עם ישראל חי!
פתיחת תפריט נגישות
חזרה לראש הדף גישה מהירה לדף הבית

ויטמין B-12 (קובלאמין)

עודכן בתאריך 25/09/2025


כללי | מקורות תזונתיים | תפקידים | תכונות | שימושים רפואיים (רשימה) | ספיגה והפרשה | סוגי תוספים | גורמים לחוסר | תסמיני חוסר | עודף | RDA | מינונים | אינטראקציות | התוויות נגד | הריון | הנקה | מחקרים | מקורות
 


כללי

ויטמין B12 (קובלאמין) הוא מיקרונוטריינט מסיס במים, המסונתז על ידי פטריות ומיקרואורגניזמים, וכן בקיבתם של מעלי גרה התלויים בתכולת קובלט בקרקע. צמחים ופטריות אכילים כמעט ואינם מכילים קובלאמין בכמות משמעותית, ולכן בני אדם תלויים לחלוטין במקורות מהחי או במזון מועשר (148). מעבר למקורות מהחי, ויטמין B12 זמין גם בצורת תוסף תזונה או כתרופה מרשם. קובלאמין מהווה בסיס לצורות הפעילות הביולוגית של ויטמין B12, מתילקובלאמין ואדנוזילקובלאמין, שהן הקואנזימים הביואקטיביים של הוויטמין. יסוד הקובלט שבמרכז מולקולת ויטמין B12 מעניק לתרכובות בעלות פעילות ויטמין B12 את השם "קובלאמינים". בעוד שמתילקובלאמין ו-5-דאוקסי-אדנוזילקובלאמין הן הצורות המטבוליות הפעילות של ויטמין B12, הידרוקסוקובלאמין וציאנוקובלאמין הופכות לפעילות ביולוגית לאחר שהן מומרות למתילקובלאמין או 5-דאוקסי-אדנוזילקובלאמין (149).

ויטמין B12 ממלא תפקיד מרכזי במטבוליזם של כל תאי הגוף, ובמיוחד בתאי מערכת העיכול, מח העצם והרקמה העצבית (10). ויטמין B12 מהתזונה משתחרר מהקומפלקס החלבוני אליו הוא קשור באמצעות חומצה הידרוכלורית ואנזימי פרוטאז. תרופות מסוימות עלולות לגרום לחסר בקובלאמין עקב פגיעה בספיגת ויטמין B12 הקשור לחלבון, אך תוספי B12 אינם דורשים חומצת קיבה לספיגתם ולכן עשויים להגן מפני דלדול ויטמין הנגרם על ידי תרופות (10,149).

הצורה הנפוצה ביותר של ויטמין B12 בתוספי תזונה היא ציאנוקובלאמין, אך קיימות גם צורות נוספות כגון אדנוזילקובלאמין, מתילקובלאמין והידרוקסוקובלאמין. תוספים אלו זמינים בטבליות לבליעה או למציצה, תרסיס לאף או בהזרקה תוך-שרירית. נמצא כי טבליות לבליעה ולמציצה יעילות במידה דומה (10,149). יש לציין כי ויטמין B12 רגיש לפירוק על ידי חומצות או בסיסים מדוללים, אור, וחומרים מחמצנים או מחזרים, וכ-30% מהוויטמין נהרס בדרך כלל במהלך הבישול (10). הערכת מצב ויטמין B12 מתבצעת לרוב באמצעות מדידת רמות הוויטמין בסרום או בפלזמה, כאשר תחום הנורמה וההגדרה של חסר משתנים בהתאם לשיטה ולמעבדה (149). חשוב לדעת כי ייתכן שרמות הסרום יהיו תקינות גם כאשר קיימת אנמיה או תסמינים נוירולוגיים הנובעים מחסר B12.

רמת קובלאמין בסרום הגבוהה מ-200 נ"ג/ל' (148 פיקומול/ל') בנוכחות חשד קליני משמעותי לחסר קובלאמין מחייבת המשך בירור באמצעות חומצה מתילמלונית, הומוציסטאין כולל או הולוטרנסקובלאמין, וכן ניסיון טיפולי בהידרוקסוקובלאמין לבחינת שיפור קליני (182). לעומת זאת, נשים א-סימפטומטיות הנוטלות גלולות למניעת הריון או טיפול הורמונלי, עם ירידה קלה ברמות קובלאמין (110-148 פיקומול/ל'; 150-200 נ"ג/ל'), אינן נדרשות להמשך בירור, אך מומלץ להן לבדוק את צריכתן התזונתית ולשקול תוספי קובלאמין (182). טווח הנורמה בבדיקות דם לוויטמין B12 הוא 750–150 פיקוגרם/מ"ל (10), כאשר ערכים מתחת ל-150 נחשבים לחסר.


 

מקורות תזונתיים:

כבד, בשר, דגי ים מלוחים, צדפות, חלב, ביצים, גבינות מיושנות כגון רוקפור ושמרי בירה מועשרים מהווים מקורות טבעיים לוויטמין B12. כל המזונות מהחי, ובייחוד איברים פנימיים, מספקים ויטמין B12, שכן הוא מיוצר בסינתזה מיקרוביאלית במערכת העיכול של בעלי החיים. ויטמין B12 אינו מצוי בפירות, ירקות, דגנים או קטניות. ישנם מעט מזונות ממקור צמחי, כגון אצות ים ומיקרואצות (כולל נורי, כלורלה וספירולינה) וטמפה, היכולים להכיל כמויות קטנות אך לא עקביות של הוויטמין (10). בנוסף, מזונות מועשרים נוספים כגון דגני בוקר מהווים מקור זמין במיוחד לוויטמין B12 ובעלי זמינות ביולוגית גבוהה (149).


תפקידיו של ויטמין B12:

  • רכיב חיוני ביצירת חומצות גרעין (DNA ו-RNA שהן תרכובות אורגניות המכילות את החומר התורשתי). והתרבות של תאים חדשים בגוף וביניהם תאי הדם האדומים. חסר של הויטמין עלול לגרום לפגיעה בתאי מח העצם ולהתפתחות לא תקינה של תאי דם אדומים.

  • מסייע בייצור מיאלין (מעטפת תאי העצב) ובכך שומר על פעילות תקינה של תאי עצב (יחד עם ויטמיני B1 ו- B6).

  • תפקידים נוספים פתוחים למנויים בלבד.

 

תכונות נוספות:

ויטמין B12 פועל כקו-אנזים במגוון תהליכים מטבוליים, לרבות חילוף חומרים של שומנים ופחמימות, סינתזת חלבונים, שכפול תאים והמטופואזיס (יצירת תאי דם). בין תפקידיו המרכזיים: הפעלת חומצה פולית לצורתה הפעילה (טטרה-הידרופולאט,THF), המרת הומוציסטאין למידע השלם למנויים

 

 

שימושים רפואיים (רשימה)

איידס, זיהום, HIV, ירידה קוגניטיבית, מחלות לב וכלי דם, ליקוי שמיעה הקשור לגיל, אלרגיות, מחלת אלצהיימר, אנמיה, אסתמה, טרשת עורקים, דרמטיטיס אטופית, שיתוק על שם בל, הפרעה דו-קוטבית, דלקת ברבורסה, דלקת עור, תסמונת עייפות כרונית, מחלת קרוהן, סיסטיק פיברוזיס, דיכאון, סוכרת, נוירופתיה סוּכרתית, רטינופתיה סוּכרתית, תסמונת דאון, התקף לב, דלקת כבד, שלבקת חוגרת למידע השלם למנויים

 

ספיגה והפרשה:

ספיגה

ויטמין B12 מהמזון משתחרר מהקומפלקס החלבוני אליו הוא קשור באמצעות פעולתם של חומצה הידרוכלורית ואנזימי פרוטאז. הספיגה של קובלאמין תלויה במידה רבה בפקטור הפנימי (IF), חלבון שמיוצר על ידי למידע השלם למנויים

 

הפרשה

ויטמין B12 מופרש דרך השתן (10).

 

סוגי תוספים של B12:

קיימות 4 נגזרות שונות של ויטמין B12: אדנוזילקובלאמין, מתילקובלאמין, ציאנוקובלאמין והדרוקסיקובלאמין. מתוך ארבע הנגזרות, רק מתילקובלאמין ואדנוזילקובלאמין פעילות פיזיולוגית בגוף ומשמשות כקו-פקטורים לשני אנזימים (מתיונין-סינתאז MS ומתיל-מלוניל-קואנזים A מוטאז MUT) בעלי חשיבות קריטית בגוף האדם(24). שתי הנגזרות הנוספות למידע השלם למנויים


גורמים לחוסר:

סיכון מוגבר לחוסר בוויטמין B12 קשור ל:

  • חוסר בפקטור הפנימי
  • אנמיה ממארת
  • אכלורידריה (היעדר חומצת קיבה)
  • גסטריטיס אטרופית
  • קרצינומה של הקיבה
  • כריתת קיבה, במיוחד של הקרדיה או הפונדוס
  • הריון והנקה
  • ילדים הסובלים מתת-תזונה
  • גיל מבוגר, במיוחד בקרב אנשים עם מוגבלות פיזית, אי שליטה במתן שתן, טינטון או ירידה בשמיעה
  • נשאי HIV
  • הפרעות פסיכיאטריות
  • מחלות כבד או סרטן
  • זיהום בהליקובקטר פילורי
  • מחלות מעיים, במיוחד כאלה הכרוכות בתת-ספיגה, כגון מחלת צליאק, קרוהן, קוליטיס, שלשול כרוני (למשל באיידס), מחלות לבלב ותולעי סרט
  • דיאטות טבעוניות, במיוחד לאורך זמן. זה כולל גם תינוקות של אמהות טבעוניות המונקים בלעדית
  • עישון כבד כרוני ו/או צריכת אלכוהול מופרזת
  • שימוש מופרז או ממושך בתרופות כגון אנטיביוטיקה, תרופות נוגדות פרכוסים, כולסטיראמין, קולכיצין, גנטמיצין, מטפורמין, ניאומיצין וחומצה פארא-אמינוסליצילית (PAS)
  • נטילה ממושכת של מינונים גבוהים מאוד של ויטמין C ונחושת

 

גורמים גנטיים לחוסר בוויטמין 12B (10) :

  • חוסר באנזים מתיל-מאלוניל-קוA מוטאז, הגורם למתילמאלוניק אסידוריה
  • רמות גבוהות של אדנוזילקובלאמין, ככל הנראה בשל שיבוש בקשירת קואנזים
  • פגמים באנזים למידע השלם למנויים

 

תסמיני חסר:

  • דיכאון
  • עצבנות
  • אי שקט
  • אובדן עצם
  • בלבול ואובדן זיכרון (במיוחד אצל קשישים)
  • עייפות
  • פסיכוזה
  • אנמיה ממארת קלאסית הנגרמת מחוסר בפקטור הפנימי
  • אנמיה מאקרוציטית
  • ירידה בתגובה של פגוציטים ופולימורפונוקליארים

מחסור בוויטמין B12 מתבטא בעיקר כאנמיה ושינויים נוירולוגיים. אנמיה ממארת היא בדרך כלל הסימן הראשון למחסור ב-12B ונגרמת מצריכה לא מספקת או מספיגה לקויה הקשורה לירידה בהפרשת הפקטור הפנימי (IF) (10). יש לציין כי מאחר שגוף האדם אוגר כ-1-5 מ"ג ויטמין B12 (פי 1,000-2,000 מהכמות היומית), תסמיני המחסור עשויים להופיע רק לאחר מספר שנים (149).

