תרופות רבות במקביל, צריכה גבוהה של אלכוהול ו/או שילוב עם צמחים אחרים, בעלי פוטנציאל רעילות כבדית. כמו כן, הרעילות ברוב המקרים נעלמה עם הפסקת השימוש.

מספר סקירות ספרות וניתוחים של המקרים נעשו על מנת לבאר את הסוגיה.

בשנת 2008 נערכה סקירה מעמיקה מטעם הפרמקופיאה האמריקאית₍₂₀₎. בסקירה נכללו 40 מקרים. ברוב המקרים החקירה העלתה כי קיימת אפשרות למעורבות של קוהוש שחור ברעילות שהתגלתה, אולם מעורבות זו הוכרזה בכל המקרים כאפשרית (possible) בלבד ולא קרובה לוודאית (probable) או ודאית (certain).

למרות מסקנות אלו, הוחלט בוועדה כי יש צורך באזהרה לגבי מוצרים המכילים קוהוש שחור.

בשנים 2009-2010 פורסמו שתי סקירות מעמיקות נוספות_(21-22) אשר שללו את מסקנות הסקירה שהוזכרה לעיל.

באחת הסקירות₍₂₂₎ נבחנו 69 מקרים, ברובם הגדול (68 מתוך 69) המסקנה היתה כי מעורבות הקוהוש השחור ברעילות הכבדית מוטלת בספק גדול (excluded, unlikely, unrelated or un-assessable). עוד צוין כי במרבית המקרים המדווחים אין רישום של סוג תמצית הצמח, המינון היומי, משך השימוש ומידת מעורבותם של חומרים אחרים (תרופות או צמחים).

כמו כן, בעקבות הסקירה מ-2008 שפורסמה על ידי הפרמקופיאה האמריקנית₍₂₀₎, פורסם מאמר₍₂₃₎ מטעם מרכז רפואי, בו במשך כ-10 שנים ניתן טיפול שכלל תמצית יבשה של קוהוש שחור (במינון של 500-1000 מ"ג ליום, לבד או עם צמחי מרפא נוספים) ל-107 מטופלות שסבלו מתסמיני גיל מעבר. בעקבות האזהרות, ביקשו אנשי המרכז לברר עם כל המטופלות האם היו או ישנם מקרים של רעילות לכבד בשל השימוש בקוהוש שחור. כל המטופלות עברו תשאול ובדיקות דם ונמצא כי באף לא מטופלת אחת התגלו סימני רעילות לכבד או הדרדרות במדדים המעידים על נזק לכבד. מסקנת אנשי המרכז היתה שלמרות הדיווחים והאזהרות אין סיבה אמיתית לחשוד בקוהוש שחור כרעיל לכבד.

במחקרים קליניים נוספים שנערכו בשנים האחרונות לא נצפתה רעילות כלשהי כתוצאה משימוש בקוהוש שחור במינונים המקובלים_(24-29).

מדד רעילותLD(50): במספר מחקרים שנערכו בבעלי חיים, לא נצפתה רעילות גם במינונים גבוהים.

נטילה פומית בחולדות; עד 5 גרם לכל ק"ג משקל גוף, במשך 26 שבועות₍₃₀₎.

 

תגובות הדדיות עם תרופות / צמחי מרפא / תוספי תזונה

חילוף חומרים תרופתי | רצפטורים סלקטיבים לאסטרוגן  | אגוניסטים ל-LHRH | נוגדי אנדרוגן ו-LHRH | טיפול הורמונלי חלופי -HRT | גלולות למניעת הריון | טיפולי פוריות | משככי כאב | סטטינים ופיברטים | נוגדות קרישה / נוגדות צימות טסיות | נוגדות לחץ דם | חומרי הרדמה | אנטי דלקתיות ואנטי ראומטיות | תרופות להפחתת סוכר בדם | תרופות נוגדות דִיכאון | מידאזולאם | דיגוקסין | אמיודרון | כלורוקסוקסאזון  פקסופנדין |  אומפרזול 

 

תרופות למחלת הסרְטן

כימותרפיה כללי |  דוקסורוביצין - Doxorubicin |  ציספלטין - Cisplatin | פקליטקסל - Paclitaxel | כימותרפיה- 5-FU | וינקריסטין - Vincristine | אירינוטקן - Irinotecan | מתוטרקסט - Methotrexate

 

צמחי מרפא ותוספי תזונה

היפריקוּם | מלטוֹנין

 

השפעה על חילוף חומרים תרופתי

הנושא נחקר ביסודיות על ידי קבוצת חוקרים שערכה מספר מחקרים קליניים_(31-33), בהם נבדקה השפּעת תמצית קוהוש על אנזימי CYP450 מסוג 1A2, 2D6, 2E1, 3A4/5.

במחקרים אלו הובהר כי לקוהוש אין השפעה מהותית על אנזימי הכבד המעורבים בחילוף חומרים תרופתי. אי לכך לא צפויות תגובות הדדיות על בסיס פרמקוקינטי.

כמו כן, לא נצפתה₍₃₁₎ השפעה מובהקת של מיצוי קוהוש על מנגנון P-gp.

יחד עם זאת, סקירה₍₃₄₎ מדווחת על מחקר קליני ₍₃₅₎ שנערך בקרב 12 נבדקים בריאים ובו דווח כי תמצית תקנית של קוהוש שחור (שתוקננה להכיל 0.2% טריטרפנים גליקוזידים) וניתנה לנבדקים במשך 28 ימים במינון של 2180 מ"ג ליום, עיכבה במובהק את פעילות האנזים CYP2D6. אך במחקר זה מינון התמצית שניתן היה גבוה מאוד והיקף העיכוב היה 7% ולפיכך מסקנת החוקרים היתה כי לא סביר שהממצא בעל רלוונטיות קלינית במינוני הנטילה המקובלים. 

כדאי לציין, כי מחקרי מעבדה בנושא_(36-37) הדגימו תוצאות סותרות, החל מחוסר השפעה ועד להשפעה מהותית על כל אנזימי הציטוכרוֹם, כך לדוגמא, סקירה₍₃₈₎ מדווחת על מחקרי מעבדה_(39-40) שבהם מיצוי של קוהוש שחור ורכיבים שבודדו מהצמח הדגימו עיכוב של האנזימים CYP3A4 ו-CYP2D6. כמו כן, במעבדה₍₄₁₎ מיצוי קוהוש שחור במינון שווה ערך לכמות הנספגת במעי בעקבות נטילה של המינון היומי המומלץ עבור בני אדם עיכב ב-47.2% את פעילות נשאי האניונים OATP-B המעורבים בכניסת חומרים קסנוביוטיים (תרופות ורעלים) לאפיתל המעי (p<0.05). עוד נמצא במעבדה כי מיצוי קוהוש שחור עיכב פעילות מנגנון BCRP בתאי סרטן השד המעורב בעמידות תאי הסרטן לתרופות כימותרפיות₍₄₂₎.

כמו במקרים רבים של צמחי מרפא אחרים, מקרה הקוהוש מהווה הוכחה נוספת (ראו למשל גדילן או פרע מחורר) לכך שמחקרים אשר נעשים במעבדה (in-vitro) אינם מהימנים דיים לניבוי השפעות דומות גם בגוף האנושי₍₄₃₎.

 

רצפטורים סלקטיבים לאסטרוגן SERM's – Selective estrogen-receptor modulators – Raloxifene, Toremifene, Tamoxifen

ניתן לשלב קוהוש שחור עם תרופות אלו על מנת לנסות ולהפחית את תופעות הלוואי התרופתיות.

בסקירה שיטתית₍₄₇₎ (2019) הוערכה היעילות של הטיפול בקוהוש שחור (Cimicifuga racemosa) ובפרע מחורר (Hypericum perforatum) להקלה על תסמינים קלימקטריים (כגון גלי חום, הפרעות שינה, הזעות לילה ועוד) בקרב חולות סרטן השד, המקבלות טיפולים הורמונליים (בעיקר טמוקסיפן). 
בסקירה נכללו שישה מחקרים קליניים, בהם נבדקה ההשפעה של קוהוש שחור בלבד או בשילוב פרע מחורר. באופן כללי, נמצא כי הטיפול הצמחי תרם להקלה בתסמינים קלימקטריים, כאשר ישנן עדויות המצביעות על יעילות טובה יותר במינונים הגבוהים מהמינון המקובל לטיפול בתסמינים טבעיים של גיל המעבר. לצערנו אין בסקירה פירוט של המינונים. לא נצפו לטיפול השפעות דמויות אסטרוגן בשד או בפעילות ההורמונלית. מעבר לכך, נמצא כי הטיפול הצמחי לאחר ההחלמה היה מלווה בהארכת משך הזמן ללא הישנות המחלה בכ-4.5 שנים בהשוואה לנשים שלא השתמשו בקוהוש שחור.
החוקרים מראים כי ממצאים אלה נתמכים על ידי מחקרים פרה-קליניים, המדגימים את ההשפעה נוגדת הסרטן של קוהוש שחור ואת תרומתו להגברת היעילות של טמוקסיפן. החוקרים מציינים כי לא ידוע על תגובות הדדיות בעלות השפעה קלינית בין קוהוש שחור או פרע מחורר לבין הטיפול ההורמונלי. הם מסכמים כי השימוש בקוהוש שחור, עם או בלי פרע מחורר, מהווה טיפול שאינו הורמונלי ובטוח לשימוש בקרב חולות סרטן השד, הסובלות מתסמינים קלימקטריים על רקע הטיפול ההורמונלי.
סקירה שיטתית ומטא אנליזה₍₃₄₎ שבחנה את היעילות והבטיחות של נטילת קוהוש שחור בקרב חולות סרטן השד, כללה חמישה מחקרים (ארבעה מחקרים קליניים ומחקר עוקבה אחד)_(48-52) שבהן המטופלות נטלו בנוסף ובמקביל את התרופות Tamoxifen (ממשפחת מעכבי ארומטאז) ו/או Raloxifene/Evista (מסוג SERM מווסתים סלקטיביים של קולטני אסטרוגן). אף לא אחד מהמחקרים דיווח על הסיכון להישנות המחלה בעקבות הטיפול המשולב, אולם מחקר העוקבה₍₅₀₎ דיווח כי נטילת קוהוש שחור הפחיתה את הסיכון להישנות המחלה ב-25% בקרב הנבדקות בקבוצת ההתערבות, אשר 35.8% מהן נטלו Tamoxifen. לא דווח על תופעות לוואי לא רצויות בעקבות שילוב הצמח עם התרופות.
מספר מחקרים קליניים, אשר חלקם נכללו בסקירה, נערכו בקרב נשים מחלימות סרטן שד, אשר קיבלו טיפול תרופתי מניעתי. במחקרים נבדק האם תוספת של קוהוש שחור מפחיתה את היארעות תופעות הלוואי התרופתיות.

במחקר אחד₍₄₈₎ (פתוח) נצפתה היארעות נמוכה באופן משמעותי (24% לעומת 74%) של גלי חום חמורים, כאשר למחצית מקבוצת המחקר היתה הפסקה מוחלטת של גלי החום.

