פיטואסטרוגנים וגידולים תלויי הורמונים - תלתן אדום

 

מאמרים נוספים בסדרה: סויה | זרעי פשתן | ק�והוש שחור | ח�ילבה | ב�טטת בר | ש�וש קירח | כ�שותנית

 

התלתן האדום (Trifolium pratense \ red clover) הינו צמח עשיר באיזופלבונים בעלי השפעה פיטואסטרוגנית.

בשל כך הוא מתווה ברפואת הצמחים המודרנית למגוון בעיות הקשורות למערכת הרבייה הנשית.

גם הוא, בדומה לקוהוש השחור, נפוץ כתוסף לטיפול טבעי בתסמיני גיל המעבר.

בשל הפופולריות הרבה שלו כטיפול טבעי לתסמיני גיל המעבר, ניתן למצוא לא מעט מחקרים העוסקים בהשפּעתו על הוויסות ההורמונלי ועל מנגנונים תלויי-הורמונים.

יחד עם זאת, גורמים מקצועיים כגון אונקולוגים, רופאים ומטפלים חוששים לתת אותו לחולים בסרטנים תלויי הורמונים, מחשש להמרצת הגידול ו/או לפגיעה ביעילות התרופות.

במאמר זה נסקור את הספרות הרפואית בנושא על מנת לבחון האם חששות אלו מוצדקים.

 

סרטן שד

מחקר קליני רנדומלי, מבוקר וכפול סמיות משנת 2004 בחן את ההשפּעת האיזופלבונים של התלתן האדום על דחיסות שד ממוגרפית.

כ-205 נשים בגילאי 49-65, בעלות דחיסות שד המעידה על סיכון גבוהה להתפתחות סרטן שד (Wolfe P2\DY), חולקו לשתי קבוצות. קבוצה אחת קיבלה טבליה של איזופלבונים (26 מ"ג Biochanin A, 16 מ"ג Formononetin, 1 מ"ג Genistein ו0.5 מ"ג Daidzein) וקבוצת הביקורת קיבלה פלסבו. במשך שנה בחנו החוקרים שינויים בדחיסות השד וברמות הורמונים שונים בדם.

התוצאות לא הציגו שינוי משמעותי באף אחד מהמדדים, דבר הרומז לדעת החוקרים על בטיחות השימוש באיזופלבונים₍₁₎.

 

מחקר פיילוט קליני משנת 2005, בחן את ההשפעה של תיסוף תזונתי המבוסס על פיטואסטרוגנים מתלתן אדום ומקודזו (Pueraria lobata), על תסמינים של גיל המעבר וסמנים לסרטן השד. כ-25 נשים בגיל המעבר הסובלות מגלי חום קשים והזעות לילה, סיימו התערבות תזונתית בת 12 שבועות, במהלכה קיבלו את התוספים.

התוצאות הראו ירידה של כ-46% בדיווחים על גלי חום: מממוצע של 9.7 פעמים ביום לכ-5.2.

כמו כן, מדדי הסמן לסרטן השד ירדו בשיעור בעל משמעות סטטיסטית₍₂₎.

 

מחקר קליני רנדומלי, מבוקר וכפול סמיות נוסף משנת 2008 בחן את בטיחות השימוש של תוסף מתוקנן לפי 40 מ"ג איזפלבונים של תלתן אדום. המחקר נערך בקרב נשים עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד.

כ-407 נשים בגילאי 35-70, בעלות לפחות קרוב אחד מדרגה ראשונה עם סרטן השד, קיבלו תוסף איזופלבונים או פלסבו למשך כ-3 שנים. במהלך השנים נבדקה דחיסות השד ומדדי הורומונים שונים בדם. גם במחקר זה לא נצפו שינויים משמעותיים ומסקנת החוקרים היתה שהמחקר תומך בגוף ראיות הולך וגדל שנוגע לבטיחות השימוש בתוספי איזופלבונים מתלתן אדום בקרב נשים בריאות₍₃₎.