 

 

סימנים המצביעים על חסר בוויטמין 12B:

חומצה מתילמלונית (MMA):

MMA היא מטבוליט הקשור לוויטמין B12, רמות MMA בנסיוב (149) ובשתן (10) נחשבות לסמנים רגישים יותר מאשר רמות הוויטמין עצמו בדם. רמת MMA בנסיוב הגבוהה מ-0.271 מיקרומול/ליטר מצביעה על למידע השלם למנויים

 

עודף של ויטמין Bִ12 (רעילות):

אין סיכונים בכמות עודפת של ויטמין B12. העודפים לרוב מופרשים בשתן ובצואה. לעיתים נדירות יכולות להופיע תגובות אלרגיות לתכשירים הניתנים בהזרקה (יש לציין כי האלרגיה היא לחומרים הנוספים הניתנים בזריקה ולא לויטמין עצמו).

 

מינון יומי מומלץ של ויטמין Bִ12 לפי ה- RDA (Recommended daily allowance):

המלצות לצריכה יומית מומלצת (RDA) של ויטמין 12B (149):

צריכה מספקת (Adequate Intake, AI): צריכה ברמה זו נחשבת כמספיקה להבטחת תזונה תקינה, ונקבעת כאשר אין מספיק ראיות לקביעת RDA.

 

מינונים:

מינון

  • מבוגרים מעל גיל 65: 1,000 מק"ג ליום. מחקרים קליניים (180,181) מראים כי אנשים מבוגרים זקוקים למינימום של 650-1000 מק"ג ליום.
  • מבוגרים, מינון תחזוקתי/משלים: 100 מק"ג ליום. מינונים פרמקולוגיים בספרות המדעית נעים בין 100 ל-3,000 מק"ג. טבעונים יפיקו לרוב תועלת ממנה יומית של 2-3 מק"ג או יותר של ויטמין B12. מבוגרים בגיל השלישי עשויים להפיק תועלת מתיסוף קבוע של 10-25 מק"ג ליום, מאחר וספיגת  B12 פוחתת עם הגיל. ישנן עדויות לכך שאנשים, ובמיוחד קשישים, שריכוז הקובלאמין בדם שלהם נמוך מ-300 פיקוגרם/מ"ל, צריכים לקבל טיפול פראנטרלי חליפי. סימנים ותסמינים נוירולוגיים לא ספציפיים, בעיקר בגיל השלישי, כולל עייפות, מגיבים לעיתים קרובות לתיסוף B12, גם כאשר רמות ה-B12 בדם נמוכות-נורמליות.
  • אנשים מתחת לגיל 18: מינון פרמקולוגי/טיפולי: 1 עד 5 מ"ג הניתנים במנות של 100 מק"ג למשך שבועיים או יותר, ולאחר מכן 30 עד 50 מק"ג לחודש.
  • נשים הרות ומניקות עם רמות B12 תקינות: 50 מק"ג ליום או 2,000 מק"ג לשבוע כתחזוקה. חלוקת המנה לשניים תשפר את הספיגה (184).

 

מינוני B12 במצבי חסר מוצגים בטבלה להלן.

המלצות למתן ויטמין B12 לפי גיל ורמות בדם

  •  כל הערכים הם פיקומול לליטר pmol/l

 

מינון יתר

מועצת המזון והתזונה (FNB) לא קבעה מינון עליון (UL) לויטמין B12, בשל למידע השלם למנויים

 

אינטרקציות

 

תגובות הדדיות עם תרופות / צמחי מרפא / תוספי תזונה

תָת פעילות בָלוטת התריס | סטטינים | תרופות אנטי-תירואיד  | מעכבי משאבת פרוטונים (Proton Pump Inhibitors, PPIs) | חוסמי קולטני היסטמין (H2) | התרופה Levodopa | פיברטים | התרופה Zidovudine | התרופה Entacapone | התרופה Carbidopa | סטרואידים | תרופות נוגדות פרכוסים | התרופה Quetiapine | התרופה Risperidone | תרופות אנטי-פסיכוטיות - למעט Quetiapine ו-Risperidone  | התרופה Diclofenac | אספירין | התרופה Metformin | התרופה Morphine | תיאזידים | התרופה Pregּabalin | התרופה Duloxetine | נוגדי דִיכאון | תרופות שמפחיתות רמות ויטמין Bּ12 | גז צחוק Nitrous oxide | אופיאטים (למעט Morphine) | פאראצטמול | התרופה Methotrexate | תרופות כימותרפיות (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Paclitaxel) | התרופה Pemetrexed | התרופה Fluoroquinolones | התרופה Warfarin

 

תוספי תזונה וצמחי מרפא

אומגָה 3 | Gּlycyrrhiza glabra (שוּש קירח)

 

טיפול לתת בלוטת התריס

אין מניעה לשלב.

הערה: הראיות מתייחסות ל-Levothyroxine.

יש לעקוב אחר רמות ויטמין B12 בקרב מטופלים הסובלים למידע השלם למנויים

 

סטטינים

השילוב אפשרי.

הראיות מתייחסות לסימבסטטין (Simvastatin).

בשני מחקרים קליניים (5,75) שנערכו בקרב למידע השלם למנויים

 

תרופות אנטי-תירואיד

אין מניעה לשלב.

הראיות מתייחסות לתיאמזול (Methimazole), קרבימזול (Carbimazole) ופרופילתיואורציל (Propylthiouracil).

לא נמצאו מחקרים קליניים שבדקו את השימוש המשולב של למידע השלם למנויים

 

מעכבי משאבת פרוטונים (Proton Pump Inhibitors, PPIs)

אין מניעה לשלב והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

במטופלים הנוטלים מעכבי משאבת פרוטונים (Proton Pump Inhibitors, PPIs), במיוחד בשימוש ממושך, יש לעקוב באופן סדיר אחר רמות ויטמין B12. במקרה של חסר ב־B12, יש לשקול מתן תוסף ויטמין B12 במקביל.

סקירה (14), מחקרי תצפית (15,16), מחקר קליני (11) ושני תיאורי למידע השלם למנויים

 

חוסמי קולטני היסטמין (H2)

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

הערה: הראיות מתייחסות לרניטידין (Ranitidine), סימטידין (Cimetidine) ולתרופות נוספות שאינן מוגדרות במפורש.
במטופלים הנוטלים חוסמי קולטני היסטמין (H2), במיוחד בשימוש ממושך, יש לעקוב למידע השלם למנויים

 

התרופה Levodopa

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

ש לעקוב אחר רמות ויטמין B12 אצל מטופלים עם מחלת פרקינסון (PD) המטופלים ב-Levodopa, ומומלץ לתת תוסף ויטמין B12 במקרים של חסר.

 סקירה שיטתית (22) שדיווחה על חמישה מחקרים למידע השלם למנויים

 

פיברטים

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

הערה: העדויות מתייחסות ל-Fenofibrate.

יש לעקוב אחר רמות ויטמין B12 אצל מטופלים הנוטלים פיברטים, ומומלץ לתת תוסף ויטמין B12 במקרים למידע השלם למנויים

 

התרופה Zidovudine

אין מניעה לשלב.

יש לעקוב אחר רמות ויטמין B12 אצל מטופלים עם HIV, במיוחד באלו המטופלים ב-Zidovudine, ומומלץ למידע השלם למנויים

 

התרופה Entacapone

אין מניעה לשלב.

יש לעקוב אחר רמות ויטמין B12 אצל מטופלים המטופלים ב-Entacapone ומומלץ לתת תוסף ויטמין B12 במקרים של חסר B12.

מחקר קליני שכלל חולי פרקינסון, מצא כי טיפול ב-Levodopa ובמעכבי Dopa Decarboxylase (DDC-i) הפחית את למידע השלם למנויים

 

התרופה Carbidopa

אין מניעה לשלב.

יש לנטר את רמות ויטמין B12 בקרב חולי פרקינסון המטופלים ב־Levodopa ובמעכבי .(DDC-i) Dopa יש להמליץ על מתן תוספים במקרה של חסר.

שני מחקרים קליניים (32,37) הדגימו כי טיפול משולב של Levodopa עם Carbidopa נקשר למידע השלם למנויים

 

סטרואידים

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

בשלושה מחקרים קליניים (38,39,40), מתן משולב של ויטמין B12 (בנטילה פומית של 2.5 מ"ג ליום או בזריקה תוך-שרירית) ו־Dexamethasone, לבדו או בשילוב עם ויטמיני B נוספים או תרופות אחרות, נמצא בטוח. שניים מתוך מחקרים אלו מצאו למידע השלם למנויים

 

תרופות נוגדות פרכוסים

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

הערה: העדויות מתמקדות ב-Carbamazepine, Oxcarbazepine, Valproic acid ו-Gּabapentin.