מחקר אחר₍₅₃₎, תצפיתי (ללא סמיות), כלל 50 נשים שכולן עברו ניתוח, רובן (87%) עברו הקרנות וחלקן (50%) קיבלו טיפול כימותרפי. במחקר נצפתה הפחתה משמעותית של גלי חום, הזעות, הפרעות שינה וחרדה.

מחקר שלישי, אשר כלל קבוצת ביקורת, הראה ירידה בתופעות הלוואי התרופתיות, הן בקבוצת הניסוי והן בקבוצת הביקורת, ללא הבדל משמעותי₍₄₉₎.

בכל המחקרים נצפתה סבילות טובה לקוהוש שחור ולא דווח על הפרעה בפעילות התרופתית.

יש לציין כי קיימים שני מחקרי מעבדה_(39,71) בו תמצית אתנולית ומטבוליטים שונים נפרדים של קוהוש עיכבו את יצירת המטבוליטים הפעילים של התרופה בשיעור של כ-60-80%. כמו כן המחקר הדגים עיכוב של אנזימי הכבד 3A4 ו-2D6. מחקר זה גרם לחשש תיאורטי על פיו עיכוב התרופה הוא שגורם להפחתה בתופעות הלוואי אשר נצפתה במחקרים קליניים. להערכתנו, לאור מחקרים קליניים אשר הדגימו כי לקוהוש אין השפעה מהותית על אנזימי הכבד המעורבים בחילוף חומרים תרופתי_(31-33,35)ולאור פעילותו של הצמח המשמש בהצלחה בטיפול בגלי חום של גיל המעבר גם ללא קשר לסרטן, חשש זה הינו מאוד לא סביר.

במספר מחקרים_(17,54) שנערכו במכרסמים, קוהוש שחור שניתן בשילוב עם התרופות מעכבות הארומטאז Formestane ו-Tamoxifen לא הדגים השפעה אנטי סרטנית מוספת או הפחתה נוספת ברמות האסטרוגן, אך גם לא השפיע על שגשוג גידול תלוי אסטרוגן ועל התפתחות גרורות.

 

אגוניסטים לLHRH- גוסרלין (Goserelin) ולאופרוליד (Leuprolide).

ניתן לשלב עם תרופות אלו, אך יש לנקוט בזהירות.

שימוש בתרופות אלה גורם לעיתים קרובות לתסמינים ואזומוטוריים העלולים להשפיע לרעה על איכות החיים של החולים. קוהוש שחור תועד היטב כמקל על גלי חום, בין אם בשל גיל המעבר_(155-156), או בשל ויסות קולטני אסטרוגן _(34,47). במחקר קליני₍₅₅₎, Remifemin (תוסף המכיל תמצית קוהוש שחור) הפחית את תסמיני גיל המעבר בחולות סרטן השד שקיבלו אגוניסטים ל-LHRH. עם זאת, יש לנקוט בזהירות בגלל שיעור מוגבר של ציסטות בצוואר הרחם שנצפו במחקר.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר מבוקר אקראי₍₅₅₎, אשר כלל 85 חולות סרטן השד הסובלות מתסמיני גיל המעבר, המקבלות טיפול הורמונלי לדיכוי פעילות השחלות (אגוניסטים ל-LHRH), נמצא כי צריכת Remifemin (תוסף המכיל תמצית קוהוש שחור) במינון של 40 מ"ג ביום, במשך 12 שבועות הובילה לעלייה נמוכה במדד KMI (מדד גיל המעבר של קופרמן, המשמש להערכת תסמיני גיל המעבר) בשבוע ה-4, ה-8 וה-12 בהשוואה לקבוצה שקיבלה את הטיפול הרפואי בלבד (p<0.01 ) ללא הבדל משמעותי ברמות ההורמונים (E2, FSH, LH) בין הקבוצות. בשתי הקבוצות נראו סיבוכים אך הם היו דומים, מה שמצביע על כך שנטילה משולבת בטוחה בחולות סרטן השד. עם זאת, בקבוצת התוספים נמצא שיעור גבוה יותר של ציסטות בצוואר הרחם [9 חולים - 21% לעומת 2 חולים - 5%, p=0.02)), הסיבה להבדל זה לא הייתה ברורה]. לא נמצא הבדל בסיבוכים גינקולוגיים אחרים כגון עובי רירית הרחם, ציסטות בשחלות או שרירנים ברחם (p>0.05 לכל).

 

טיפול נוגד אנדרוגן- אנטי-אנדרוגנים, LHRH אנטגוניסטים, מעכבי 5α-רדוקטאז ו- Androgen synthesis blockade.

אין מניעה לשלב טיפול אנטי אנדורגני יחד עם קוהוש שחור.

שימוש בתרופות אלה גורם לעיתים קרובות לתסמינים ואזומוטוריים העלולים להשפיע לרעה על איכות החיים של החולים. קוהוש שחור תועד היטב כמקל על גלי חום, בין אם בשל גיל המעבר_(155-156), או בשל ויסות קולטני אסטרוגן וחילוף החומרים של טמוקסיפן_(34,47).נכון להיום לא קיימים מחקרים קליניים שבדקו את שילוב נטילת קוהוש שחור עם תרופות אלו, אם כי מחקר קליני אחד₍₅₅₎ בדק את שילוב נטילת קוהוש שחור עם אגוניסטים של LHRH ומצא ירידה בתסמיני גיל המעבר לאחר צריכת Remifemin (תוסף עם תמצית קוהוש שחור).

להלן פירוט המחקרים:

במחקר מבוקר אקראי₍₅₅₎, אשר כלל 85 חולות סרטן השד הסובלות מתסמיני גיל המעבר, המקבלות טיפול הורמונלי לדיכוי פעילות השחלות (אגוניסטים ל-(LHRH, נמצא כי צריכת Remifemin (תוסף המכיל תמצית קוהוש שחור) במינון של 40 מ"ג ביום, במשך 12 שבועות הובילה לעלייה נמוכה במדד KMI (מדד גיל המעבר של קופרמן, המשמש להערכת תסמיני גיל המעבר) בשבוע ה-4, ה-8 וה-12 בהשוואה לקבוצה שקיבלה את הטיפול הרפואי בלבד (p<0.01 ) ללא הבדל משמעותי ברמות ההורמונים (E2, FSH, LH) בין הקבוצות. בשתי הקבוצות נראו סיבוכים אך הם היו דומים, מה שמצביע על כך שנטילה משולבת בטוחה בחולות סרטן השד. עם זאת, בקבוצת התוספים נמצא שיעור גבוה יותר של ציסטות בצוואר הרחם [9 חולים - 21% לעומת 2 חולים - 5%, p=0.02)), הסיבה להבדל זה לא הייתה ברורה]. לא נמצא הבדל בסיבוכים גינקולוגיים אחרים כגון עובי רירית הרחם, ציסטות בשחלות או שרירנים ברחם (p>0.05 לכל).

 

טיפול הורמונלי חליפי (hormone replacement therapy-HRT)

אין מניעה לשלב טיפול הורמונלי חליפי יחד עם קוהוש שחור.

בשני מחקרים קליניים_(109,13) קוהוש שחור נמצא יעיל כמו אסטרוגן בהפחתת גלי חום, ובמחקר אחר ₍₁₁₀₎ לקוהוש שחור נמצאה השפעה חיובית על חילוף החומרים בעצמות באמצעות גירוי פעילות תאים אוסטאובלסטים.

קוהוש שחור הודגם כטיפול יעיל לגלי חום של גיל המעבר _{(13,109,110,155-156)}, הנגרמים באופן טבעי או בשל שימוש באגוניסטים של LHRH₍₅₅₎. תיאורטית, נטילה משולבת עשויה לסייע בהפחתת מינון התרופות או בהפחתת החשיפה לאסטרוגן אקסוגני₍₁₅₂₎.

ישנן עדויות סותרות באשר למנגנון הפעולה. שתי סקירות_(101,108) המדווחות על מחקרים קליניים_(109-110) ומחקרים פרה-קליניים_{(15,60,96-97,99,144-145,157-158)} מצביעות על כך  שלקוהוש שחור יש השפעות אסטרוגניות, והן בעלות השפעה אגוניסטיות ואנטגוניסטיות על איברי מטרה שונים, כמו גם פעילות סלקטיביות ברקמות. נראה כי מנגנון הפעולה הוא באמצעות

מנגנון SERM (Selective estrogen-receptor modulators). למרות שאין מחקרים קליניים שבדקו נטילה משולבת של קוהוש עם HRT, השימוש בקוהוש שחור למטרת הקלה על תסמיני גיל המעבר הוא נפוץ_(153-154). לכן באופן תיאורטי, ניתן להשתמש בקוהוש שחור במקביל ל-HRT וייתכן כי השילוב עשוי להפחית את המינון התרופתי הדרוש.

 

גלולות נוגדות הריון

יש לנקוט בזהירות בשילוב גלולות נוגדות הריון יחד עם קוהוש שחור.

לא קיימים מחקרים קליניים או פרה-קליניים אשר בדקו נטילה משולבת של קוהוש שחור ואמצעי מניעה, ולכן יש לנקוט בזהירות.

יש לציין כי השְפעת רכיבים פיטואסטרוגניים על קולטנים אסטרוגניים הינה חלשה בהרבה (פי 100-1000) מאשר השְפעת אסטרוגן סינתטי_(150-151).

בנוסף, העדויות לגבי פעילות אסטרוגנית של קוהוש שחור סותרות: שתי סקירות_(101,108) המדווחות על מחקרים קליניים_(109-110) ומחקר פרה-קליני₍₅₈₎ מצביעות על כך שלקוהוש שחור יש השפעות אסטרוגניות (אגוניסטיות ואנטגוניסטיות) על איברי מטרה שונים. כמו כן, במחקרים פרה-קליניים אחרים_{(15,60,96-97,99,144-145,157-158)} תועדה פעילות אסטרוגנית.

מצד שני, מספר סקירות_{(61,63,98,136)}, מחקרים פרה-קליניים_{(14,59,62,64,146-149,159)} ומחקר קליני אחד₍₁₃₎ מצביעים על כך שאין לקוהוש השחור פעילות אסטרוגנית.

 

טיפולי פוריות- כלומיפן ו-hCG (Human Chorionic Gonadotropin).

ניתן לשלב טיפולי פוריות יחד עם קוהוש שחור.

בשני מחקרים קליניים מבוקרים_(65-66), נטילה של 120 מ"ג קוהוש שחור ביום, במשך 12 יום בשילוב עם טיפולי פוריות קונבנציונליים הכוללים כלומיפן, זריקות HCG ותזמון יחסי מין הובילו לריכוזים גבוהים יותר של אסטרדיול, LH, עלייה משמעותית ברמות הפרוגסטרון, הבשלת זקיקים מוקדמת יותר, עיבוי רירית הרחם ושיעור התעברות מוגבר.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר קליני₍₆₅₎ שנערך בקרב 119 נשים עם בעיות פוריות (אי פריון) שלא הצליחו להיקלט אחרי 5 סבבים של נטילת ציטרט כלומיפן, הנשים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות - שתי הקבוצות קיבלו 150 מ"ג ציטראט כלומיפן מדי יום (ימים 3 עד 7) וקבוצת המחקר קיבלה גם 120 מ"ג של קוהוש שחור מדי יום (ימים 1 עד 12). שתי הקבוצות קיבלו גם זריקת HCG (של 10,000 יחב"ל) והומלץ למשתתפות המחקר על קיום יחסי מין מתוזמנים כאשר זקיק מגיע ל17< מ"מ וכאשר האסטרדיול בסרום עלה על 200 (pg/ml). בקבוצת המחקר נצפה קיצור לא משמעותי של זמן הביוץ כמו גם ריכוזי אסטרדיול ו-LH גבוהים יותר בהשוואה לפלסבו. עובי רירית הרחם (p<0.001), פרוגסטרון בסרום (p<0.01) ושיעור הריון קליני (p<0.01) היו גבוהים משמעותית בקבוצת המחקר לעומת הביקורת. החוקרים הגיעו למסקנה כי מתן תמצית יבשה של קנה שורש קוהוש שחור בשילוב עם כלומיפן יכול לשפר את קצב ההריון ואת תוצאות הטיפול. לא דווחו תגובות שליליות במחקר.