 

לעומת אלו, מחקר מעבדה משנת 2004 בחן את השפּעתם של תוספים המבוססים על הצמחים קוהוש שחור, סויה ותלתן אדום על שגשוג (פרוליפרציה) של תאי סרטן שד בעלי קולטנים חיוביים לאסטרוגן.

נמצא כי תוספי התלתן האדום, הסויה וכאלה המשלבים ביניהם, העלו את מדדי הפרוליפרציה בניגוד לקוהוש השחור₍₄₎.

 

מצד שני, מחקר מעבדה שנערך ב-2008 בחן את ההשפעה של Biochanin A, איזפלבון מרכזי בתלתן האדום, על האנזים ארומטאז (Aromatase), בתא של סרטן השד מסוג MCF-7. נמצא כי ל-Biochanin A השפעה מעכבת על האנזים ארומטאז ועל התבטאות גנים הקשורים לפעילותו, וכתוצאה מכך גם פעילות מעכבת פרוליפרציה. אותה ההשפעה נצפתה גם בתא מסוג שאינו בעלי קולטנים חיוביים לאסטרוגן₍₅₎.

 

במחקר נוסף משנת 2012 נבדקה ההשפעה האסטרוגנית ונוגדת-הפרוליפרציה של נגזרות שונות של Biochanin A, מסוג אסטר וקרבמט אסטר (Ester, Carbamate-Ester), על תאי סרטן שד.

נגזרות אלה נבדקו בשל הטענה כי יש להן יציבות מטאבולית וזמינות ביולוגית גבוהה יותר. אחת הנגזרות גרמה לשפעול של ביטויים גנטיים זהים לאסטרוגן ול-Biochanin A, אך גם כאלה בעלי השפעה נוגדת-פרוליפרציה. כמו כן הציגה הנגזרת יציבות גבוהה יותר, ומסקנת החוקרים היתה שנגזרת זו עשויה להיות בטוחה יותר לשימוש כטיפול הורמונלי חלופי₍₆₎.

 

איזופלבון מרכזי נוסף שנמצא בתלתן אדום הוא הפורמונונטין (Formononetin).

מחקר מעבדה משנת 2011 בחן את ההשפעה של הפורמונונטין במינונים שונים על תאי סרטן שד מסוג MCF-7 (בעלי קולטנים חיוביים לאסטרוגן). במחקר נבחנה ההשפעה נוגדת-הפרוליפרציה, ההשפעה על מחזור התא, רמת ההתבטאות של חלבונים המעורבים בתהליך הסרטני וההשפעה נוגדת-הגידולים.

בהשוואה לביקורת, הפורמונונטין עיכב בצורה משמעותית את הפרוליפרציה של התאים הסרטניים והשרה עצירה במחזור התא. בנוסף הפחית הפורמונונטין רמות התבטאות של חלבונים סמני-סרטן שנבדקו והתבטאויות mRNA ואף הראה פעילות נוגדת-גידולים בתאים סרטניים בעכברים₍₇₎.

 

מחקר נוסף משנת 2012, של אותם חוקרים, בחן את ההשפעה האפופטוטית של הפורמונונטין על תאי סרטן-שד והציג פעילות משמעותית בתאים בעלי קולטניים חיוביים לאסטרוגן בניגוד לתאים בעלי קולטנים שליליים לאסטרוגן₍₈₎.

 

מחקר משנת 2014 בחן את השפּעת הפורמונונטין על התהליך הגרורתי של תאי סרטן שד.

החוקרים בדקו את השפּעתו של הפורמונונטין על רמת ההגירה והפולשנות של התאים הגרורתיים, במבחנה ובמודל עכברים.

הממצאים הראו כי הפורמונונטין, במינון שאינו רעיל, הפחית את רמת ההגירה והפולשנות של התאים על-ידי הפחתה בהתבטאות של מנגנונים אנזימטיים (MMP-2, MMP-9) ודרך וויסות מנגנונים הקשורים למחזור התא (PI3K/AKT). החוקרים מסכמים כי התוצאות מציגות אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית – שימוש בפורמונונטין כסוכן נוגד-פלישה בסרטן שד גרורתי₍₉₎.