מחקרים קליניים (49,50,51,52,53) מצאו כי מתן משולב של תרופות נוגדות אפילפסיה (Antiepileptics) עם ויטמין B12 היה בטוח ואף הביא לתועלת קלינית. בשלושה מחקרים קליניים (49,50,51) שבוצעו בקרב חולי אפילפסיה, מתן פומי למידע השלם למנויים

 

התרופה Quetiapine

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

בארבעה מחקרים קליניים (58,59,60,61), נטילה משולבת של ויטמיני B דרך הפה (כולל B12, B6 ו-B9, כאשר B12 ניתן למידע השלם למנויים

 

התרופה Risperidone

השילוב אפשרי, אך יש לנקוט זהירות.

יש לנטר את רמות ויטמין B12 בקרב מטופלים המקבלים תרופות אנטי-פסיכוטיות, ומומלץ להשלים את המחסור במידה ואובחן חסר בוויטמין זה.

בארבעה מחקרים קליניים (58,59,60,61), מתן משולב למידע השלם למנויים

 

תרופות אנטי-פסיכוטיות - למעט Quetiapine ו-Risperidone

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

למרות שאין מחקרים קליניים שבחנו את השפּעת השילוב של תרופה זו באופן ישיר עם למידע השלם למנויים

 

התרופה Diclofenac

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

ביקורת שיטתית ומטה-אנליזה (65) שכללה חמישה מחקרים קליניים (66,67,68,69,70) וארבעה מחקרים למידע השלם למנויים

 

אספירין

השילוב אפשרי, אך יש לנקוט זהירות.

ויטמיני B ניתנים בקרב אנשים עם ירידה קוגניטיבית קלה (MCI) כדי להגן מפני האצת אטרופיה למידע השלם למנויים

 

התרופה Metformin

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

יש לעקוב אחר רמות ויטמין B12 בקרב חולי סוכרת המטופלים במטפורמין, ומומלץ להוסיף תוסף ויטמין B12 במקרה של חסר.

על פי סקירות שיטתיות ומטה אנליזות (77,78,79), השימוש במטפורמין מפחית באופן מובהק את רמות ויטמין B12 בדם ומגביר את הסיכון לחסר B12, בהתאם למינון ולמשך הטיפול. סקירה שיטתית (81), שהתבססה על שבעה למידע השלם למנויים

 

התרופה Morphine

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

נכון להיום, לא קיימים מחקרים קליניים שבדקו את השילוב של ויטמין B12 עם מורפין. על פי סקירה נרטיבית (89) שבחנה את ויטמין B12 כטיפול בכאב, נמצא כי ל-B12 יש השפעות סינרגיסטיות כאשר הוא ניתן יחד עם אופיאטים להקלת כאב (90,91,92,93). במחקרי למידע השלם למנויים

 

תיאזידים

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

הערה: העדויות מתייחסות להידרוכלורותיאזיד. נכון לעכשיו, לא קיימים מחקרים קליניים שבדקו את למידע השלם למנויים.

 

התרופה Pregּּabalin

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

במחקר קליני (98) שנערך בקרב מטופלים עם נוירופתיה סוּכרתית כואבת, מתן משולב של למידע השלם למנויים

 

התרופה Duloxetine

אין מניעה לשלב.

במחקר קליני (98) שבוצע בקרב מטופלים עם נוירופתיה סוּכרתית כואבת, מתן משולב של מתילקובלאמין (1,500 מק"ג ליום) עם למידע השלם למנויים

 

נוגדי דיכאון

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

ש לעקוב אחר רמות ויטמין B12 אצל מטופלים המטופלים בנוגדי דיכאון, ולהמליץ על תיסוף במקרה של חסר בויטמין B12. שלושה מחקרים קליניים (96,97,99) מצאו כי מתן משולב של ויטמין B12 (500-1500 מק"ג ליום פומית, או 1,000 מק"ג לשבוע בהזרקה לשריר) יחד עם למידע השלם למנויים

 

תרופות שמפחיתות רמות ויטמין B12 – קושרי חומצות מרה (כגון Cholestyramine), Methyldopa, אמינוסליצילטים, כלורמפניקול, אנטיביוטיקה, וגלולות למניעת הריון (10).

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

תרופות אלו עלולות להפחית את הספיגה ואת רמות ויטמין B12 בדם (10), ובכך להעלות את הסיכון למידע השלם למנויים

 

Nitrous oxide (גז צחוק)

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

שימוש חוזר או ממושך בגז הצחוק (N₂O) עלול לגרום לאינאקטיבציה של ויטמין B12 ולפגיעה במסלולים ביוכימיים חיוניים בגוף (10,170,171,172,173), אך ההמלצות שונות בין מטופלים העוברים הרדמה קצרה לבין אלו המבצעים למידע השלם למנויים

 

אופיאטים (למעט Morphine)

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

הערה: העדויות מתייחסות ל-Tramadol, Codeine ו-Buprenorphine.

בשני מחקרים (53,100), נמצא כי השימוש המשולב של מתילקובלאמין עם אופיאטים (Tramadol, Codeine ו-Buprenorphine) הוא בטוח. במחקר קליני אחד (53), מתן משולב של מתילקובלאמין עם אופיאטים הוביל לירידה משמעותית בעוצמת למידע השלם למנויים

 

פאראצטמול

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

במחקר קליני (153) שנערך בקרב מטופלים הסובלים מכאבי גב תחתון, נמצא כי למידע השלם למנויים

 

התרופה Methotrexate

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

על פי מחקרים (10,179), Methotrexate מפריע למטבוליזם של חומצה פולית למידע השלם למנויים

 

תרופות כימותרפיות (Paclitaxel, Doxorubicin ו- Cyclophosphamide)

יש לנקוט זהירות.

מחקר פרוספקטיבי (157) שבחן את השפּעת השימוש בתוספי תזונה בקרב מטופלות עם סרטן שד, מצא כי שימוש למידע השלם למנויים

 

התרופה Pemetrexed

השילוב מומלץ.

על פי עלון התרופה ALIMTA (Pemetrexed disodium) (158) וארבע סקירות נוספות (159,160,161,162), מטופלים המקבלים למידע השלם למנויים

 

Fluoroquinolones

אין מניעה לשלב.

הראיות הקיימות הן לגבי .Levofloxacin, Ciprofloxacin.

מחקר מעבדה (185) שבוצע למידע השלם למנויים

 

התרופה Warfarin

אין מניעה לשלב.

בשני תיאורי מקרה (186,187) של מטופלים שפיתחו תרומבוזיס ואובחנה אצלם היפרהומוציסטאינמיה כתוצאה מחסרים למידע השלם למנויים

 

תוספי תזונה וצמחי מרפא

אומגָה 3 | Gּlycyrrhiza glabra (שוּש קירח)

 

אומגה 3

השילוב אפשרי ואף עשוי להיות מומלץ.

סקירות שיטתיות ומטה-אנליזות (103,104,105), שסיכמו 41 מחקרים קליניים (106-146), הראו כי מתן למידע השלם למנויים

 

Glycyrrhiza glabra (שוש קירח)

אין מניעה לשלב, והשילוב אף עשוי להיות מומלץ.

נכון לעכשיו, אין מחקרים קליניים שבדקו את המתן המשולב של ויטמין B12 ושוש קירח למידע השלם למנויים

 

התוויות נגד:

אין התוויות נגד לנטילת ויטמין B12.

 

הריון:

צריכת ויטמין B12 במהלך ההריון נחשבת בטוחה ואף חיונית להתפתחות הנוירולוגית של התינוק. הקצובה היומית למידע השלם למנויים

 

הנקה:

צריכת ויטמין B12 במהלך ההנקה נחשבת בטוחה. הקצובה היומית המומלצת (RDA) והצריכה היומית המומלצת (DRI) בתקופת ההנקה הן למידע השלם למנויים

 

 

מחקרים על ויטמין Bִ12:

כללי | מערכת העצבים | הריוֹן, לידַה והתפתחות היילוד | לב וכלי דם | שלד-שריר

בחלק זה תמצאו סקירות מחקרים על ויטמין B12 המידע פתוח למנויים בלבד

 

מקורות:

 

מקורות כלליים לכל המידע מלבד התגובות ההדדיות:

 

Stargrove M B, Treasure J, McKee D. L, Herb, Nutrient, and Drug Interactions, Elsevier, 2008. pp 338-355.

www.naturaldatabase.com – Cobalamin. found at -  http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com/nd/Search.aspx?cs=NONMP&s=ND&pt=100&id=926&ds=&name=B12+(VITAMIN+B12)&searchid=28163322

אודי בר, יפה שיר-רז, "המדריך הישראלי השלם לתוספי תזונה", כתר ספרים, 2005

www. Naturalstandard.com – Cobalamin. found at - http://naturalstandard.com/search-advanced.asp?text=b12&GO.x=0&GO.y=0

מוריי מייקל ט., פיז'ורנו ג'וזף א., "אנציקלופדיה לרפואה טבעית", אור-עם, 1995

National Academy of Sciences. Institute of Medicine. Food and Nutrition Board

DRI table for DRI tables for recommended dietary allowances (RDA). found at - 

http://www.iom.edu/Activities/Nutrition/SummaryDRIs/DRI-Tables.aspx

U.S. Institutes Of Health – Office Of Dietary Supplements – RDA tables. found at -

http://ods.od.nih.gov/Health_Information/Dietary_Reference_Intakes.aspx

Patrick Holford, "Special Report: Supplements – Optimum Daily Allowances". found at – 

http://www.patrickholford.com/index.php/advice/betterhealtharticle/138/

 