מחקר קליני₍₆₆₎ שנערך בקרב 134 נשים הסובלות מאי פריון אשר נטלו ציטראט כלומיפן בשלב הזקיקי, השווה בין נטילת קוהוש שחור לבין אתיניל אסטרדיול (אסטרוגן). הנשים חולקו באופן אקראי לכל קבוצת טיפול (67 כל אחת). קבוצת המחקר קיבלה 120 מ"ג תמצית יבשה של קוהוש שחור מדי יום למשך 12 יום ואילו קבוצת הביקורת קיבלה 100 מיקרוגרם יומי של אתניל אסטרדיול. לקבוצת המחקר לקח פחות זמן להגיע להתבגרות נאותה של הזקיקים, לעיבוי רירית הרחם וריכוז אסטרדיול גבוה יותר בזמן הזרקת ה-HCG (p<0.001 לכל המדדים). בקבוצת המחקר הפרוגסטרון בסרום היה גבוה יותר בשלב הלוטאלי בהשוואה לקבוצת הביקורת. לא נצפה הבדל משמעותי בשיעורי ההריון הקליניים (14.0% לעומת 21.1% בהתאמה). החוקרים הגיעו למסקנה כי מאפייני המחזור ויחסי המין המתוזמנים השתפרו בעקבות תיסוף בקוהוש שחור בהשוואה לאתיניל אסטרדיול, בקרב נשים עם פוריות בלתי מוסברת שטופלו בקלומיפן ציטראט. לא דווחו תגובות שליליות במחקר.

 

משככי כאב

קוהוש שחור עשוי לסייע בהסדרת המחזור החודשי ובהפחתה של כאבי מחזור ובעקבותיהם גם הפחתה בנטילת תרופות משככות כאב.

במחקר קליני₍₆₇₎ שנערך בקרב 38 נשים הסובלות ממיגרנות בסמוך למועד הביוץ, ניתן לחולות באופן אקראי פלסבו או שתי טבליות שכל אחת מהן מכילה 25 מ"ג תמצית Cimicifuga מתוקננת ל-8% טריטרפנים, 75 מ"ג תמצית סויה המכילה 40% איזופלבונים (60 מ"ג ליום), ו-50 מ"ג תמצית אנג'ליקה סינית (Angelica sinensis) מתוקננת ל-1% ligustilide, מדי יום במשך 24 שבועות. מדד היעילות העיקרי של תדירות התקפי המיגרנות ומדדי היעילות המשניים של תדירות התקפי מיגרנות באופן כללי, חומרת כאבי הראש, ומינוני התרופות שניתנו למיגרנות (triptans) ולשיכוך כאבים הופחתו באופן משמעותי בקבוצת הפיטואסטרוגן בהשוואה לפלסבו בשבועות 9-24.
התדירות הממוצעת של התקפי מיגרנה הקשורים לווסת במהלך שבועות 9-24 ירדה מ-2.4 ± 10.3 בקבוצת הפלסבו ל-1.8 ± 4.7 בקרב חולים שטופלו בתכשיר הפיטואסטרוגני (p<0.01). בשבועות 20–24, הממוצע של חומרת כאבי הראש ירד משמעותית בהשוואה לפלסבו (p<0.01). דפוס דומה נצפה בין הקבוצות בשינויים בשימוש לנפש של טריפטנים ומשככי כאבים, ללא הבדל בשימוש בשבועות 1-4, והפחתה משמעותית בשימוש בשבועות 20-24. השימוש בגלולות למניעת הריון או פרוגסטין בתחילת המחקר היה זהה בקרב הקבוצות (7/24 בפלסבו ו-9/25 בקבוצות המחקר, בהתאמה) והשימוש בהם לא השפיע על תגובת החולות לטיפול. לא דווח על תופעות לוואי.

 

סטטינים ופיברטים

יש לנקוט בזהירות בשילוב סטטינים ו/או פיברטים יחד עם קוהוש שחור.

מומלץ לנטר את תפקודי הכבד כאשר משלבים קוהוש שחור עם תרופות אלו.

בסקירה שיטתית₍₁₁₂₎ פורטו מספר מחקרים קליניים_{(110,114,113,115-117)}, אשר מצאו השפעות סותרות של קוהוש שחור על מטבוליזם של שומנים. במחקר אחר₍₁₁₈₎ לא נראה שינוי במטבוליזם של שומנים בדם.

במחקרי מעבדה_(68,106) נמצא כי קוהוש שחור משנה את הביטוי של הגנים האחראיים לסינתזת כולסטרול ולכן הוא עשוי לסייע בהפחתת רמות הכולסטרול, אך עלול גם לגרום לדלקת בכבד.

להלן פירוט המחקרים:

בסקירה שיטתית₍₁₁₂₎ פורטו שישה מחקרים קליניים_{(110,114,113,115-117)} בהם נותחו ההשפעותיו של קוהוש שחור על מטבוליזם של שומנים. בשלושה מחקרים_(115-117) לא נמצאו השפעות על הכולסטרול הכללי והטריגליצרידים. מחקר מבוקר אקראי₍₁₁₀₎ דיווח על עלייה משמעותית ברמות הטריגליצרידים בסרום אך לא בכולסטרול בסרום (כולסטרול כללי, HDL ,LDL). מחקר אחר₍₁₁₄₎ מצא עלייה קטנה בסך הכולסטרול, LDL, HDL והטריגליצרידים. מחקר נוסף₍₁₁₃₎ מצא ירידה משמעותית ב-LDL ועלייה ב-HDL. מסקנת החוקרים הייתה כי דיווחים על השְפעת הקוהוש השחור על מטבוליזם השומנים הינם סותרים ודורשים מחקר נוסף.

 

נוגדות קרישה / נוגדות צימות טסיות

ניתן לשלב תרופות נוגדות קרישה או נוגדות צימות טסיות יחד עם קוהוש שחור, אך יש לנקוט בזהירות.

מומלץ לנטר את מדדי קרישת הדם בעת שילוב קוהוש שחור עם תרופות אלו.

בשלושה מחקרים קליניים_(24,110,115) לקוהוש שחור לא נמצאה השפעה על מדדים של קרישה ופיברינוגן. יחד עם זאת, נטילה משולבת של קוהוש שחור עם נוגדי קרישה או נוגדי טסיות לא נבדקה קלינית.

סקירה₍₉₃₎ המדווחת על אחד המחקרים שהוזכרו₍₂₄₎ מדגישה את העובדה שלתכולת קומרינים בצמחי מרפא ובמזונות יש השפעה מועטה אם בכלל על קרישיות הדם₍₁₆₀₎ ולכן נטילה משולבת הינה אפשרית. סקירה אחרת₍₈₈₎ מעלה חששות תיאורטיים בנוגע להשְפעתו של הקוהוש השחור על קרישה ופעילות טסיות דם, בהתבסס על תכולה של קומרינים וסליצילאטים.

 

נוגדות לחץ דם

ניתן לשלב תרופות נוגדות לחץ דם יחד עם קוהוש שחור, אך יש לנקוט בזהירות.

על פי מספר סקירות_{(83,93,94,108)} קוהוש שחור יכול לגרום לירידה בלחץ הדם, ולכן אם משלבים את הצמח יחד עם תרופות ליתר לחץ דם, יש לנקוט בזהירות, לנטר את לחץ הדם, ולהתאים את מינוני התרופות ו/או הצמח בהתאם.
למרות האמור, במחקר קליני אחד₍₁₁₀₎ לא נמצאה כלל השפעה של קוהוש שחור על לחץ הדם.
במחקר קליני₍₁₁₉₎ נמצא כי נטילה משולבת של קוהוש שחור יחד עם תרופות נוגדות לחץ דם קונבנציונאליות הביאה לירידה ניכרת של לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי וחזרה לערכים תקינים.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר קליני רב-מרכזי כפול סמיות ₍₁₁₀₎ שנערך בקרב 62 נשים לאחר גיל המעבר (בגילאי 40-60), אשר נטלו 40 מ"ג קוהוש שחור (מיצוי אתנולי מיובש) למשך 12 שבועות. לא נמצאו השפעות רלוונטיות הקשורות לטיפול בדופק או בלחץ הדם, בישיבה או בעמידה.
מחקר קליני ₍₁₁₉₎ שכלל 78 נשים בטרום גיל המעבר עם יתר לחץ דם עורקי ותסמונת גיל המעבר ו-30 נשים עם יתר לחץ דם עורקי ללא תסמונת גיל המעבר אשר שימשו כקבוצת ביקורת, בחן את ההשפעות של קוהוש שחור על פרמטרים המודינמיים. כל החולות קיבלו טיפול סטנדרטי נגד יתר לחץ דם, כאשר 40 מטופלות בקבוצת הניסוי קיבלו גם 40 מ"ג קוהוש שחור (מיצוי אתנולי מיובש) למשך 8 שבועות. נמצא כי בקבוצה שקיבלה את הקוהוש השחור חלה ירידה משמעותית יותר בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי ביום ובלילה. בקבוצת המחקר, ערכי לחץ הדם הסיסטולי ביום ובלילה ירדו וחזרו לטווח הנורמה, בעוד שבקבוצת ההשוואה הודגמה רק ירידה בשונות של לחץ הדם.

 

חומרי הרדמה 

יש להימנע מנטילת חומרי הרדמה יחד עם קוהוש שחור.
יש להפסיק נטילת קוהוש שחור 24 שעות לפני הליכים כירורגיים.
חומרי הרדמה עלולים לגרום לירידה בלחץ הדם ובקצב הלב. מכיוון שקוהוש שחור עשוי להשפיע על לחץ הדם₍₁₁₉₎ ועל הדופק₍₁₆₁₎. על פי סקירות_{(83,87,88,93,108)}, קוהוש שחור עשוי תיאורטית להגביר את ההשפעה על לחץ הדם וקצב הלב הנגרמת על ידי חומרי הרדמה. הפסקת נטילת קוהוש שחור 24 שעות לפני הליכים כירורגיים מספיקה מאחר ומחצית החיים של מטבוליטים של קוהוש שחור היא כשעתיים, ואחרי 24 שעות עדיין מתגלים רק 0.01% מהמטבוליטים₍₁₆₂₎.