 

מחקר בטיחות נוסף משנת 2011, שנערך במעבדה על 11 סוגים שונים של סרטן, בחן את ההשפעה של איזופלבונים ומיצויים צמחיים של תלתן אדום וסויה על מנגנונים שונים הקשורים לתהליך הסרטני (אפופטוזיס, פרוליפרציה, מחזור תאי). התוצאות הראו כי האיזפלבונים והמיצויים הצמחיים לא עודדו צמיחה של תאים סרטניים, הפחיתו פרוליפרציה, העלו רמות אפופטוזיס והשפיעו לחיוב על מחזור התא₍₁₀₎.

 

מחקר מעבדה משנת 2014 בחן את מידת האסטרוגניות של מיצויי תלתן אדום שונים והקשר לתכולת האיזופלבונים השונים בצמח.

בחינה זאת נעשתה על-ידי מדידת השפּעתם של המיצויים השונים על הפרוליפרציה של תאי סרטן שד בעלי קולטנים חיוביים לאסטרוגן. פעילות המיצויים הושוותה לאסטרדיול ולאיזופלבונים העיקריים בתלתן אדום. אסטרדיול ואיזופלבונים העלו את רמות הפרוליפרציה באופן תלוי-ריכוז, בסדר הבא: אסטרדיול> גניסטאין> Biochanin A> דאידזאין> פורמונונטין.

המיצויים הגבירו את הפרוליפרציה ברמות משתנות בהתאם לתכולת האיזופלבונים, כאשר היתה קורלציה בין יעילות המיצויי לרמות נמוכות של גניסטאין. השפּעתם של אסטרדיול ומיצויי תלתן אדום עוכבה על ידי טמוקסיפן. לפי החוקרים, מחקר זה בא להציג את ההבדלים בין פעילות של מיצויים שונים בהתאם לתכולת האיזופלבונים המשתנה, על מנת לשפר את הסטנדרטיזציה של איכות ופעילות המיצויים₍₁₁₎.

 

סרטן הערמונית

ישנם גם מספר מחקרים העוסקים בקשר בין התלתן האדום וסרטן הערמונית.

מחקר קליני לא-רנדומלי, ללא סמיות משנת 2002 בחן את ההשפעה של מתן אקוטי של תוסף המבוסס על איזופלבונים מתלתן אדום לגברים בעלי גידול ערמונית לפני כריתה. כ-38 גברים השתתפו במחקר, 20 מתוכם קיבלו 160 מ"ג איזופלבונים ליום. נבדקו מדדי PSA, טסטוסטרון ומדדים קליניים ופתולוגיים.

לא נמצאו הבדלים במדדים, אך נצפו רמות אפופטוזיס גבוהות יותר ברקמות ערמונית של גברים שקיבלו טיפול לעומת אלה שלא, במיוחד בגידולים בדרגה 1-3 במדד גליסון. כמו כן, לא נצפו תופעות לוואי הקשורות לטיפול שניתן₍₁₂₎.

 

במחקר מעבדה משנת 2011 נבדקה ההשפעה של ה-Biochanin A על ציטוקין משרה-אפופטוזיס בשם TRAIL, בשני סוגי תאים של סרטן הערמונית (LNCaP ו-du145). החוקרים הדגימו כי ה-Bichanin A הגביר את הפעילות האפופטוטית בשני סוגי התאים. החוקרים גם הראו שמנגנון הפעולה היה הגברת הרגישות של התאים לTRAIL על-ידי עיכוב של NFk-B והגברת ההתבטאות של הקולטנים₍₁₃₎ ל-TRAIL.

 

במחקר משנת 2012 נבדקה ההשפעה של הFormononetin על תאי סרטן הערמונית.

תוצאות המחקר הציגו פעילות מעכבת על פרוליפרציה של התאים ופעילות אפופטוטית, במיוחד בתאים מסוג LNCaP (הרגישים לאנדרוגנים)₍₁₄₎.