מקורות פרטניים לתגובות הדדיות

  1. Deicher R, Vierhapper H. Homocysteine: a risk factor for cardiovascular disease in subclinical hypothyroidism? Thyroid. 2002 Aug;12(8):733-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12225643/
  2. Nedrebø BG, Nygård O, Ueland PM, et al. Plasma total homocysteine in hyper- and hypothyroid patients before and during 12 months of treatment. Clin Chem. 2001 Sep;47(9):1738-41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11514424/
  3. Orzechowska-Pawilojc A, Sworczak K, Lewczuk A, et al. Homocysteine, folate and cobalamin levels in hypothyroid women before and after treatment. Endocr J. 2007 Jun;54(3):471-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17464093/
  4. Caplan RH, Davis K, Bengston B, et al. Serum folate and vitamin B12 levels in hypothyroid and hyperthyroid patients. Arch Intern Med. 1975 May;135(5):701-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1052667/
  5. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE, et al. A pilot study with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2000 Aug;10(4):195-203. Erratum in: Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001 Aug;11(4):III. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11079257/
  6. Demirbas B, Ozkaya M, Cakal E, et al. Plasma homocysteine levels in hyperthyroid patients. Endocr J. 2004 Feb;51(1):121-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15004418/
  7. Colleran KM, Ratliff DM, Burge MR. Potential association of thyrotoxicosis with vitamin B and folate deficiencies, resulting in risk for hyperhomocysteinemia and subsequent thromboembolic events. Endocr Pract. 2003 Jul-Aug;9(4):290-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561573/
  8. Orzechowska-Pawilojc A, Siekierska-Hellmann M, Syrenicz A, et al. Homocysteine, folate, and cobalamin levels in hyperthyroid women before and after treatment. Endokrynol Pol. 2009 Nov-Dec;60(6):443-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20041361/
  9. Nedrebø BG, Hustad S, Schneede J, et al. Homocysteine and its relation to B-vitamins in Graves' disease before and after treatment: effect modification by smoking. J Intern Med. 2003 Nov;254(5):504-12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14535973/
  10. Stargrove MB, Treasure J, McKee D. L, Herb, Nutrient, and Drug Interactions, Elsevier, 2008. https://www.us.elsevierhealth.com/herb-nutrient-and-drug-interactions-9780323029643.html
  11. Rozgony NR, Fang C, Kuczmarski MF, et al. Vitamin B(12) deficiency is linked with long-term use of proton pump inhibitors in institutionalized older adults: could a cyanocobalamin nasal spray be beneficial? J Nutr Elder. 2010 Jan;29(1):87-99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20391044/
  12. Bellou A, Aimone-Gastin I, De Korwin JD, et al. Cobalamin deficiency with megaloblastic anaemia in one patient under long-term omeprazole therapy. J Intern Med. 1996 Sep;240(3):161-4.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8862126/
  13. Ruscin JM, Page RL 2nd, Valuck RJ. Vitamin B(12) deficiency associated with histamine(2)-receptor antagonists and a proton-pump inhibitor. Ann Pharmacother. 2002 May;36(5):812-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11978157/
  14. Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Adv Nutr. 2018 Jul 1;9(4):511S-518S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30032223/
  15. Damodharan S, Raj GM, Sakthibalan M, et al. Effect of long-term acid suppression therapy with proton pump inhibitors or H2 receptor blockers on serum vitamin B12 levels in elderly population. Ir J Med Sci. 2021 Aug;190(3):1213-1217.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33085017/
  16. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, et al. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013 Dec 11;310(22):2435-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24327038/
  17. Salom IL, Silvis SE, Doscherholmen A. Effect of cimetidine on the absorption of vitamin B12. Scand J Gastroenterol. 1982 Jan;17(1):129-31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7134827/
  18. Beltrame FL, de Santi F, Vendramini V, et al. Vitamin B12 Prevents Cimetidine-Induced Androgenic Failure and Damage to Sperm Quality in Rats. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jul 10;10:309.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31354617/
  19. Beltrame FL, Sasso-Cerri E. Vitamin B12-induced spermatogenesis recovery in cimetidine-treated rats: effect on the spermatogonia number and sperm concentration. Asian J Androl. 2017 Sep-Oct;19(5):567-572.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27568998/
  20. Beltrame FL, Caneguim BH, Miraglia SM, et al. Vitamin B12 supplement exerts a beneficial effect on the seminiferous epithelium of cimetidine-treated rats. Cells Tissues Organs. 2011;193(3):184-94.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20962501/
  21. Elsaed WM, Bedeer RF, Eladl MA. Ameliorative effect of vitamin B12 on seminiferous epithelium of cimetidine-treated rats: a histopathological, immunohistochemical and ultrastructural study. Anat Cell Biol. 2018 Mar;51(1):52-61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29644110/
  22. Boelens Keun JT, Arnoldussen IA, Vriend C, et al. Dietary Approaches to Improve Efficacy and Control Side Effects of Levodopa Therapy in Parkinson's Disease: A Systematic Review. Adv Nutr. 2021 Dec 1;12(6):2265-2287.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34113965/
  23. Lamberti P, Zoccolella S, Armenise E, et al. Hyperhomocysteinemia in L-dopa treated Parkinson's disease patients: effect of cobalamin and folate administration. Eur J Neurol. 2005 May;12(5):365-8.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15804266/
  24. Rispoli V, Simioni V, Capone JG, et al. Peripheral neuropathy in 30 duodopa patients with vitamins B supplementation. Acta Neurol Scand. 2017 Dec;136(6):660-667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28608472/
  25. Postuma RB, Espay AJ, Zadikoff C, et al. Vitamins and entacapone in levodopa-induced hyperhomocysteinemia: a randomized controlled study. Neurology. 2006 Jun 27;66(12):1941-3.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16801668/
  26. Lee SH, Kim MJ, Kim BJ, et al. Homocysteine-lowering therapy or antioxidant therapy for bone loss in Parkinson's disease. Mov Disord. 2010 Feb 15;25(3):332-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938151/
  27. Müller T, Jugel C, Muhlack S, et al. Methyl group-donating vitamins elevate 3-O-methyldopa in patients with Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2013 Mar-Apr;36(2):52-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503547/
  28. Santos-García D, de la Fuente-Fernández R, Valldeoriola F, et al. Polyneuropathy while on duodenal levodopa infusion in Parkinson's disease patients: we must be alert. J Neurol. 2012 Aug;259(8):1668-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22270132/
  29. O'Suilleabhain PE, Bottiglieri T, Dewey RB Jr, et al. Modest increase in plasma homocysteine follows levodopa initiation in Parkinson's disease. Mov Disord. 2004 Dec;19(12):1403-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15390053/
  30. Vanta OM, Tohanean N, Pintea S, et al. Large-Fiber Neuropathy in Parkinson's Disease: Clinical, Biological, and Electroneurographic Assessment of a Romanian Cohort. J Clin Med. 2019 Sep 24;8(10):1533.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31554346/
  31. Anamnart C, Kitjarak R. Effects of vitamin B12, folate, and entacapone on homocysteine levels in levodopa-treated Parkinson's disease patients: A randomized controlled study. J Clin Neurosci. 2021 Jun;88:226-231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33992189/
  32. Triantafyllou NI, Kararizou E, Angelopoulos E, et al. The influence of levodopa and the COMT inhibitor on serum vitamin B12 and folate levels in Parkinson's disease patients. Eur Neurol. 2007;58(2):96-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17565222/
  33. Lehnerer SM, Fietzek UM, Messner M, et al. Subacute peripheral neuropathy under duodopa therapy without cobalamin deficiency and despite supplementation. J Neural Transm (Vienna). 2014 Oct;121(10):1269-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24710647/
  34. Martín-Fernández JJ, Carles-Díes R, Cañizares F, et al. [Homocysteine and cognitive impairment in Parkinson's disease]. Rev Neurol. 2010 Feb 1-15;50(3):145-51. Spanish. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20146187/
  35. Dierkes J, Westphal S, Kunstmann S, et al. Vitamin supplementation can markedly reduce the homocysteine elevation induced by fenofibrate. Atherosclerosis. 2001 Sep;158(1):161-4.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500187/
  36. Falguera M, Perez-Mur J, Puig T, et al. Study of the role of vitamin B12 and folinic acid supplementation in preventing hematologic toxicity of zidovudine. Eur J Haematol. 1995 Aug;55(2):97-102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7628595/
  37. Valkovič P, Minár M, Matejička P, et al. Tolcapone improves outcomes in patients with Parkinson disease treated by levodopa/carbidopa intestinal gel: A pilot study. Medicine (Baltimore). 2022 Aug 12;101(32):e29526.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35960120/
  38. Barroso AB, Lima V, Guzzo GC, et al. Efficacy and safety of combined piroxicam, dexamethasone, orphenadrine, and cyanocobalamin treatment in mandibular molar surgery. Braz J Med Biol Res. 2006 Sep;39(9):1241-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16981050/
  39. Goldberg H, Kede J, Ribeiro M, et al. Safety and efficacy of a combination of dexamethasone plus B-vitamins in the treatment of inflammatory neuropathies. Revista Brasileira de Medicina. 2007 April;64:177-181. https://www.researchgate.net/publication/287773734
  40. Lee DH, Lee JS, Wang J, et al. Pemetrexed-Erlotinib, Pemetrexed Alone, or Erlotinib Alone as Second-Line Treatment for East Asian and Non-East Asian Never-Smokers with Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer: Exploratory Subgroup Analysis of a Phase II Trial. Cancer Res Treat. 2015 Oct;47(4):616-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25672577/
  41. Yang JS, Liu KX, Chu L, et al. Cocktail Treatment with a Gelatin Sponge Impregnated with Ropivacaine, Dexamethasone, and Vitamin B12 Promotes Early Postoperative Recovery after Percutaneous Endoscopic Lumbar Discectomy: A Retrospective, Case-Controlled Study. Pain Physician. 2020 Mar;23(2):E211-E218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32214306/
  42. Zou P, Zhang X, Zhang R,et al. The feasibility and safety of cocktail treatment of triple anti-inflammatory agents loaded with gelatin sponge promotes early recovery after posterior percutaneous endoscopic cervical discectomy. J Orthop Surg Res. 2022 May 26;17(1):290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35619183/
  43. Du JP, Fan Y, Hao DJ, et al. Application of Gelatin Sponge Impregnated with a Mixture of 3 Drugs to Intraoperative Nerve Root Block to Promote Early Postoperative Recovery of Lumbar Disc Herniation. World Neurosurg. 2018 Jun;114:e1168-e1173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29614356/