להלן פירוט המחקרים:

מחקר קליני₍₁₁₉₎ שכלל 78 נשים בטרום גיל המעבר עם יתר לחץ דם עורקי ותסמונת גיל המעבר ו-30 נשים עם יתר לחץ דם עורקי ללא תסמונת גיל המעבר אשר שימשו כקבוצת ביקורת, בחן את ההשפעות של קוהוש שחור על פרמטרים המודינמיים. כל החולות קיבלו טיפול סטנדרטי נגד יתר לחץ דם, כאשר 40 מטופלות בקבוצת הניסוי קיבלו גם 40 מ"ג קוהוש שחור (מיצוי אתנולי מיובש) למשך 8 שבועות. נמצא כי בקבוצה שקיבלה את הקוהוש השחור חלה ירידה משמעותית יותר בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי ביום ובלילה. בקבוצת המחקר, ערכי לחץ הדם הסיסטולי ביום ובלילה ירדו וחזרו לטווח הנורמה, בעוד שבקבוצת ההשוואה הודגמה רק ירידה בשונות של לחץ הדם.
במחקר קליני רב-מרכזי כפול סמיות₍₁₁₀₎ שנערך בקרב 62 נשים לאחר גיל המעבר (בגילאי 40-60), אשר נטלו 40 מ"ג קוהוש שחור (מיצוי אתנולי מיובש) למשך 12 שבועות. לא נמצאו השפעות רלוונטיות הקשורות לטיפול בדופק או בלחץ הדם, בישיבה או בעמידה.
קיים דיווח מקרה אחד₍₁₆₁₎ שבו אישה החלה ליטול קוהוש שחור (Remifemin) והגיעה לבית החולים לאחר שאיבדה הכרה 3 פעמים. בזמן שהייתה במעקב במיון, המטופלת חוותה אבדן הכרה נוסף. טלמטריה ואלקטרוקרדיוגרמה (א.ק.ג) הדגימו חסימת לב מלאה. לאחר טיפול בבולוס אטרופין, עירוי איזופרנלין וקוצב לב, האישה שוחררה.

 

תרופות אנטי דלקתיות / אנטי-ראומטיות

אין מניעה לשילוב תרופות אנטי דלקתיות ו/או אנטי ראומטיות יחד עם קוהוש שחור.

סקירה₍₁₂₀₎ המדווחת על מחקרים פרה-קליניים_(123-128) מראה כי לקוהוש שחור ולמרכיביו הפעילים יש השפעות אנטי דלקתיות ואנטי-ראומטיות, ולכן עשויה להיות סינרגיה עם תרופות אנטי-דלקתיות. בסקירה שיטתית₍₁₂₁₎ המדווחת על מחקר קליני₍₁₂₂₎, פורמולת צמחי מרפא אשר כללה קוהוש שחור הראתה שיפור קטן אך מובהק סטטיסטית בכאבי דלקות פרקים, ספציפית ב-RA בהשוואה לחולי OA. הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלה אינה ברורה.

להלן פירוט המחקרים:

מחקר קליני אקראי מבוקר פלסבו₍₁₂₂₎ נערך בקרב 82 חולים עם כאבי פרקים כרוניים (גיל ממוצע 62.2 שנים, כאב כרוני 10.8 שנים, 52 מהנבדקים סבלו מדלקת מפרקים ניוונית ו-20 סבלו מדלקת מפרקים שגרונית, 72 השלימו את הניסוי). נמצא כי Reumalex®* (פורמולת צמחים המכילה קוהוש שחור) אשר ניתנה במשך חודשיים, סייעה בהפחתת כאבי דלקת פרקים כרונית. הנבדקים הונחו לשמור על מינוני תרופות במרשם עצמי כגון משככי כאבים. נצפה שיפור קטן אך מובהק סטטיסטית בתסמיני הכאב (rAIMS score- revised Arthritis Impact Measurement Scale, p=0.0232,
MRai-Modified Richie articular index score, p=0.03). עם זאת, חולים הסובלים מדלקת מפרקים ניוונית שטופלו ב- Reumalex®לא חוו שיפור בכאב כפי שנמדד על ידי מדד MRai ולא חוו שינוי משמעותי בשימוש במשככי כאבים אחרים, אם כי חל שינוי משמעותי בציון ה-rAIMS (p=0.0293). כמו כן, היו מעט תופעות לוואי שצוינו (שלשולים וכאבי ראש). מסקנת החוקרים הייתה כי ל-Reumalex® השפעה משככת כאבים קלה בדלקת פרקים כרונית בדומה לתרופות במרשם עצמי.

* 2 טבליות למנה. כל טבליה מכילה: Salix alba במינון 100 מ"ג, Guaiacum Resin במינון 40 מ"ג, Cimicifuga racemose במינון 35 מ"ג, תמצית 4:1 של .Smilax spp במינון 25 מ"ג, תמצית 7:1 של Populus במינון 17 מ"ג.

 

תרופות להפחתת סוכר בדם

יש לנקוט זהירות בשילוב תרופות מורידות סוכר יחד עם קוהוש שחור.

למרות שלא הוכח כי קוהוש שחור משפיע על רמות הגלוקוז והאינסולין בדם_(115,118), קוהוש שחור עשוי להשפיע על רמות התרופות בדם.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר קליני אקראי כפול סמיות מבוקר פלסבו₍₁₁₅₎ אשר נערך בקרב 351 נשים בטרום או לאחר גיל המעבר (ממוצע גילאים של 45-55, 310 נשים סיימו את המחקר) עם תסמינים ואזומוטורים, מתן תמצית אתנולית סטנדרטית של קוהוש שחור (המכילה 2.5% טריטרפנים גליקוזידים, במינון 160 מ"ג ביום) במשך 3 חודשים לא השפיעה על רמות הגלוקוז והאינסולין בהשוואה לפלסבו, לטיפול בפורמולה צמחית ולטיפול בתחליפי הורמונים.

במחקר עוקבה רטרוספקטיבי₍₁₁₈₎, 174 נשים מעל גיל 40 טופלו בתמצית קוהוש שחור (32=n) או בטיפול הורמונלי לגיל המעבר (n=142) במשך 12 חודשים. במחקר נבדקו מדדים מטבוליים ודורגו תסמיני גיל המעבר בשתי הקבוצות. נמצא כי המדדים המטבוליים (שומנים, גלוקוז, אינסולין ו-(HOMA-IR ומשקל הגוף לא השתנו במהלך תקופת המעקב.

 

תרופות נוגדות דִיכאון

תרופות מסוג SSRI ,SNRI | תרופות מסוגNDRI 

 

נוגדות דיכאון מסוג SSRI ,SNRI

אין מניעה לשלב נוגדי דיכאון יחד עם קוהוש שחור.

מספר סקירות_{(88,98,107,112,133,135,136)} מדווחות על מחקר קליני₍₁₂₉₎ ומחקרים פרה-קליניים_{(137,130,131,132,59,134)} בהם תמציות קוהוש שחור ו/או מרכיביו המבודדים הראו פעילות נוגדת דיכאון, כנראה באמצעות תחרות על קישור והפעלה אגוניסטית חלקית של קולטני סרוטונין דרך עיכוב של מונואמין אוקסידאז.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר קליני אקראי פרוספקטיבי*₍₁₂₉₎ שנערך בקרב 120 נשים בריאות עם תסמיני גיל המעבר (גיל ממוצע 53.1 שנים, 66% מהנשים הפסיקו את הטיפול), ניתנה תמצית קוהוש שחור (Remixin) במינון יומי של 40 מ"ג, למשך 6 חודשים. נמצא כי תמצית קוהוש השחור שיפרה משמעותית את ציוני הדיכאון (דירוג הופחת באופן משמעותי בסולם הדיכאון של בק) בסוף החודש השלישי בהשוואה לערכי הבסיס(p<0.001) , אך במידה נמוכה משמעותית בהשוואה ל- Fluoxetine(p<0.001). מספר תופעות הלוואי שנגרמו על ידי הקוהוש השחור היו נמוכות משמעותית מאלו שנגרמו על ידי Fluoxetine.

*המחקר לא היה כפול סמיות וחסרה קבוצת פלסבו.

 

נוגדות דיכאון מסוגNDRI 

אין מניעה לשלב בופרופיון יחד עם קוהוש שחור.

תיאורטית, נטילת קוהוש שחור עשויה לשפר את פעילות התרופות. יחד עם זאת, אין כרגע מחקרים קליניים התומכים בטענה זו.

בופרופיון היא תרופה נוגדת דיכאון לא טיפוסית. התרופה פועלת על ידי עיכוב ספיגה חוזרת של נוראדרנלין – דופמין (NDRI) וכנוגדת לקולטני ניקוטין. בכמה מודלים של בעלי חיים המדמים תנאים נמוכים של אסטרוגן_(143,100) ובמחקר מעבדה₍₆₀₎, תמציות של קוהוש שחור הציגו פעילות אגוניסטית נוראדרנפרינרגית ודופמינרגית, למעט במצבי לחץ אקוטי כאשר נטילה של קוהוש שחור הראתה ירידה בחילוף החומרים של נוראפינפרין₍₁₃₇₎.

 

מידאזולאם (Midazolam) - תרופת הרגעה ממשפחת הבנדוזיאזפינים

ניתן לשלב מידאזולאם יחד עם קוהוש שחור.

סקירה₍₃₄₎ ושני מחקרים קליניים פרמקוקינטים_(35,32( מצאו כי קוהוש שחור לא השפיע על חילוף החומרים של midazolam.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר קליני מבוקר אקראי₍₃₅₎ שכלל 19 נבדקים בריאים, הוערכה ההשפעה של נטילת 80 מ"ג קוהוש שחור ביום למשך 14 יום, (תמצית סטנדרטית המכילה 2.5% טריטרפן גליקוזידים) על פעילות P-gp באמצעות Midazolam. נטילת הצמח לא השפיעה על פעילות החלבון P-gp ולא נצפו השפעות מובהקות על חילוף החומרים של midazolam בהשוואה לטיפול מקדים בקוהוש שחור או בהשוואה ל-600 מ"ג rifampin ביום למשך 7 ימים ולקלריתרומיצין (1000 מ"ג ביום, למשך 7 ימים), אשר שימשו כבקרות חיוביות להגברה ולעיכוב האנזים CYP3A, בהתאמה.

 

דיגוקסין

ניתן לשלב דיגוקסין יחד עם קוהוש שחור, אך יש לנקוט בזהירות.

מחקר קליני₍₃₁₎ לא מצא השפעה מובהקת סטטיסטית בנטילת קוהוש שחור על חילוף החומרים של דיגוקסין ועל פעילות .P-gp עם זאת, קיים דיווח מקרה אחד₍₁₆₁₎ שבו נטילה של קוהוש שחור בלבד גרמה לאבדן הכרה ולחסימת לב, לכן יש לנקוט בזהירות.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר קליני מבוקר אקראי₍₃₁₎ בהשתתפות 16 נבדקים בריאים, ההשפעה של  40מ"ג של קוהוש שחור (המכיל 2.5% טריטרפן גליקוזידים) ביום למשך 14 יום, על פעילות P-gp הוערכה באמצעות דיגוקסין. קוהוש שחור לא שינה את פעילותו של החלבון ולא נצפתה השפעה מובהקת סטטיסטית על הפרמקוקינטיקה של דיגוקסין בהשוואה לטיפול מקדים בקוהוש שחור או בהשוואה ל- 600 מ"ג rifampin (אנטיביוטיקה) ביום, ול-1000 מ"ג clarithromycin (אנטיביוטיקה) ביום, אשר שימשו כבקרות חיוביות לאינדוקציה ולעיכוב P-gp בהתאמה.