 

מחקר אחר משנת 2014 בא לבדוק את ההשפעה של ה-Formononetin על תאי אדנוקרצינומה של הערמונית (PC-3) ותאי אפיתל.

התוצאות הציגו פעילות מעכבת על הפרוליפרציה התאית בתאי PC-3, באופן תלוי-מינון, אך לא בתאי האפיתל.

כמו כן, בשני סוגי התאים עלו מדדי האפופטוזיס בצורה משמעותית₍₁₅₎.

מסקנת החוקרים היא כי הפעילות המוצגת נובעת מהעלאת מדדי חלבונים מווסתי-אפופטוזיס Bax-Bcl-2 וויסות מנגנון בשם P38\Akt.

 

מחקר נוסף מאותה שנה בחן את ההשפעה של ה-Formononetin על תאי סרטן הערמונית מסוג DU-145 ואת מנגנוני פעולתו.

התאים שנבדקו קיבלו מינונים משתנים של Formononetin ונבדקה רמת הפרוליפרציה התאית, מדדי האפופטוזיס Bcl-2 ו-Bax.

התוצאות הדגימו כי הפורמונונטין מנע את הפרוליפרציה התאית באופן תלוי-מינון. תאים שקיבלו מינונים שונים של פורמונונטין הציגו שינויים מורפולוגיים הקשורים לאפופטוזיס ונצפתה השפעה מווסתת ומעודדת על החלבונים שנבדקו₍₁₆₎ (ירידה ברמות Bcl-2 ועליה ברמות Bax ו-rasd1).

 

סיכום

מסקירת המחקרים עולה כי לרכיבים הפיטואסטרוגניים בתלתן האדום פעילות נוגדת סרטנים הורמונליים במנגנונים שונים, אך מבלי שיהיו לכך תימוכין רבים במחקרים הקליניים.

נוסף על כך, ניתן לראות כי הצמח בטוח יחסית לשימוש, אך נדרשים מחקרים נוספים הנוגעים לשילוב שלו עם תרופות הניתנות במצבים אלו. 

יחד עם סקירות קודמות שהעלינו, הסוקרות את הספרות לגבי סויה, זרעי פשתן וקוהוש שחור, עולה ומצטיירת תמונה די ברורה לפיה לא רק שלפיטואסטרוגנים אין השפעה ממריצה על גידולים תלויי הורמונים, אלא שבמרבית המחקרים התגלה שרכיבים אלו מעכבים שגשוג תאים ממאירים ומגבירים את תהליך המוות התאי הטבעי שלהם (אפופטוזיס).

 

מקורות:

1. Atkinson C, Warren RM, Sala E, Dowsett M, Dunning AM, Healey CS, Runswick S, Day NE, Bingham SA. Red-clover-derived isoflavones and mammographic breast density: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial [ISRCTN42940165]. Breast Cancer Res. 2004;6(3):R170-9. 
2. Lukaczer D, Darland G, Tripp M, Liska D, Lerman RH, Schiltz B, Bland JS. Clinical effects of a proprietary combination isoflavone nutritional supplement in menopausal women: a pilot trial. Altern Ther Health Med. 2005 Sep-Oct;11(5):60-5.
3. Powles TJ, Howell A, Evans DG, McCloskey EV, Ashley S, Greenhalgh R, Affen J, Flook LA, Tidy A. red clover isoflavones are safe and well tolerated in women with a family history of breast cancer. Menopause Int. 2008 Mar;14(1):6-12. doi: 10.1258/mi.2007.007033.
4. Bodinet C, Freudenstein J. Influence of marketed herbal menopause preparations on MCF-7 cell proliferation. Menopause. 2004 May-Jun;11(3):281-9.
5. Wang Y, Man Gho W, Chan FL, Chen S, Leung LK. The red clover (Trifolium pratense) isoflavone biochanin A inhibits aromatase activity and expression. Br J Nutr. 2008 Feb;99(2):303-10. Epub 2007 Aug 29.
6. Fokialakis N, Alexi X, Aligiannis N, Siriani D, Meligova AK, Pratsinis H, Mitakou S, Alexis MN. Ester and carbamate ester derivatives of Biochanin A: synthesis and in vitro evaluation of estrogenic and antiproliferative activities. Bioorg Med Chem. 2012 May 1;20(9):2962-70. doi: 10.1016/j.bmc.2012.03.012. Epub 2012 Mar 10.
7. Chen J, Zeng J, Xin M, Huang W, Chen X. Formononetin induces cell cycle arrest of human breast cancer cells via IGF1/PI3K/Akt pathways in vitro and in vivo. Horm Metab Res. 2011 Sep;43(10):681-6. doi: 10.1055/s-0031-1286306. Epub 2011 Sep 19.
8. Chen J, Sun L. Formononetin-induced apoptosis by activation of Ras/p38 mitogen-activated protein kinase in estrogen receptor-positive human breast cancer cells. Horm Metab Res. 2012 Dec;44(13):943-8. doi: 10.1055/s-0032-1321818. Epub 2012 Jul 24.
9. Zhou R, Xu L, Ye M, Liao M, Du H, Chen H. Formononetin inhibits migration and invasion of MDA-MB-231 and 4T1 breast cancer cells by suppressing MMP-2 and MMP-9 through PI3K/AKT signaling pathways. Horm Metab Res. 2014 Oct;46(11):753-60. doi: 10.1055/s-0034-1376977. Epub 2014 Jun 30.
10. Reiter E, Gerster P, Jungbauer A. red clover and soy isoflavones--an in vitro safety assessment. Gynecol Endocrinol. 2011 Dec;27(12):1037-42. doi: 10.3109/09513590.2011.588743. Epub 2011 Aug 1.
11. Spagnuolo P, Rasini E, Luini A, Legnaro M, Luzzani M, Casareto E, Carreri M, Paracchini S, Marino F, Cosentino M. Isoflavone content and estrogenic activity of different batches of red clover (Trifolium pratense L.) extracts: an in vitro study in MCF-7 cells. Fitoterapia. 2014 Apr;94:62-9. doi: 10.1016/j.fitote.2014.01.027. Epub 2014 Feb 5.
12. Jarred RA, Keikha M, Dowling C, McPherson SJ, Clare AM, Husband AJ, Pedersen JS, Frydenberg M, Risbridger GP. Induction of apoptosis in low to moderate-grade human prostate carcinoma by red clover-derived dietary isoflavones. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002 Dec;11(12):1689-96.
13. Szliszka E, Czuba ZP, Mertas A, Paradysz A, Krol W. The dietary isoflavone biochanin-A sensitizes prostate cancer cells to TRAIL-induced apoptosis. Urol Oncol. 2013 Apr;31(3):331-42. doi: 10.1016/j.urolonc.2011.01.019. Epub 2011 Jul 30.
14. Ye Y, Hou R, Chen J, Mo L, Zhang J, Huang Y, Mo Z. Formononetin-induced apoptosis of human prostate cancer cells through ERK1/2 mitogen-activated protein kinase inactivation. Horm Metab Res. 2012 Apr;44(4):263-7. doi: 10.1055/s-0032-1301922. Epub 2012 Feb 10.
15. Zhang X, Bi L, Ye Y, Chen J. Formononetin induces apoptosis in PC-3 prostate cancer cells through enhancing the Bax/Bcl-2 ratios and regulating the p38/Akt pathway. Nutr Cancer. 2014;66(4):656-61. doi: 10.1080/01635581.2014.894098. Epub 2014 Mar 25.
16. Liu XJ, Li YQ, Chen QY, Xiao SJ, Zeng SE. Up-regulating of RASD1 and apoptosis of DU-145 human prostate cancer cells induced by formononetin in vitro. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(6):2835-9.

 

חזרה לתחילת העמוד

חזרה לעמוד הקודם