  44. Sun H, Yang T, Li Q, et al. Dexamethasone and vitamin B(12) synergistically promote peripheral nerve regeneration in rats by upregulating the expression of brain-derived neurotrophic factor. Arch Med Sci. 2012 Nov 9;8(5):924-30.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185205/
  45. Caram-Salas NL, Medina-Santillán R, Reyes-García G, et al. Antinociceptive synergy between dexamethasone and the B vitamin complex in a neuropathic pain model in the rat. Proc West Pharmacol Soc. 2004;47:88-91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15633621/
  46. Caram-Salas NL, Reyes-García G, Medina-Santillán R, et al. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone. Pharmacology. 2006;77(2):53-62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16612134/
  47. Zhao SF, Chai MZ, Wu M, et al. Effect of vitamin B12 on cleft palate induced by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and dexamethasone in mice. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Mar;15(3):289-94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24599693/
  48. He W, Meng T, Wu M, et al. Perturbation of Fgf10 signal pathway in mouse embryonic palate by dexamethasone and vitamin B12 in vivo. J Pediatr Surg. 2010 Oct;45(10):2030-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20920724/
  49. Bochyńska A, Lipczyńska-Łojkowska W, Gugała-Iwaniuk M, et al. The effect of vitamin B supplementation on homocysteine metabolism and clinical state of patients with chronic epilepsy treated with carbamazepine and valproic acid. Seizure. 2012 May;21(4):276-81.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22360846/
  50. Zhou T, Wang N, Xu L, et al. Effects of carbamazepine combined with vitamin B12 on levels of plasma homocysteine, hs-CRP and TNF-α in patients with epilepsy. Exp Ther Med. 2018 Mar;15(3):2327-2332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29563977/
  51. Zhou H, Wang N, Xu L, et al. Clinical study on anti-epileptic drug with B vitamins for the treatment of epilepsy after stroke. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Jul;21(14):3327-3331.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28770947/
  52. Mimenza Alvarado A, Aguilar Navarro S. Clinical Trial Assessing the Efficacy of GABApentin Plus B Complex (B1/B12) versus PreGABAlin for Treating Painful Diabetic Neuropathy. J Diabetes Res. 2016;2016:4078695.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26885528/
  53. Singh PM, Dehran M, Mohan VK, et al. Analgesic efficacy and safety of medical therapy alone vs combined medical therapy and extraoral glossopharyngeal nerve block in glossopharyngeal neuralgia. Pain Med. 2013 Jan;14(1):93-102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23279193/
  54. Reyes-García G, Caram-Salas NL, Medina-Santillán R, et al. Oral administration of B vitamins increases the antiallodynic effect of GABApentin in the rat. Proc West Pharmacol Soc. 2004;47:76-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15633618/
  55. Mixcoatl-Zecuatl T, Quinonez-Bastidas GN, Caram-Salas NL, et al. Synergistic antiallodynic interaction between GABApentin or carbamazepine and either benfotiamine or cyanocobalamin in neuropathic rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2008 Jul-Aug;30(6):431-41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18850044/
  56. Filiz AK, Gumus E, Karabulut S, et al. Protective effects of lamotrigine and vitamin B12 on pentylenetetrazole-induced epileptogenesis in rats. Epilepsy Behav. 2021 May;118:107915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33743341/
  57. Hendawi EK, Khabour OF, Al-Eitan LN, et al. Reduction of Genotoxicity of Carbamazepine to Human Lymphocytes by Pre-Treatment with Vitamin B12. Curr Mol Pharmacol. 2022 Apr 20.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450538/
  58. Levine J, Stahl Z, Sela BA, et al. Homocysteine-reducing strategies improve symptoms in chronic schizophrenic patients with hyperhomocysteinemia. Biol Psychiatry. 2006 Aug 1;60(3):265-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16412989/
  59. Roffman JL, Lamberti JS, Achtyes E, et al. Randomized multicenter investigation of folate plus vitamin B12 supplementation in schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2013 May;70(5):481-9.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23467813/
  60. Vakilian A, Ahmadi AM, Heidari M, et al. Vitamin B12 Administration Facilitates The Antipsychotic And Pain-Relieving Effects Of Quetiapine, In The Alzheimer Patients With Psychotic Symptoms. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2021 Oct-Dec;33(Suppl 1)(4):S744-S751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35077620/
  61. Vakilian A, Razavi-Nasab SM, Ravari A, et al. Vitamin B12 in Association with Antipsychotic Drugs Can Modulate the Expression of Pro-/Anti-Inflammatory Cytokines in Alzheimer Disease Patients. Neuroimmunomodulation. 2017;24(6):310-319.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29558759/
  62. Tufan AE, Bilici R, Usta G, et al. Mood disorder with mixed, psychotic features due to vitamin b12 deficiency in an adolescent: case report. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2012 Jun 22;6(1):25.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22726236/
  63. Lewis AL, Pelic C, Kahn DA. Malignant catatonia in a patient with bipolar disorder, B12 deficiency, and neuroleptic malignant syndrome: one cause or three? J Psychiatr Pract. 2009 Sep;15(5):415-22.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19820558/
  64. Misiak B, Frydecka D, Łaczmański Ł, et al. Effects of second-generation antipsychotics on selected markers of one-carbon metabolism and metabolic syndrome components in first-episode schizophrenia patients. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Dec;70(12):1433-41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25291992/
  65. Calderon-Ospina CA, Nava-Mesa MO, Arbeláez Ariza CE. Effect of Combined Diclofenac and B Vitamins (Thiamine, Pyridoxine, and Cyanocobalamin) for Low Back Pain Management: Systematic Review and Meta-analysis. Pain Med. 2020 Apr 1;21(4):766-781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31529101/
  66. Vetter G, Brüggemann G, Lettko M, et al. [Shortening diclofenac therapy by B vitamins. Results of a randomized double-blind study, diclofenac 50 mg versus diclofenac 50 mg plus B vitamins, in painful spinal diseases with degenerative changes]. Z Rheumatol. 1988 Sep-Oct;47(5):351-62. German. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3071032/
  67. Kuhlwein A, Meyer HJ, Koehler CO. [Reduced diclofenac administration by B vitamins: results of a randomized double-blind study with reduced daily doses of diclofenac (75 mg diclofenac versus 75 mg diclofenac plus B vitamins) in acute lumbar vertebral syndromes]. Klin Wochenschr. 1990 Jan 19;68(2):107-15. German. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2138683/
  68. Brüggemann G, Koehler CO, Koch EM. [Results of a double-blind study of diclofenac + vitamin B1, B6, B12 versus diclofenac in patients with acute pain of the lumbar vertebrae. A multicenter study]. Klin Wochenschr. 1990 Jan 19;68(2):116-20. German. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2138684/
  69. Mibielli MA, Geller M, Cohen JC, et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study. Curr Med Res Opin. 2009 Nov;25(11):2589-99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19731994/
  70. Levin OS, Moseĭkin IA. [Vitamin B complex (milgamma) in the treatment of vertebrogenic lumbosacral radiculopathy]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2009;109(10):30-5. Russian. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20037567/
  71. Ponce-Monter HA, Ortiz MI, Garza-Hernández AF, et al. Effect of diclofenac with B vitamins on the treatment of acute pain originated by lower-limb fracture and surgery. Pain Res Treat. 2012;2012:104782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22135737/
  72. Magaña-Villa MC, Rocha-González HI, Fernández del Valle-Laisequilla C, et al. B-vitamin mixture improves the analgesic effect of diclofenac in patients with osteoarthritis: a double blind study. Drug Res (Stuttg). 2013 Jun;63(6):289-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23526240/
  73. Geller M, Mibielli MA, Nunes CP, et al. Comparison of the action of diclofenac alone versus diclofenac plus B vitamins on mobility in patients with low back pain. J Drug Assess. 2016 Mar 31;5(1):1-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27785373/
  74. Garza AF, Monroy-Maya R, Soto-Ríos M, et al. A pilot study of the effect of diclofenac with B vitamins for the treatment of acute pain following lower-limb fracture and surgery. Proc West Pharmacol Soc. 2008;51:70-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19544682/
  75. Kwok T, Wu Y, Lee J, et al. A randomized placebo-controlled trial of using B vitamins to prevent cognitive decline in older mild cognitive impairment patients. Clin Nutr. 2020 Aug;39(8):2399-2405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31787369/
  76. Abdulmajeed NA, Alnahdi HS, Ayas NO, et al. Amelioration of cardiotoxic impacts of diclofenac sodium by vitamin B complex. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Feb;19(4):671-81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25753886/
  77. Kakarlapudi Y, Kondabolu SK, Tehseen Z, et al. Effect of Metformin on Vitamin B12 Deficiency in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Factors Associated With It: A Meta-Analysis. Cureus. 2022 Dec 7;14(12):e32277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36628003/
  78. Yang W, Cai X, Wu H, et al. Associations between metformin use and vitamin B12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis. J Diabetes. 2019 Sep;11(9):729-743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30615306/
  79. Chapman LE, Darling AL, Brown JE. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. 2016 Nov;42(5):316-327.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130885/
  80. Li X, Fang Z, Yang X, et al. The effect of metformin on homocysteine levels in patients with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res. 2021 May;47(5):1804-1816.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33650273/
  81. Pratama S, Lauren BC, Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review. Diabetes Metab Syndr. 2022 Oct;16(10):102634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36240684/
  82. Didangelos T, Karlafti E, Kotzakioulafi E, et al. Vitamin B12 Supplementation in Diabetic Neuropathy: A 1-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. 2021 Jan 27;13(2):395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33513879/
  83. Kiran MD, Naik BN. A clinical study to determine metformin as a cause of serum vitamin B12 decrease and effect of combination of metformin and mecobalamin on serum vitamin B12 levels in type 2 diabetics. Int J Basic Clin Pharmacol [Internet]. 2017 Apr. 24 [cited 2023 Feb. 2];6(5):1066-72. https://www.ijbcp.com/index.php/ijbcp/article/view/1543
  84. Parry-Strong A, Langdana F, Haeusler S, et al. Sublingual vitamin B12 compared to intramuscular injection in patients with type 2 diabetes treated with metformin: a randomised trial. N Z Med J. 2016 Jun 10;129(1436):67-75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355231/