קיים דיווח מקרה אחד₍₁₆₁₎ שבו אישה החלה ליטול קוהוש שחור (Remifemin) והגיעה לבית החולים לאחר שאיבדה הכרה 3 פעמים. בזמן שהייתה במעקב במיון, המטופלת חוותה אבדן הכרה נוסף. טלמטריה ואלקטרוקרדיוגרמה (א.ק.ג) הדגימו חסימת לב מלאה. לאחר טיפול בבולוס אטרופין, עירוי איזופרנלין וקוצב לב, האישה שוחררה.

 

אמיודרון (הפרעות קצב לב)

יש לנקוט זהירות בשילוב אמיודרון יחד עם קוהוש שחור.

אם קיים שילוב, מומלץ לנטר את רמות התרופה בדם.

מספר סקירות_(81,92) דיווחו על מחקר מעבדה₍₄₁₎ והגיעו למסקנה כי קוהוש שחור עשוי לעכב את פעילות הנשא OATP-B ובעקבות זאת להפחית את ספיגת התרופה ואת יעילותה. עם זאת יש לציין כי טענה זו אינה נתמכת על ידי נתונים רלוונטיים מבחינה קלינית. קיים דיווח מקרה אחד₍₁₆₁₎ שבו מתן קוהוש שחור גרם לאבדן הכרה ולחסימת לב.

 

כלורוקסוקסאזון (Chlorzoxazone) - הרפיית שרירים

ניתן לשלב Chlorzoxazone יחד עם קוהוש שחור.

בסקירה₍₃₄₎ שדיווחה על מחקר קליני₍₃₂₎ ומחקר מעבדה₍₈₂₎ נמצא כי קוהוש שחור לא השפיע באופן משמעותי על חילוף החומרים של כלורזוקסאזון או על פעילות האנזים CYP2E1.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר קליני₍₃₂₎ שנערך בקרב 12 נבדקים בריאים, תמצית סטנדרטית של קוהוש שחור (המכילה 0.2% טריטרפן גליקוזידים) ניתנה לתקופה של 28 יום במינון של 2180 מ"ג ביום. נמצא כי לא נגרם שינוי בפרמקוקינטיקה של כלורזוקסאזון, דבר המצביע על כך שקוהוש שחור אינו מעכב או מגביר את פעילות האנזים CYP2E1.

 

פקסופנדין (אנטי-היסטמין)

יש לנקוט זהירות בשילוב פקסופנדין יחד עם קוהוש שחור.

מספר סקירות_(81,92) דיווחו על מחקר מעבדה₍₄₁₎ והגיעו למסקנה כי קוהוש שחור עשוי לעכב את פעילות הנשא OATP-B ובעקבות זאת להפחית את ספיגת התרופה ואת יעילותה.

לא ברורה הרלוונטיות הקליניות של ממצא זה.

 

אומפרזול -Omeprazole  (סותרת חומצה)

אין מניעה לשלב אומפרזול יחד עם קוהוש שחור אך יש לנקוט בזהירות.

לא נמצאו מחקרים קליניים או פרה-קליניים שבדקו נטילה משולבת של קוהוש שחור עםOmeprazole . מחקר פרה-קליני אחד₍₈₂₎ מעלה כי קוהוש שחור עשוי להשפיע על רמת התרופה בדם, אך הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה אינה ברורה.

 

דקסטרופן – Dextrophan (תרופה נוגדת שיעול)

אין מניעה לשלב דקסטרופן יחד עם קוהוש שחור.

לא קיימים מחקרים שבדקו נטילה משולבת של קוהוש שחור יחד עם .Dextrorphan מחקר פרה-קליני₍₈₂₎ מצא כי קוהוש שחור לא השפיע על חילוף החומרים של דקסטרורפן, אך הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה אינה ברורה.

 

כימותרפיה (כללי)

אין מניעה לשילוב כימותרפיה כללית עם קוהוש שחור.

סקירות_(87-89) המדווחות על מחקרי מעבדה ומחקרים בבעלי חיים_(44-46) מצביעות על כך שנטילה משולבת של קוהוש שחור עם תרופות כימותרפיות כמו doxorubicin, 5-FU, vincristine ו- paclitaxel עשויה להיות סינרגטית ויכולה לשפר את התוצאה הקלינית, ולהפחית עמידות לתרופות. יחד עם זאת, בשני מחקרי מעבדה אחרים(44,71) נצפתה פעולה מעכבת על ציספלטין (Cisplatin) ואירינוקאן (Irinotecan).

סקירה נוספת₍₈₁₎ דיווחה על מחקר מעבדה₍₄₂₎ שהמצא כי תמצית קוהוש שחור עשויה להגביר את הזמינות הביולוגית המערכתית של .methotrexate

הרלוונטיות הקלינית של ממצאים אלה אינה ברורה.

 

צמחי מרפא ותוספי תזונה

 

היפריקום- St. John’s wort

ניתן לשלב היפריקום יחד עם קוהוש שחור.

סקירה₍₄₇₎ ו-2 מחקרים קליניים_(141-142) מצאו כי נטילת היפריקום יחד עם קוהוש שחור עשויה להעניק תועלת נוספת בהפחתת גלי החום בקרב חולות סרטן השד שטופלו בטמוקסיפן ובנשים לאחר גיל המעבר. שילוב נטילת צמחים אלו נמצא כיעיל ובטוח. עם זאת, יש לנקוט בזהירות מכיוון שהיפריקום משפיע על פעילות האנזים CYP3A4 המעורב בחילוף חומרים של תרופות רבות.

להלן פירוט המחקרים:

במחקר כפול סמיות, מבוקר פלסבו₍₁₄₁₎, שכלל 301 חולים אשר קיבלוRemifemin plus®  (המכילה 3.75 מ"ג תמצית איזופרופנולית של קוהוש שחור ו-70 מ"ג תמצית אתנולית של היפריקום) במשך 4 חודשים, נמצא שיפור במדד תסמיני גיל המעבר בשיעור של 50% בהשוואה ל-20% בקבוצת הפלסבו p<0.001)) ושיפור בקנה מידה של 42% בסולם הדיכאון של המילטון בהשוואה ל-13% בקבוצת הפלסבו p<0.001)). דפוס תופעות הלוואי והפרופיל הבטיחותי היו דומים בשתי קבוצות הטיפול.

במחקר פרוספקטיבי מבוקר פתוח, לא התערבותי₍₁₄₂₎, שנערך בקרב 6141 נשים הסובלות מתסמינים ואזומוטורים ו/או גלי חום, נבדקה נטילה שלRemifemin®  (המכיל 2.5 מ"ג תמצית איזופרופנולית של קוהוש שחור, המקביל לכ-20 מ"ג צמח לטבליה) ושל Remifemin plus® (המכיל 3.75 מ"ג תמצית איזופרופנולית של קוהוש שחור ו-70 מ"ג תמצית אתנולית של היפריקום) למשך 6 חודשים, כאשר המטופלות נבדקו במשך 6 חודשים נוספים ללא נטילה. בשלושת החודשים הראשונים סולם הדירוג הכולל לתסמיני גיל המעבר השתפר בשתי קבוצות המחקר, במהלך 3 החודשים שלאחר מכן מדד תסמיני גיל המעבר המשיך להשתפר, ולא השתנה עוד בחודשים 6 עד 12. שילוב הצמחים (Remifen plus®) היה עדיף על הקוהוש השחור (Remifen®) לבד בכך שהראה יתרון נוסף במרכיב פסיכולוגי (שיפור תלונות מצב הרוח) p<0.001)). במחקר לא נמצא שום חשד לתופעות לוואי הקשורות לכבד. סבילות הטיפול הייתה טובה או טובה מאוד בקרב יותר מ-90% מהחולים.

 

מלטוֹנין

אין מניעה לשלב מלטונין יחד עם קוהוש שחור.

לא נמצאו מחקרים קלינים שבדקו נטילה משולב של קוהוש שחור ומלטונין. יחד עם זאת, מחקר מעבדה₍₈₂₎ לא הראה שום השפעה של תמציות קוהוש שחור על חילוף החומרים של מלטונין. הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה אינה ברורה.

 

הריון

קוהוש שחור אסור לשימוש בהריון. עם זאת, קוהוש שחור משמש באופן מסורתי לתמיכה בתהליך הלידה_(9,11).

קיים תיאור מקרה יחיד₍₆₉₎ בו יולדת הובהלה לבית חולים לאחר בלבול ואדישות שהופיעו בעת לידה ביתית לאחר נטילת קוהוש שחור (מינון לא ברור). בבית החולים אובחן שיבוש במאזן האלקטרוליטים והיא עברה ניתוח קיסרי. 

 

הנקה

קוהוש שחור אסור לשימוש בהנקה.

למרות מחלוקת בקרב גורמים מקצועיים לגבי מידת הרעילות האפשרית של קוהוש, מוטב להימנע משימוש בזמן ההנקה_(8-9).

 

מקורות
 

1. American Herbal Pharmacopoeia. Black cohosh rhizome: Actaea racemosa L. syn. Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. Analytical, Quality Control, and Therapeutic Monograph. Santa Cruz: American Herbal Pharmacopoeia; 2002. https://www.frostburg.edu/fsu/assets/File/ACES/actaea%20racemosa-%20final.pdf.
2. Dog LT, Powell KL, Weisman SM. Critical evaluation of the safety of Cimicifuga racemosa in menopause symptom relief. Menopause. Jul-Aug 2003;10(4):299-313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12851513.
3. Felter H. The Eclectic Materia Medica, Pharmacology and Therapeutics, 1922. Portland: Eclectic Medical Publications; 1983. pp. 466–469. http://www.swsbm.com/FelterMM/Felters_Materia_Medica.pdf.
4. Hoban C, Byard R, Musgrave I. Analysis of spontaneous adverse drug reactions to echinacea, valerian, black cohosh and ginkgo in Australia from 2000 to 2015. J Integr Med. 2019 Apr 30. pii: S2095-4964(19)30054-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31113761
5. Grieve M. A Modern Herbal, vol 1. New York: Dover Publications; 1971. p. 211. http://store.doverpublications.com/0486227987.html.
6. Mills S. The A-Z of Modern Herbalism. London: Thorsons; 1989. p. 39. 
7. Blaschek W, Ebel S, Hackenthal E, et al. HagerROM: Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. Heidelberg: Springer; 2006. https://www.springer.com/de/book/9783540282358
8. Mills S, Bone K. Principles and practice of Phytotherapy. Modern Herbal Medicine, 2ed. Churchill Livingstone, 2013. https://www.elsevier.com/books/principles-and-practice-of-phytotherapy/9780443069925.
9. Brinker F. Herb Contraindications and Drug Interactions, 4th ed. Sandy (OR): Eclectic Medical Publications; 2010. https://www.eclecticherb.com/herb-contraindications-drug-interactions
10. EMEA public statement on herbal medicinal products containing Cimicifugae racemosae rhizome (black cohosh, root) serious hepatic reactions [press release]. London: European Medicines Agency, July 18, 2006. https://www.ema.europa.eu/documents/public-statement/emea-public-statement-herbal-medicinal-products-containing-cimicifugae-racemosae-rhizoma-serious_en.pdf.
11. Mills S, Bone K. The Essential Guide to Herbal Safety. Churchill Livingstone, 2005. https://www.elsevier.com/books/the-essential-guide-to-herbal-safety/mills/978-0-443-07171-3.
12. Rebbeck TR, Troxel AB, Norman S, et al. A retrospective case-control study of the use of hormone-related supplements and association with breast cancer. Int. J. Cancer, 120:1523-1528, 2007. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17205521.
13. Ruhlen RL, Haubner J, Tracy JK, et al. Black cohosh does not exert an estrogenic effect on the breast. Nutr. Cancer,59(2):269-277, 2007. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18001221.
14. Einer-Jensen N, et al. Cimicifuga and Melbrosia lack estrogenic effects in mice and rats. Maturitas, 25:149- 153, 1996. https://www.maturitas.org/article/0378-5122(96)01052-3/pdf.
15. Zava D, Dollbaum C, Blen M. Estrogen and progestin bioactivity of foods, herbs, and spices. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 217:369-378, 1998. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9492350.
16. Freudenstein J, Dasenbrock C, Nisslein T. Lack of promotion of estrogen-dependent mammary gland tumors in vivo by an isopropanolic Cimicifuga racemosa extract. Cancer Res., 62:3448-3452, 2002. http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/12/3448.
17. Nisslein T, Freudenstein J. Concomitant administration of an isopropanolic extract of black cohosh and tamoxifen in the in vivo tumor model of implanted RUCA-I rat endometrial adenocarcinoma cells. Toxicol. Lett., 150:271-275, 2004. https://europepmc.org/abstract/med/15110078.
18. Amato P, Christophe S, Mellon PL. Estrogenic activity of herbs commonly used as remedies for menopausal symptoms. Menopause, 9(2):145-150, 2002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11875334.
19. Walji R, Boon H, Guns E, et al. Black cohosh (Cimicifuga racemosa [L.] Nutt.): Safety and efficacy for cancer patients. Support Care Cancer. 2007;15:913–921. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17602247
20. Mahady G, et al. United States Pharmacopeia review of the black cohosh case reports of hepatotoxicity. Menopause 2008 Jul-Aug;15(4 Pt 1):628-38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18340277.
21. Teschke R, et al. Suspected black cohosh hepatotoxicity--challenges and pitfalls of causality assessment. Maturitas. 2009 Aug 20;63(4):302-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19586731.
22. Teschke R. Black cohosh and suspected hepatotoxicity: inconsistencies, confounding variables, and prospective use of a diagnostic causality algorithm. A critical review. Menopause. 2010 Mar;17(2):426-40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20216279.
23. Firenzuoli F et al. Black Cohosh Hepatic Safety: Follow-Up of 107 Patients Consuming a Special Cimicifuga racemosa rhizome Herbal Extract and Review of Literature. Evid Based Complement Alternat Med. 2011. https://www.hindawi.com/journals/ecam/2011/821392/.
24. Geller S, Shulman L, van Breemen R, et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause J. N. Am. Menop. Soc., 16(6):1-10, 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19609225.
25. Nasr A, Hafeh H. Influence of black cohosh (Cimicifuga racemosa) use by postmenopausal women on total hepatic perfusion and liver functions. Fertil. Steril., 92(5):1780-1782, 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19539907.
26. Amsterdam JD et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Cimicifuga racemosa (black cohosh) in women with anxiety disorder due to menopause. J Clin Psychopharmacol. 2009 Oct;29(5):478-83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19745648.
27. Ross S. Menopause: a standardized isopropanolic black cohosh extract (remifemin) is found to be safe and effective for menopausal symptoms. Holist Nurs Pract. 2012 Jan-Feb;26(1):58-61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22157510.
28. Drewe J, Zimmermann C, Zahner C. The effect of a Cimicifuga racemosa extracts Ze 450 in the treatment of climacteric complaints - an observational study. Phytomedicine. 2013 Jun 15;20(8-9):659-66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23537746
29. Huang Y, et al. Clinical study of combined treatment of remifemin and paroxetine for perimenopausal depression. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2013 Feb 26;93(8):600-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23663341.
30. Genazzani E, Sorrentino L. Nature.vascular action of acteina: active constitueut of actaea racemose l. 1962;194(4828):544–545. http://adsabs.harvard.edu/abs/1962Natur.194.544G.
31. Gurley BJ, et al. Effect of milk thistle (Silybum marianum) and black cohosh (Cimicifuga racemosa) supplementation on digoxin pharmacokinetics in humans. Drug Metab. Dispos, 2006, 34(1), 69-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16221754.
32. Gurley BJ, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther. (2005). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15900287
33. Gurley BJ, et al. Clinical assessment of CYP2D6-mediated herb-drug interactions in humans: effects of milk thistle, black cohosh, goldenseal, kava kava, St. John's wort, and Echinacea. Mol Nutr Food Res. (2008). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18214849.
34. Fritz H, Seely D, McGowan J, et al., Black cohosh and breast cancer: a systematic review. Integr Cancer Ther. 2014 Jan;13(1):12-29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23439657
35. Gurley BJ, Hubbard M, Williams D. Assessing the clinical significance of botanical supplementation on human cytochrome P450 3A activity: comparison of a milk thistle and black cohosh product to rifampin and clarithromycin. J Clin Pharmacol. 2006;46:201-213. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16432272
36. Huang Y, Mahady GB, et al. Fukinolic acid derivatives and triterpene glycosides from black cohosh inhibit CYP isozymes, but are not cytotoxic to Hep-G2 cells in vitro. Curr Drug Saf. 2010 Apr;5(2):118-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20406160.
37. Ho SH, Singh M, Holloway AC, Crankshaw DJ. The effects of commercial preparations of herbal supplements commonly used by women on the biotransformation of fluorogenic substrates by human cytochromes P450. Phytother Res. 2011;25:983–989. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21213356.
38. Sprouse AA, van Breemen RB. Pharmacokinetic Interactions between Drugs and Botanical Dietary Supplements. Drug Metab Dispos. 2016 Feb;44(2):162-71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26438626
39. Li J, Gödecke T, Chen SN, Imai A, Lankin DC, Farnsworth NR, et al. In vitro metabolic interactions between black cohosh (Cimicifuga racemosa) and tamoxifen via inhibition of cytochromes P450 2D6 and 3A4. Xenobiotica. 2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21827327.
40. Tsukamoto S, Aburatani M, Ohta T. Isolation of CYP3A4 inhibitors from the black cohosh (Cimicifuga racemosa). eCAM,2005, 2:223–226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15937564
41. Fuchikami H, Satoh H, Tsujimoto M, Ohdo S, Ohtani H, Sawada Y. Effects of herbal extracts on the function of human organic anion-transporting polypeptide OATP-B. Drug Metab. Dispos. 2006, 34, 577–582. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16415120.
42. Tamaki H, Satoh H, Hori S, Ohtani H, Sawada Y. Inhibitory effects of herbal extracts on breast cancer resistance protein (BCRP) and structure-inhibitory potency relationship of isoflavonoids. Drug Metab. Pharmacokinet. 2010, 25, 170–179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460823/
43. von Moltke LL, Greenblatt DJ, Schmider J, Wright CE, Harmatz JS, Shader RI. In vitro approaches to predicting drug interactions in vivo. Biochem Pharmacol. 1998;55:113–122. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295297002396.
44. Rockwell S, Liu Y, Higgins SA. Alteration of the effects of cancer therapy agents on breast cancer cells by the herbal medicine black cohosh. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):233-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15830136
45. Einbond L, Weinstein I, et al. Actein and a fraction of black cohosh potentiate antiproliferative effects of chemotherapy agents on human breast cancer cells. Planta Med. 2006 Oct;72(13):1200-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988912.
46. Liu D, Zhang D, et al. Acerinol, a cyclolanstane triterpenoid from Cimicifuga acerina, reverses ABCB1-mediated multidrug resistance in HepG2/ADM and MCF-7/ADR cells. Eur J Pharmacol. 2014 Jun 15;733:34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24704556.
47. Ruan X, Mueck AO, Beer AM, Naser B, Pickartz S. Benefit-risk profile of black cohosh (isopropanolic Cimicifuga racemosa extract) with and without St John's wort in breast cancer patients. Climacteric. 2019 Jan 10:1-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30626212
48. Hernandez Munoz G, Pluchino S. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancer. Maturitas, 44(Suppl. 1):A59-A65, 2003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12609560
49. Jacobson JS, Troxel AB, Evans J, et al. Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2739-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11352967/
50. Henneicke-von Zepelin HH, Meden H, Kostev K, et al. Isopropanolic black cohosh extract and recurrence-free survival after breast cancer. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45:143-154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17416109/
51. Pockaj B, Gallagher J, Loprinzi C. Phase III double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial of black cohosh in the management of hot flashes: NCCTG Trial N01CC1. J Clin Oncol. 2006;24:2836-2841.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16782922
52. Pockaj B, Loprinzi C, Sloan J. Pilot evaluation of black cohosh for the treatment of hot flashes in women. Cancer Invest. 2004;22:515-521. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15565808
53. Rostock M, Bartsch HH, et al. Black cohosh (Cimicifuga racemosa) in tamoxifen-treated breast cancer patients with climacteric complaints - a prospective observational study. Gynecol Endocrinol. 2011 Oct;27(10):844-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21231853
54. Nisslein T, Freudenstein J. Coadministration of the aromatase inhibitor formestane and an isopropanolic extract of black cohosh in a rat model of chemically induced mammary carcinoma. Planta Medica. 2007;73:318-322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17354167
55. Wang C, et al. Effect of Cimicifuga racemosa on menopausal syndrome caused by LHRH-a in breast cancer. J Ethnopharmacol. 2019 Jun 28;238:111840. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30935866