  85. Sato Y, Ouchi K, Funase Y, et al. Relationship between metformin use, vitamin B12 deficiency, hyperhomocysteinemia and vascular complications in patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2013;60(12):1275-80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24018893/
  86. Haeusler S. The prevalence and treatment of metformin associated vitamin B 12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus in New Zealand. N Z Med J, 2014. 127 (1404) pp. 8-16. http://researcharchive.vuw.ac.nz/handle/10063/3302
  87. Satapathy S, Bandyopadhyay D, Patro BK, et al. Folic acid and vitamin B12 supplementation in subjects with type 2 diabetes mellitus: A multi-arm randomized controlled clinical trial. Complement Ther Med. 2020 Sep;53:102526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33066869/
  88. Bhise S, Kadam Y, Ismaeel G. Effect of Vitamin B12 Supplement in Metformin Treated Diabetic Patients and it’s Correlation to Peripheral Neuropathy. Int J Pharma Res Health Sci. 2018; 6 (2): 2394-00. https://www.researchgate.net/publication/338230780
  89. Buesing S, Costa M, Schilling JM, et al. Vitamin B12 as a Treatment for Pain. Pain Physician. 2019 Jan;22(1):E45-E52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30700078/
  90. Hosseinzadeh H, Moallem SA, Moshiri M, et al. Anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of cyanocobalamin (vitamin B12) against acute and chronic pain and inflammation in mice. Arzneimittelforschung. 2012 Jul;62(7):324-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22588629/
  91. Dimpfel W, Spüler M, Bonke D. Influence of repeated vitamin B administration on the frequency pattern analysed from rat brain electrical activity (Tele-Stereo-EEG). Klin Wochenschr. 1990 Jan 19;68(2):136-41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2157086/
  92. Deng XT, Han Y, Liu WT, et al. B Vitamins Potentiate Acute Morphine Antinociception and Attenuate the Development of Tolerance to Chronic Morphine in Mice. Pain Med. 2017 Oct 1;18(10):1961-1974.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28379583/
  93. Ghazanfari S, Imenshahidi M, Etemad L, et al. Effect of cyanocobalamin (vitamin B12) in the induction and expression of morphine tolerance and dependence in mice. Drug Res (Stuttg). 2014 Mar;64(3):113-7.
  94. Düzenli N, Ülker S, Şengül G, et al. Effects of cyanocobalamin and its combination with morphine on neuropathic rats and the relationship between these effects and thrombospondin-4 expression. Korean J Pain. 2022 Jan 1;35(1):66-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34966013/
  95. Alzoubi KH, Bayraktar E, Khabour O, et al. Vitamin B12 protects against DNA damage induced by hydrochlorothiazide. Saudi Pharm J. 2018 Sep;26(6):786-789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30202218/
  96. Syed EU, Wasay M, Awan S. Vitamin B12 supplementation in treating major depressive disorder: a randomized controlled trial. Open Neurol J. 2013 Nov 15;7:44-8.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24339839/
  97. Almeida OP, Ford AH, Hirani V, et al. B vitamins to enhance treatment response to antidepressants in middle-aged and older adults: results from the B-VITAGE randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry. 2014 Dec;205(6):450-7.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25257064/
  98. Sharma C, Kaur I, Singh H, et al. A randomized comparative study of methylcobalamin, methylcobalamin plus preGABAlin and methylcobalamin plus duloxetine in patients of painful diabetic neuropathy. Indian J Pharmacol. 2021 Sep-Oct;53(5):358-363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34854403/
  99. Gharibpoor F, Ghavidel-Parsa B, Sattari N, et al. Effect of vitamin B12 on the symptom severity and psychological profile of fibromyalgia patients; a prospective pre-post study. BMC Rheumatol. 2022 Sep 1;6(1):51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36045399/
  100. Regland B, Forsmark S, Halaouate L, et al. Response to vitamin B12 and folic acid in myalgic encephalomyelitis and fibromyalgia. PLoS One. 2015 Apr 22;10(4):e0124648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902009/
  101. Toth C. PreGABAlin: latest safety evidence and clinical implications for the management of neuropathic pain. Ther Adv Drug Saf. 2014 Feb;5(1):38-56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25083261/
  102. Smith HS, Bracken D, Smith JM. Duloxetine: a review of its safety and efficacy in the management of fibromyalgia syndrome. J Cent Nerv Syst Dis. 2010 Dec 22;2:57-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23861632/
  103. Fairbairn P, Dyall SC, Tsofliou F. The effects of multi-nutrient formulas containing a combination of n-3 PUFA and B vitamins on cognition in the older adult: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2023 Feb 14;129(3):428-441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35473808/
  104. Dawson SL, Bowe SJ, Crowe TC. A combination of omega-3 fatty acids, folic acid and B-group vitamins is superior at lowering homocysteine than omega-3 alone: A meta-analysis. Nutr Res. 2016 Jun;36(6):499-508.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27188895/
  105. Zhu J, Xun PC, Kolencik M, et al. Do B Vitamins Enhance the Effect of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Diseases? A Systematic Review of Clinical Trials. Nutrients. 2022 Apr 12;14(8):1608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35458173/
  106. Fairbairn P, Tsofliou F, Johnson A, et al. Effects of a high-DHA multi-nutrient supplement and exercise on mobility and cognition in older women (MOBILE): a randomised semi-blinded placebo-controlled study. Br J Nutr. 2020 Feb 26:1-10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32100647/
  107. Strike SC, Carlisle A, GIBSon EL, et al. A High Omega-3 Fatty Acid Multinutrient Supplement Benefits Cognition and Mobility in Older Women: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Pilot Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Feb;71(2):236-42.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26265727/
  108. Soininen H, Solomon A, Visser PJ, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021 Jan;17(1):29-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920957/
  109. Soininen H, Solomon A, Visser PJ, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017 Dec;16(12):965-975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29097166/
  110. Shah RC, Kamphuis PJ, Leurgans S, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013 Nov 26;5(6):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24280255/
  111. Jackson PA, Forster JS, Bell JG, et al. DHA Supplementation Alone or in Combination with Other Nutrients Does not Modulate Cerebral Hemodynamics or Cognitive Function in Healthy Older Adults. Nutrients. 2016 Feb 9;8(2):86.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867200/
  112. Baleztena J, Ruiz-Canela M, Sayon-Orea C, et al. Association between cognitive function and supplementation with omega-3 PUFAs and other nutrients in ≥ 75 years old patients: A randomized multicenter study. PLoS One. 2018 Mar 26;13(3):e0193568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29579102/
  113. Scheltens P, Twisk JW, Blesa R, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-36.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22766770/
  114. Scheltens P, Kamphuis PJ, Verhey FR, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: A randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010 Jan;6(1):1-10.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20129316/
  115. Li M, Li W, Gao Y, et al. Effect of folic acid combined with docosahexaenoic acid intervention on mild cognitive impairment in elderly: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Nutr. 2021 Jun;60(4):1795-1808.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856190/
  116. Andreeva VA, Kesse-Guyot E, Barberger-Gateau P, et al. Cognitive function after supplementation with B vitamins and long-chain omega-3 fatty acids: ancillary findings from the SU.FOL.OM3 randomized trial. Am J Clin Nutr. 2011 Jul;94(1):278-86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593490/
  117. Oulhaj A, Jernerén F, Refsum H, et al. Omega-3 Fatty Acid Status Enhances the Prevention of Cognitive Decline by B Vitamins in Mild Cognitive Impairment. J Alzheimers Dis. 2016;50(2):547-57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26757190/
  118. Jernerén F, Cederholm T, Refsum H, et al. Homocysteine Status Modifies the Treatment Effect of Omega-3 Fatty Acids on Cognition in a Randomized Clinical Trial in Mild to Moderate Alzheimer's Disease: The OmegAD Study. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):189-197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30958356/
  119. van Soest APM, van de Rest O, Witkamp RF, de Groot LCPGM. Positive effects of folic acid supplementation on cognitive aging are dependent on ω-3 fatty acid status: a post hoc analysis of the FACIT trial. Am J Clin Nutr. 2021 Apr 6;113(4):801-809.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33564824/
  120. Huang T, Li K, Asimi S, et al. Effect of vitamin B-12 and n-3 polyunsaturated fatty acids on plasma homocysteine, ferritin, C-reaction protein, and other cardiovascular risk factors: a randomized controlled trial. Asia Pac J Clin Nutr. 2015;24(3):403-11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26420180/
  121. De Natale C, Minerva V, Patti L, et al. Effects of baked products enriched with n-3 fatty acids, folates, β-glucans, and tocopherol in patients with mild mixed hyperlipidemia. J Am Coll Nutr. 2012 Oct;31(5):311-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23529988/
  122. Garaiova I, Muchová J, Nagyová Z, et al. Effect of a plant sterol, fish oil and B vitamin combination on cardiovascular risk factors in hypercholesterolemic children and adolescents: a pilot study. Nutr J. 2013 Jan 8;12:7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23297818/
  123. Blacher J, Czernichow S, Paillard F, et al. Cardiovascular effects of B-vitamins and/or N-3 fatty acids: the SU.FOL.OM3 trial. Int J Cardiol. 2013 Jul 31;167(2):508-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22365647/
  124. Haglund O, Hamfelt A, Hambraeus L, et al. Effects of fish oil supplemented with pyridoxine and folic acid on homocysteine, atherogenic index, fibrinogen and plasminogen activator inhibitor-1 in man. Nutr. Res. 1993;13:1351–1365. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0271531705807869
  125. Szabo de Edelenyi F, Vergnaud AC, Ahluwalia N, et al. Effect of B-vitamins and n-3 PUFA supplementation for 5 years on blood pressure in patients with CVD. Br J Nutr. 2012 Mar;107(6):921-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21801476/
  126. Baró L, Fonollá J, Peña JL, et al. n-3 Fatty acids plus oleic acid and vitamin supplemented milk consumption reduces total and LDL cholesterol, homocysteine and levels of endothelial adhesion molecules in healthy humans. Clin Nutr. 2003 Apr;22(2):175-82.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12706135/
  127. Carrero JJ, Baró L, Fonollá J, et al. Cardiovascular effects of milk enriched with omega-3 polyunsaturated fatty acids, oleic acid, folic acid, and vitamins E and B6 in volunteers with mild hyperlipidemia. Nutrition. 2004 Jun;20(6):521-7.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15165614/