56. Huntley A, Ernst E. A systematic review of the safety of black cohosh. Menopause, 2003, 10(1), 58-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12544678
57. Ulbricht C, Chao W, Costa D, Rusie-Seamon E, Weissner W, Woods J. Clinical Evidence of Herb-Drug Interactions: A Systematic Review by the Natural Standard Research Collaboration. Current Drug Metabolism, 2008, 9, 1063-1120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19075623
58. Seidlova-Wuttke D, Hesse O, Jarry H, et al. Evidence for selective estrogen receptor modulator activity in a black cohosh (Cimicifuga racemosa) extract: comparison with estradiol-17beta. Eur. J. Endocrinol, 2003, 149(4), 351-362. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14514351
59. Burdette JE, Liu J, Chen S, et al. Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor. J. Agric. Food. Chem, 2003, 51(19), 5661-5670. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12952416.
60. Jarry H, Metten M, Spengler B, Christoffel V, Wuttke W. In vitro effects of the Cimicifuga racemosa extract BNO 1055. Maturitas, 2003, 44 (Suppl 1), S31-S38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12609557.
61. Borrelli F, Izzo AA, Ernst E. Pharmacological effects of Cimicifuga racemosa. Life Sci, 2003, 73(10), 1215-1229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12850238.
62. Lupu R, Mehmi I, Atlas E, et al. Black cohosh, a menopausal remedy, does not have estrogenic activity and does not promote breast cancer cell growth. Int. J. Oncol, 2003, 23(5), 1407-1412. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14532983.
63. Mahady GB. Is black cohosh estrogenic? Nutr. Rev, 2003, 61(5 Pt 1), 183-186. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12822708. 
64. Seidlova-Wuttke D, Jarry H, Becker T, Christoffel V, Wuttke W. Pharmacology of Cimicifuga racemosa extract BNO 1055 in rats: bone, fat and uterus. Maturitas, 2003, 44 (Suppl 1), S39-S50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12609558.
65. Shahin AY, Ismail AM, Zahran KM, et al. Adding phytoestrogens to clomiphene induction in unexplained infertility patients - a randomized trial. Reprod. BioMed. Online, 16(4):580-588, 2008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18413068.
66. Shahin AY, Ismail AM, Shaaban OM. Supplementation of clomiphene citrate cycles with Cimicifuga racemosa or ethinyl oestradiol - a randomized trial. Reprod. BioMed. Online, 19(4):501-507, 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19909590.
67. Burke BE, Olson RD, Cusack BJ. Randomized, controlled trial of phytoestrogen in the prophylactic treatment of menstrual migraine. Biomed. Pharmacother., 56:283-288, 2002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12224599.
68. Einbond L, et al. A transcriptomic analysis of black cohosh: Actein alters cholesterol biosynthesis pathways and synergizes with simvastatin. Food Chem Toxicol. 2018 Oct;120:356-366. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29969672
69. Blitz MJ, Smith-Levitin M, Rochelson B. Severe Hyponatremia Associated with Use of Black Cohosh during Prolonged Labor and Unsuccessful Home Birth. AJP Rep. 2016 Mar;6(1):e121-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26989565
70. Ma H, Carpenter CL, Sullivan-Halley J, Bernstein L. The roles of herbal remedies in survival and quality of life among long-term breast cancer survivors--results of a prospective study. BMC Cancer. 2011 Jun 6;11:222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645383/
71. Gorman GS, Coward L, Darby A, Rasberry B. Effects of herbal supplements on the bioactivation of chemotherapeutic agents. J Pharm Pharmacol. 2013 Jul;65(7):1014-25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23738729/
72. Al-Akoum M, Dodin S, Akoum A. Synergistic cytotoxic effects of tamoxifen and black cohosh on MCF-7 and MDA-MB-231 human breast cancer cells: an in vitro study. Can J Physiol Pharmacol. 2007 Nov;85(11):1153-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18066117/
73. Yokotani K, Chiba T, Sato Y, Nakanishi T, Murata M, Umegaki K. [Effect of three herbal extracts on cytochrome P450 and possibility of interaction with drugs]. Shokuhin Eiseigaku Zasshi. 2013;54(1):56-64. Japanese. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23470874/
74. Wanwimolruk S, Wong K, Wanwimolruk P. Variable inhibitory effect of different brands of commercial herbal supplements on human cytochrome P-450 CYP3A4. Drug Metabol Drug Interact. 2009;24(1):17-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19353999/
75. Pang X, Cheng J, Krausz KW, Guo DA, Gonzalez FJ. Pregnane X receptor-mediated induction of Cyp3a by black cohosh. Xenobiotica. 2011 Feb;41(2):112-23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20979450/
76. Drozdoff L, Klein E, Kalder M, Brambs C, Kiechle M, Paepke D. Potential Interactions of Biologically Based Complementary Medicine in Gynecological Oncology. Integr Cancer Ther. 2019 Dec;18:1534735419846392. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31046491
77. Feltrin C, Farias IV, Sandjo LP, et al. Effects of Standardized Medicinal Plant Extracts on Drug Metabolism Mediated by CYP3A4 and CYP2D6 Enzymes. Chem Res Toxicol. 2020 Sep 21;33(9):2408-2419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32786546/
78. Mallayasamy S, Penzak SR. Interactions Between Herbs and Anti-infective Medications. In: Pai M, Kiser J, Gubbins P, Rodvold K. (eds) Drug Interactions in Infectious Diseases: Mechanisms and Models of Drug Interactions. Infectious Disease. Humana Press, Cham, 2018. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-72422-5_6
79. Wanwimolruk S, Phopin K, Prachayasittikul V. Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 2). EXCLI J. 2014 Aug 20;13:869-96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26417310/
80. Wanwimolruk S, Prachayasittikul V. Variable inhibitory effect of herbal supplements of different brands on human P450 CYP1A2. EXCLI J. 2012;11:7–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27298605/
81. Yang Y, Zhang Z, Li S, Ye X, Li X, He K. Synergy effects of herb extracts: pharmacokinetics and pharmacodynamic basis. Fitoterapia. 2014 Jan;92:133–47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24177191
82. Sevior DK, Hokkanen J, Tolonen A, et al. Rapid screening of commercially available herbal products for the inhibition of major human hepatic cytochrome P450 enzymes using the N-in-one cocktail. Xenobiotica. 2010;40:245–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20218935/
83. Shi S, Klotz U. Drug interactions with herbal medicines. Clin Pharmacokinet. 2012 Feb 1;51(2):77-104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22257149/
84. Mohamed MF, Frye RF. Inhibitory effects of commonly used herbal extracts on UDP-Glucuronosyltransferase 1A4, 1A6, and 1A9 enzyme activities. Drug Metab. Dispos. 2011, 39, 1522–1528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21632963/
85. Mohamed MF, Tseng T, Frye RF. Inhibitory effects of commonly used herbal extracts on UGT1A1 enzyme activity. Xenobiotica 2010;40(10):663–669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20666626/
86. Kligler B. Black cohosh. Am Fam Physician. 2003 Jul 1;68(1):114-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12887117/
87. Norred CL, Zamudio S, Palmer SK. Use of complementary and alternative medicines by surgical patients. AANA Journal. 2000; 68(1): 13-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10876447/
88. Cock IE. The safe usage of herbal medicines: counterindications, cross-reactivity and toxicity. Pharmacognosy Communications, Jan-Mar 2015, 5(1), 3-49. https://www.researchgate.net/publication/269875167
89. Cassileth B. Complementary therapies, herbs, and other OTC agents. Oncology (Williston Park). 2009 Apr 15;23(4):399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19476272/
90. Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Common Herbal Dietary Supplement-Drug Interactions. Am. Fam. Physician. 2017;96:101–107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28762712/
91. Izzo AA. Interactions between herbs and conventional drugs: Overview of the clinical data. Med. Princ. Pract. 2012;21:404–428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22236736/
92. Spanakis M, Sfakianakis S, Sakkalis V, Spanakis EG. PharmActa: Empowering Patients to Avoid Clinical Significant Drug−Herb Interactions. Medicines (Basel). 2019 Feb 16;6(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30781500
93. Roberts H. Safety of herbal medicinal products in women with breast cancer. Maturitas. 2010 Aug;66(4):363-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20347238/
94. Huntley A. Drug-herb interactions with herbal medicines for menopause. J Br Menopause Soc. 2004 Dec;10(4):162-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15667753/
95. Bodinet C, Freudenstein J. Influence of Cimicifuga racemosa on the proliferation of estrogen receptor-positive human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2002; 76(1): 1-10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12408370/
96. Eagon PK, Elm MS, Teepe AG, et al. Medicinal botanicals: estrogenicity in rat uterus and liver. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1997, 38: 293.
97. Eagon PK, Tress NB. Ayer HA, et al. Medicinal botanicals with hormonal activity. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1999, 40: 161-162.
98. Predny ML, De Angelis P, Chamberlain JL. Black Cohosh (Actaea racemosa): An annotated bibliography. Department of Agriculture Forest Service Southern Research Station; 2006. https://www.srs.fs.usda.gov/pubs/gtr/gtr_srs097.pdf
99. Jarry H, Harnischfeger G, Düker E. Studies on the endocrine effects of the contents of Cimicifuga racemosa 2. In vitro binding of compounds to estrogen receptors. Planta Med. 1985 Aug;51(4):316-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17340522/
100. Wang W, Bai W, Cui G, et al. Effects of estradiol valerate and remifemin on norepinephrine signaling in the brain of ovariectomized rats. Neuroendocrinology. 2015;101(2):120-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613345/
101. Wade C, Kronenberg F, Kelly A, Murphy PA. Hormone-modulating herbs: implications for women’s health. Journal of the American Medical Women’s Association. 1999, 54(4): 181-183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10531758/
102. Dixon-Shanies D, Shaikh N. Growth inhibition of human breast cancer cells by herbs and phytoestrogens. Oncology Reports. 1999, 6: 1383– 1387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10523716/
103. Hostanska K, Nisslein T, Freudenstein J, et al. Cimicifuga racemosa extract inhibits proliferation of estrogen receptor-positive and negative human breast carcinoma cell lines by induction of apoptosis. Breast Cancer Res Treat. 2004 Mar;84(2):151-60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999145/
104. Einbond LS, Shimizu M, Xiao D, Nuntanakorn P, et al. Growth inhibitory activity of extracts and purified components of black cohosh on human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 2004 Feb;83(3):221-31.
105. Davis VL, Jayo MJ, Ho A, et al. Black cohosh increases metastatic mammary cancer in transgenic mice expressing c-erbB2. Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8377-83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18922910/
106. Einbond LS, Soffritti M, Esposti DD, et al. Actein activates stress- and statin-associated responses and is bioavailable in Sprague-Dawley rats. Fundam Clin Pharmacol. 2009 Jun;23(3):311-21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19527300/
107. Carpenter JS. State of the science: hot flashes and cancer. Part 2: management and future directions. Oncol Nurs Forum. 2005 Sep 1;32(5):969-78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16136195/
108. Lopes CM, Dourado A, Oliveira R. Phytotherapy and Nutritional Supplements on Breast Cancer. Biomed Res Int. 2017;2017:7207983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28845434/
109. Wuttke W, Seidlová-Wuttke D, Gorkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas. 2003 Mar 14;44 Suppl 1:S67-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12609561/
110. Wuttke W, Gorkow C, Seidlová-Wuttke D. Effects of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa, and various blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo-controlled, and conjugated estrogens-controlled study. Menopause. 2006 Mar-Apr;13(2):185-96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16645532/
111. Henneicke-von Zepelin HH. 60 years of Cimicifuga racemosa medicinal products : Clinical research milestones, current study findings and current development. Wien Med Wochenschr. 2017 May;167(7-8):147-159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28155126/