  128. Fonollá J, López-Huertas E, Machado FJ, et al. Milk enriched with "healthy fatty acids" improves cardiovascular risk markers and nutritional status in human volunteers. Nutrition. 2009 Apr;25(4):408-14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19084376/
  129. Carrero JJ, López-Huertas E, Salmerón LM, et al. Daily supplementation with (n-3) PUFAs, oleic acid, folic acid, and vitamins B-6 and E increases pain-free walking distance and improves risk factors in men with peripheral vascular disease. J Nutr. 2005 Jun;135(6):1393-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930443/
  130. Benito P, Caballero J, Moreno J, et al. Effects of milk enriched with omega-3 fatty acid, oleic acid and folic acid in patients with metabolic syndrome. Clin Nutr. 2006 Aug;25(4):581-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16701922/
  131. Carrero JJ, Fonollá J, Marti JL, et al. Intake of fish oil, oleic acid, folic acid, and vitamins B-6 and E for 1 year decreases plasma C-reactive protein and reduces coronary heart disease risk factors in male patients in a cardiac rehabilitation program. J Nutr. 2007 Feb;137(2):384-90.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17237316/
  132. Carrero JJ, López-Huertas E, Salmerón LM, et al. Simvastatin and supplementation with ω-3 polyunsaturated fatty acids and vitamins improves claudication distance in a randomized PILOT study in patients with peripheral vascular disease. Nutr. Res. 2006;26:637–643. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0271531706002405
  133. Earnest CP, Kupper JS, Thompson AM, et al. Complementary effects of multivitamin and omega-3 fatty acid supplementation on indices of cardiovascular health in individuals with elevated homocysteine. Int J Vitam Nutr Res. 2012 Feb;82(1):41-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22811376/
  134. Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S, et al. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010 Nov 29;341:c6273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115589/
  135. Bruce WR, Cirocco M, Giacca A, et al. A pilot randomised controlled trial to reduce colorectal cancer risk markers associated with B-vitamin deficiency, insulin resistance and colonic inflammation. Br J Cancer. 2005 Sep 19;93(6):639-46.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16136044/
  136. Brude IR, Finstad HS, Seljeflot I, et al. Plasma homocysteine concentration related to diet, endothelial function and mononuclear cell gene expression among male hyperlipidaemic smokers. Eur J Clin Invest. 1999 Feb;29(2):100-8.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10092996/
  137. Grundt H, Nilsen DW, Mansoor MA, et al. Reduction in homocysteine by n-3 polyunsaturated fatty acids after 1 year in a randomised double-blind study following an acute myocardial infarction: no effect on endothelial adhesion properties. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003 Mar-Apr;33(2):88-95.
  138. Grundt H, Nilsen DW, Hetland O, et al. Atherothrombogenic risk modulation by n-3 fatty acids was not associated with changes in homocysteine in subjects with combined hyperlipidaemia. Thromb Haemost. 1999 Apr;81(4):561-5.
  139. Piolot A, Blache D, Boulet L, et al. Effect of fish oil on LDL oxidation and plasma homocysteine concentrations in health. J Lab Clin Med. 2003 Jan;141(1):41-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12518167/
  140. Beavers KM, Beavers DP, Bowden RG, et al. Omega-3 fatty acid supplementation and total homocysteine levels in end-stage renal disease patients. Nephrology (Carlton). 2008 Jun;13(4):284-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18331436/
  141. Bowden RG, Wilson RL, Deike E, et al. Fish oil supplementation lowers C-reactive protein levels independent of triglyceride reduction in patients with end-stage renal disease. Nutr Clin Pract. 2009 Aug-Sep;24(4):508-12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19461006/
  142. Derosa G, Maffioli P, D'Angelo A, et al. Effects of long chain omega-3 fatty acids on metalloproteinases and their inhibitors in combined dyslipidemia patients. Expert Opin Pharmacother. 2009 Jun;10(8):1239-47.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19397392/
  143. Pooya Sh, Jalali MD, Jazayery AD, et al. The efficacy of omega-3 fatty acid supplementation on plasma homocysteine and malondialdehyde levels of type 2 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Jun;20(5):326-31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19540739/
  144. Rasmussen LE, Svensson M, Jørgensen KA, et al. The content of docosahexaenoic acid in serum phospholipid is inversely correlated with plasma homocysteine levels in patients with end-stage renal disease. Nutr Res. 2010 Aug;30(8):535-40.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20851307/
  145. García-Alonso FJ, Jorge-Vidal V, Ros G, et al. Effect of consumption of tomato juice enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids on the lipid profile, antioxidant biomarker status, and cardiovascular disease risk in healthy women. Eur J Nutr. 2012 Jun;51(4):415-24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21755327/
  146. Tayebi-Khosroshahi H, Dehgan R, Habibi Asl B, et al. Effect of omega-3 supplementation on serum level of homocysteine in hemodialysis patients. Iran J Kidney Dis. 2013 Nov;7(6):479-84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24241095/ 
  147. Sharma P, Pathak P, Tyagi V, et al. Investigation of the potential of Glycyrrhiza glabra as a bioavailability enhancer of Vitamin B12. Front Nutr. 2022 Oct 28;9:1038902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36386946/
  148. ESPEN micronutrient guideline. Berger MM, Shenkin A, Schweinlin A, et al. ESPEN micronutrient guideline. Clin Nutr. 2022 Jun;41(6):1357-1424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35365361/
  149. National Institutes of Health-B12. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/#en7
  150. The Royal Women's hospital guidelines for vitamin B12 deficiency in pregnancy. https://thewomens.r.worldssl.net/images/uploads/downloadable-records/clinical-guidelines/vitamin-b12-deficiency-in-pregnancy-guideline_280720.pdf
  151. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Vitamin B12. [Updated 2022 Nov 30]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534419/
  152. Adelakun SA, Ukwenya VO, Akintunde OW. Vitamin B12 ameliorate Tramadol-induced oxidative stress, endocrine imbalance, apoptosis and NO/iNOS/NF-κB expression in Sprague Dawley rats through regulatory mechanism in the pituitary-gonadal axis. Tissue Cell. 2022 Feb;74:101697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923198/
  153. Mauro GL, Martorana U, Cataldo P, et al. Vitamin B12 in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000 May-Jun;4(3):53-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11558625/
  154. Abdulkhaleq FM, Alhussainy TM, Badr MM, et al. Antioxidative stress effects of vitamins C, E, and B12, and their combination can protect the liver against acetaminophen-induced hepatotoxicity in rats. Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 18;12:3525-3533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30425454/
  155. Ozturk E, Karabulut D, Akin AT, et al. Evaluation by different mechanisms of the protective effects of vitamin B12 on methotrexate nephrotoxicity. J Mol Histol. 2022 Feb;53(1):133-143.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34655350/
  156. Karabulut D, Öztürk E, Kaymak E, et al. Vitamin B12 suppresses GADD153, prevents apoptosis and regulates the testicular function in methotrexate treated rat testis. Biotech Histochem. 2022 May;97(4):290-297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34365888/
  157. Ambrosone CB, Zirpoli GR, Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221). J Clin Oncol. 2020 Mar 10;38(8):804-814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31855498/
  158. ALIMTA drug label. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021462s021lbl.pdf
  159. Bironzo P, Scagliotti GV. Pemetrexed, Vitamin B12, and Thoracic Tumors: The Times, They Are A-Changin'. Clin Lung Cancer. 2018 Nov;19(6):461-463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30143457/
  160. Bunn P Jr. New investigative regimens and cytotoxic agents in thoracic cancers: gemcitabine and pemetrexed. Oncology (Williston Park). 2004 Jul;18(8 Suppl 5):5-11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15339053/
  161. Adjei AA. Pemetrexed (ALIMTA), a novel multitargeted antineoplastic agent. Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 2):4276s-4280s. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217974/
  162. Hanauske AR, Dittrich C, Otero J. Overview of phase I/II pemetrexed studies. Oncology (Williston Park). 2004 Nov;18(13 Suppl 8):18-25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15655932/
  163. DIXIT CH, MODY BN, JHALA HI, et al. Studies on vitamin B12 absorption patterns in normal subjects following oral and intramuscular administration of vitamin B12. Indian J Med Sci. 1957 Mar;11(3):147-54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13428315/
  164. Takagi Y, Hosomi Y, Sunami K, et al. A prospective study of shortened vitamin supplementation prior to cisplatin-pemetrexed therapy for non-small cell lung cancer. Oncologist. 2014 Nov;19(11):1194-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25260366/
  165. Schlei Z, Tan W, Faber MG, et al. Safety of Same-Day Vitamin B12 Supplementation in Patients Receiving Pemetrexed for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer or Pleural Mesothelioma: A Retrospective Analysis. Clin Lung Cancer. 2018 Nov;19(6):467-475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30369425/
  166. Singh N, Baldi M, Kaur J, et al. Timing of folic acid/vitamin B12 supplementation and hematologic toxicity during first-line treatment of patients with nonsquamous non-small cell lung cancer using pemetrexed-based chemotherapy: The PEMVITASTART randomized trial. Cancer. 2019 Jul 1;125(13):2203-2212.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30825389/
  167. Dittrich C, Petruzelka L, Vodvarka P, et al. A phase I study of pemetrexed (ALIMTA) and cyclophosphamide in patients with locally advanced or metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):7071-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17145830/
  168. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2636-44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860938/
  169. Scagliotti GV, Shin DM, Kindler HL, et al. Phase II study of pemetrexed with and without folic acid and vitamin B12 as front-line therapy in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003 Apr 15;21(8):1556-61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12697881/
  170. Austin Health. Nitrous oxide clinical toxicology guidelines. https://www.austin.org.au/Assets/Files/Nitrous%20Oxide%20Guideline%20FINAL.pdf
  171. The Royal Children's Hospital Melbourne. Nitrous Oxide Misuse practice guidelines. https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Nitrous_Oxide_Misuse/
  172. Evans EB, Evans MR. Nangs, balloons and crackers: Recreational nitrous oxide neurotoxicity. Aust J Gen Pract. 2021 Nov;50(11):834-838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34713284/
  173. Xiang Y, Li L, Ma X, et al. Recreational Nitrous Oxide Abuse: Prevalence, Neurotoxicity, and Treatment. Neurotox Res. 2021 Jun;39(3):975-985.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33770366/
  174. Kiasari AZ, Firouzian A, Baradari AG, et al. The Effect of Vitamin B12 Infusion on Prevention of Nitrous Oxide-induced Homocysteine Increase: A Double-blind Randomized Controlled Trial. Oman Med J. 2014 May;29(3):194-7.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24936269/
  175. Badner NH, Freeman D, Spence JD. Preoperative oral B vitamins prevent nitrous oxide-induced postoperative plasma homocysteine increases. Anesth Analg. 2001 Dec;93(6):1507-10, table of contents. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11726432/
  176. Rao LK, Francis AM, Wilcox U, et al. Pre-operative vitamin B infusion and prevention of nitrous oxide-induced homocysteine increase. Anaesthesia. 2010 Jul;65(7):710-5.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20477781/
  177. Paulus MC, Wijnhoven AM, Maessen GC, et al. Does vitamin B12 deficiency explain psychiatric symptoms in recreational nitrous oxide users? A narrative review. Clin Toxicol (Phila). 2021 Nov;59(11):947-955. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34348072/
  178. Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010 Sep 8;5(9):e12244.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20838622/
  179. Leeb BF, Witzmann G, Ogris E, Studnicka-Benke A, Andel I, Schweitzer H, Smolen JS. Folic acid and cyanocobalamin levels in serum and erythrocytes during low-dose methotrexate therapy of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 1995 Jul-Aug;13(4):459-63.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7586777/
  180. Rajan S, Wallace JI, Brodkin KI, Beresford SA, Allen RH, Stabler SP. Response of elevated methylmalonic acid to three dose levels of oral cobalamin in older adults. J Am Geriatr Soc. 2002 Nov;50(11):1789-95.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12410896/
  181. Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WH, van Staveren WA. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med. 2005 May 23;165(10):1167-72.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15911731/
  182. Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol. 2014 Aug;166(4):496-513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24942828/
  183. Sukumar N, Rafnsson SB, Kandala NB, et al. Prevalence of vitamin B-12 insufficiency during pregnancy and its effect on offspring birth weight: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2016 May;103(5):1232-51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27076577/
  184. Baroni L, Goggi S, Battaglino R, et al. Vegan Nutrition for Mothers and Children: Practical Tools for Healthcare Providers. Nutrients. 2018 Dec 20;11(1):5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30577451/
  185. Masadeh M, Alzoubi K, Al-Azzam S, et al. Fluoroquinolones-induced Antibacterial Activity Atteneuation by Pretreatment with Vitamin B12. International Journal of Pharmacology. 2015 Jan. 11: 67-71. https://www.researchgate.net/publication/276247468
  186. Tanaka M, Taniguchi T, Saito N, et al. Inferior vena cava thrombus due to hyperhomocysteinemia. J Cardiol Cases. 2018 Aug 6;18(5):168-170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30416617/
  187. Rajput R, Dhuan J, Agarwal S, et al. Central venous sinus thrombosis in a young woman taking norethindrone acetate for dysfunctional uterine bleeding: case report and review of literature. J Obstet Gynaecol Can. 2008 Aug;30(8):680-683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18786290/
  188. Mohn ES, Kern HJ, Saltzman E, Mitmesser SH, McKay DL. Evidence of Drug-Nutrient Interactions with Chronic Use of Commonly Prescribed Medications: An Update. Pharmaceutics. 2018 Mar 20;10(1):36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29558445/
  189. Liu Q, Li S, Quan H, Li J. Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review. PLoS One. 2014 Jun 24;9(6):e100379.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24959880/
  190. Beulens JW, Hart HE, Kuijs R, Kooijman-Buiting AM, Rutten GE. Influence of duration and dose of metformin on cobalamin deficiency in type 2 diabetes patients using metformin. Acta Diabetol. 2015 Feb;52(1):47-53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24908579/
  191. Iftikhar R, Kamran SM, Qadir A, Iqbal Z, bin Usman H. Prevalence of vitamin B12 deficiency in patients of type 2 diabetes mellitus on metformin: a case control study from Pakistan. Pan Afr Med J. 2013 Oct 25;16:67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24711867/
  192. Nervo M, Lubini A, Raimundo FV, Faulhaber GA, Leite C, Fischer LM, Furlanetto TW. Vitamin B12 in metformin-treated diabetic patients: a cross-sectional study in Brazil. Rev Assoc Med Bras (1992). 2011 Jan-Feb;57(1):46-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21390459/
  193. Damião CP, Rodrigues AO, Pinheiro MF, Cruz RA Filho, Cardoso GP, Taboada GF, Lima GA. Prevalence of vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2016 Nov-Dec;134(6):473-479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076635/
  194. Ko SH, Ko SH, Ahn YB, Song KH, Han KD, Park YM, Ko SH, Kim HS. Association of vitamin B12 deficiency and metformin use in patients with type 2 diabetes. J Korean Med Sci. 2014 Jul;29(7):965-72.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25045229/
  195. de Groot-Kamphuis DM, van Dijk PR, Groenier KH, Houweling ST, Bilo HJ, Kleefstra N. Vitamin B12 deficiency and the lack of its consequences in type 2 diabetes patients using metformin. Neth J Med. 2013 Sep;71(7):386-90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24038568/
  196. Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK, Chow KM. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med. 2006 Oct 9;166(18):1975-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17030830/
  197. Calvo Romero JM, Ramiro Lozano JM. Vitamin B(12) in type 2 diabetic patients treated with metformin. Endocrinol Nutr. 2012 Oct;59(8):487-90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22981397/
  198. Kos E, Liszek MJ, Emanuele MA, Durazo-Arvizu R, Camacho P. Effect of metformin therapy on vitamin D and vitamin B12 levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2012 Mar-Apr;18(2):179-84.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21940283/
  199. Reinstatler L, Qi YP, Williamson RS, Garn JV, Oakley GP Jr. Association of biochemical B12 deficiency with metformin therapy and vitamin B12 supplements: the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2006. Diabetes Care. 2012 Feb;35(2):327-33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179958/
  200. Kang D, Yun JS, Ko SH, Lim TS, Ahn YB, Park YM, Ko SH. Higher prevalence of metformin-induced vitamin B12 deficiency in sulfonylurea combination compared with insulin combination in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study. PLoS One. 2014 Oct 9;9(10):e109878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25299054/
  201. Pflipsen MC, Oh RC, Saguil A, Seehusen DA, Seaquist D, Topolski R. The prevalence of vitamin B(12) deficiency in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study. J Am Board Fam Med. 2009 Sep-Oct;22(5):528-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19734399/
  202. Wile DJ, Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2010 Jan;33(1):156-61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19846797/
  203. Sparre Hermann L, Nilsson B, Wettre S. Vitamin B12 status of patients treated with metformin: a cross-sectional cohort study. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 2004;4(6):401-406. https://www.researchgate.net/publication/244920947
  204. Pongchaidecha M, Srikusalanukul V, Chattananon A, Tanjariyaporn S. Effect of metformin on plasma homocysteine, vitamin B12 and folic acid: a cross-sectional study in patients with type 2 diabetes mellitus. J Med Assoc Thai. 2004 Jul;87(7):780-7.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15521233/
  205. Wulffelé MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med. 2003 Nov;254(5):455-63.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14535967/
  206. de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010 May 20;340:c2181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488910/
  207. van Zweeden AA, van Groeningen CJ, Honeywell RJ, et al. Randomized phase 2 study of gemcitabine and cisplatin with or without vitamin supplementation in patients with advanced esophagogastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2018 Jul;82(1):39-48.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29696360/
  208. Blakely LJ, Schwartzberg L, Keaton M, Schnell F, Henry D, Epperson A, Walker MS. A phase II trial of pemetrexed and gemcitabine as first line therapy for poor performance status and/or elderly patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2009 Oct;66(1):97-102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19167130/
  209. Pippen J, Elias AD, Neubauer M, et al. A phase II trial of pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer who have received prior taxane therapy. Clin Breast Cancer. 2010 Apr;10(2):148-53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299319/
  210. Fury MG, Haque S, Stambuk H, Shen R, Carlson D, Pfister D. A phase 2 study of pemetrexed plus gemcitabine every 2 weeks for patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell cancer. Cancer. 2011 Feb 15;117(4):795-801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20922785/
  211. Gridelli C, Kaukel E, Gregorc V, et al. Single-agent pemetrexed or sequential pemetrexed/gemcitabine as front-line treatment of advanced non-small cell lung cancer in elderly patients or patients ineligible for platinum-based chemotherapy: a multicenter, randomized, phase II trial. J Thorac Oncol. 2007 Mar;2(3):221-9.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17410045/
  212. Simon GR, Verschraegen CF, Jänne PA, et al. Pemetrexed plus gemcitabine as first-line chemotherapy for patients with peritoneal mesothelioma: final report of a phase II trial. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3567-72.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18640937/
  213. Yuan Y, Cohen DJ, Love E, Yaw M, Levinson B, Nicol SJ, Hochster HS. Phase I dose-escalating study of biweekly fixed-dose rate gemcitabine plus pemetrexed in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Aug;68(2):371-8.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20978761/
  214. Monnerat C, Le Chevalier T, Kelly K, et al. Phase II study of pemetrexed-gemcitabine combination in patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2004 Aug 15;10(16):5439-46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15328182/
  215. Jänne PA, Simon GR, Langer CJ, et al. Phase II trial of pemetrexed and gemcitabine in chemotherapy-naive malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1465-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18349397/
  216. Treat J, Bonomi P, McCleod M, et al. Administration of pemetrexed immediately following gemcitabine as front-line therapy in advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial. Lung Cancer. 2006 Jul;53(1):77-83.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16730854/



דוגמא לדף מידע מלא

לרכישת מנוי  |  כניסת מנויים

חזרה לתחילת העמוד

חזרה לעמוד הקודם