112. Borrelli F, Ernst E. Black cohosh (Cimicifuga racemosa): a systematic review of adverse events. Am J Obstet Gynecol. 2008 Nov;199(5):455-66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18984078/
113. Nappi RE, Malavasi B, Brundu B, Facchinetti F. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiol. Gynecol Endocrinol. 2005 Jan;20(1):30-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15969244/
114. Raus K, Brucker C, Gorkow C, Wuttke W. First-time proof of endometrial safety of the special black cohosh extract (Actaea or Cimicifuga racemosa extract) CR BNO 1055. Menopause. 2006 Jul-Aug;13(4):678-91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16837890/
115. Spangler L, Newton KM, Grothaus LC, et al. The effects of black cohosh therapies on lipids, fibrinogen, glucose and insulin. Maturitas. 2007 Jun 20;57(2):195-204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275226/
116. Hirschberg AL, Edlund M, Svane G, et al. An isopropanolic extract of black cohosh does not increase mammographic breast density or breast cell proliferation in postmenopausal women. Menopause. 2007 Jan-Feb;14(1):89-96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17019374/
117. Bai W, Henneicke-von Zepelin HH, Wang S, et al. Efficacy and tolerability of a medicinal product containing an isopropanolic black cohosh extract in Chinese women with menopausal symptoms: a randomized, double blind, parallel-controlled study versus tibolone. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):31-41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17587516/
118. Friederichsen L, Nebel S, Zahner C, et al. Effect of CIMicifuga racemosa on metaBOLIC parameters in women with menopausal symptoms: a retrospective observational study (CIMBOLIC). Arch Gynecol Obstet. 2020 Feb;301(2):517-523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31734757/
119. Gorach NV. Effects of cimicifuga racemosa on the hemodynamics parameters and quality of life in perimenopausal women with arterial hypertension. Wiad Lek. 2018;71(5):1010-1014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30176632/
120. Yang CL, Or TC, Ho MH, Lau AS. Scientific basis of botanical medicine as alternative remedies for rheumatoid arthritis. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Jun;44(3):284-300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22700248/
121. Soeken KL, Miller SA, Ernst E. Herbal medicines for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2003 May;42(5):652-9.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12709541/
122. Mills SY, Jacoby RK, Chacksfield M, Willoughby M. Effect of a proprietary herbal medicine on the relief of chronic arthritic pain: a double-blind study. Brit J Rheumatol, 1996, 35:874–878. https://academic.oup.com/rheumatology/article/35/9/874/1782566
123. Chawla AS, Singh M, Murthy MS, et al. Anti-inflammatory action of ferulic acid and its esters in carrageenan induced rat paw oedema model. Indian J Exp Biol, 1987, 25:187–189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3666817/
124. Schmid D, Gruber M, Woehs F et al. Inhibition of inducible nitric oxide synthesis by Cimicifuga racemosa (Actaea racemosa, black cohosh) extracts in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. J Pharm Pharmacol, 2009, 61:1089–1096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703353/
125. Yang CLH, Chik SCC, Li JCB, et al. Identification of the bioactive constituent and its mechanisms of action in mediating the anti-inflammatory effects of black cohosh and related cimicifuga species on human primary blood macrophages. J Med Chem, 2009, 52:6707–6715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19835377/
126. Schmid D, Woehs F, Svoboda M, et al. Aqueous extracts of Cimicifuga racemosa and phenolcarboxylic constituents inhibit production of proinflammatory cytokines in LPS-stimulated human whole blood. Can J Physiol Pharmacol, 2009, 87:963–972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19935904/
127. Sakai S, Ochiai H, Nakajima K, Terasawa K. Inhibitory effect of ferulic acid on macrophage inflammatory protein-2 production in a murine macrophage cell line, RAW264.7. Cytokine, 1997, 9:242–248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10704056/
128. Hirata A, Murakami Y, Atsumi T et al. Ferulic acid dimer inhibits lipopolysaccharide-stimulated cyclooxygenase-2 expression in macrophages. In Vivo, 2005, 19:849–853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16097437/
129. Oktem M, Eroglu D, Karahan HB, et al. Black cohosh and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized trial. Adv Ther 2007;24:448-61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17565936/
130. Löhning A, Winterhoff H. Neurotransmitter concentrations after three weeks treatment with Cimicifuga racemosa. Phytomedicine. 2000, 7(Suppl. 2): 13
131. Winterhoff H, Spengler B, Christoffel V. et al. 2003. Cimicifuga extract BNO 1055: reduction of hot flushes and hints of antidepressant activity. Maturitas. 44(Suppl. 1): S51-S58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12609559/
132. Fabricant DS, Nikolic D, Lankin DC, et al. Cimipronidine, a cyclic guanidine alkaloid from Cimicifuga racemosa. J Nat Prod 2005;68: 1266-70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16124775/
133. Dietz BM, Hajirahimkhan A, Dunlap TL, Bolton JL. Botanicals and Their Bioactive Phytochemicals for Women's Health. Pharmacol Rev. 2016 Oct;68(4):1026-1073. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27677719/
134. Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, et al. In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent. J Agric Food Chem, 2008, 56:11718–11726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19049296/
135. Wuttke W, Jarry H, Haunschild J, et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: Black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa). J Steroid Biochem Mol Biol, 2014, 139:302–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23459142/
136. Hajirahimkhan A, Dietz BM, Bolton JL. Botanical modulation of menopausal symptoms: mechanisms of action? Planta Med. 2013 May;79(7):538-53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23408273/
137. Nadaoka I, Yasue M, Sami M, Kitagawa Y. Oral administration of Cimicifuga racemosa extract affects immobilization stress-induced changes in murine cerebral monoamine metabolism. Biomed Res. 2012 Apr;33(2):133-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22572387/
138. Gaube F, Wolfl S, Pusch L, Kroll TC, Hamburger M. Gene expression profiling reveals effects of Cimicifuga racemosa (L.) NUTT. (black cohosh) on the estrogen receptor positive human breast cancer cell line MCF-7. BMC Pharmacol. 2007 Sep 20;7:11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17880733/
139. Zierau O, Bodinet C, Kolba S, Wulf M, Vollmer G. Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extracts. J Steroid Biochem Mol Biol. 2002 Jan;80(1):125-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11867271/
140. Lundstrom E, Hirschberg AL, Soderqvist G. Digitized assessment of mammographic breast density-effects of continuous combined hormone therapy, tibolone and black cohosh compared to placebo. Maturitas. 2011;70(4):361–4. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378512211003185
141. Uebelhack R, Blohmer JU, Graubaum HJ, et al. Black cohosh and St. John’s wort for climacteric complaints: A randomized trial. Obstet Gynecol. 2006;107(2Pt 1):247–55.
142. Briese V, Stammwitz U, Friede M, et al. Black cohosh with or without St. John’s wort for symptom-specific climacteric treatment-results of a large-scale, controlled, observational study. Maturitas. 2007;57(4):405–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17590291/
143. Zhang J, Bai W, Wang W, et al. Mechanisms underlying alterations in norepinephrine levels in the locus coeruleus of ovariectomized rats: Modulation by estradiol valerate and black cohosh. Neuroscience. 2017 Jun 23;354:110-121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28457819/
144. Liu Z, Yang Z, Zhu M, Huo J. [Estrogenicity of black cohosh (Cimicifuga racemosa) and its effect on estrogen receptor level in human breast cancer MCF-7 cells]. Wei Sheng Yan Jiu. 2001 Mar;30(2):77-80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11321955/
145. Bolle P, Mastrangelo S, Perrone F, Evandri MG. Estrogen-like effect of a Cimicifuga racemosa extract sub-fraction as assessed by in vivo, ex vivo and in vitro assays. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Nov-Dec;107(3-5):262-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17689956/
146. Liu J, Burdette JE, Xu H, Gu C, van Breemen RB, et al. Evaluation of estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms. J Agric Food Chem. 2001 May;49(5):2472-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11368622/
147. Amato P, Christophe S, Mellon PL. Estrogenic activity of herbs commonly used as remedies for menopausal symptoms. Menopause. 2002;9:145–150.
148. Mercado-Feliciano M, Cora MC, Witt KL, et al. An ethanolic extract of black cohosh causes hematological changes but not estrogenic effects in female rodents. Toxicol Appl Pharmacol. 2012;263:138–147
149. Seidlova-Wuttke D, Jarry H, Wuttke W. Effects of estradiol benzoate, raloxifen and an ethanolic extract of Cimicifuga racemosa in nonclassical estrogen regulated organs of ovariectomized rats. Planta Med. 2009;75:1279–1285.
150. Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA. Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology. 1997 Mar;138(3):863-70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9048584/
151. Mueller SO, Simon S, Chae K, Metzler M, Korach KS. Phytoestrogens and their human metabolites show distinct agonistic and antagonistic properties on estrogen receptor alpha (ERalpha) and ERbeta in human cells. Toxicol Sci. 2004 Jul;80(1):14-25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15084758/
152. Stargrove M B, Treasure J,McKee D. L, Herb, Nutrient, and Drug Interactions, Elsevier, 2008. https://www.us.elsevierhealth.com/herb-nutrient-and-drug-interactions-9780323029643.html
153. Kam IW, Dennehy CE, Tsourounis C. Dietary supplement use among menopausal women attending a San Francisco health conference. Menopause. 2002 Jan-Feb;9(1):72-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11791089/
154. Newton KM, Buist DS, Keenan NL, Anderson LA, LaCroix AZ. Use of alternative therapies for menopause symptoms: results of a population-based survey. Obstet Gynecol. 2002 Jul;100(1):18-25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12100799/
155. Leach MJ, Moore V. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;2012(9):CD007244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22972105/
156. Borrelli F, Ernst E. Black cohosh (Cimicifuga racemosa) for menopausal symptoms: a systematic review of its efficacy. Pharmacol Res. 2008 Jul;58(1):8-14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18585461/
157. Liu Z, Yang Z, Zhu M, Huo J. [Estrogenicity of black cohosh (Cimicifuga racemosa) and its effect on estrogen receptor level in human breast cancer MCF-7 cells]. Wei Sheng Yan Jiu. 2001 Mar;30(2):77-80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11321955/
158. Bolle P, Mastrangelo S, Perrone F, Evandri MG. Estrogen-like effect of a Cimicifuga racemosa extract sub-fraction as assessed by in vivo, ex vivo and in vitro assays. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Nov-Dec;107(3-5):262-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17689956/
159. Mercado-Feliciano M, Cora MC, Witt KL, Granville CA, Hejtmancik MR, Fomby L, Knostman KA, Ryan MJ, Newbold R, Smith C, Foster PM, Vallant MK, Stout MD. An ethanolic extract of black cohosh causes hematological changes but not estrogenic effects in female rodents. Toxicol Appl Pharmacol. 2012 Sep 1;263(2):138-47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22687605/
160. Booth NL, Nikolic D, van Breemen RB, Geller SE, Banuvar S, Shulman LP, Farnsworth NR. Confusion regarding anticoagulant coumarins in dietary supplements. Clin Pharmacol Ther. 2004 Dec;76(6):511-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592321/
161. McKenzie SC, Rahman A. Bradycardia in a patient taking black cohosh. Med J Aust. 2010 Oct 18;193(8):479-81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20955128/
162. van Breemen RB, Liang W, Banuvar S, Shulman LP, Pang Y, Tao Y, Nikolic D, Krock KM, Fabricant DS, Chen SN, Hedayat S, Bolton JL, Pauli GF, Piersen CE, Krause EC, Geller SE, Farnsworth NR. Pharmacokinetics of 23-epi-26-deoxyactein in women after oral administration of a standardized extract of black cohosh. Clin Pharmacol Ther. 2010 Feb;87(2):219-25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20032972/