- דילוג לתוכן הדף
- הגדלת טקסט
- הקטנת טקסט
- פונט קריא
- הדגשת כותרות
- הדגשת קישורים
- ניגודיות גבוהה
- שחור לבן
- איפוס
- סגירה
את סקירת המחקרים השבועית שלנו נפתח בשלוש מיני-סקירות שערכנו בנושאים הבאים: הקשר בין תזונה להתפתחות סוכרת הריון, תוספים נוגדי חמצון לטיפול בניוון מקולרי וצמחי מרפא לטיפול בתחלואה קרדיווסקולרית. בהמשך, נציג סקירות ומטא-אנליזות בנושאים: רכיבים טבעיים לטיפול בדיסליפידמיה, כולל התייחסות ספציפית לקינמון, צמחי מרפא לטיפול באסתמה, התרומה הבריאותית של תזונה דלת נתרן ופרוביוטיקה לטיפול בסוכרת סוג 2.
נציג גם מחקרים קלינים שונים, אשר בדקו השפּעת תוסף חלבון מי גבינה לחולי סוכרת וג'ל טבעי לטיפול חיצוני בפיסורה אנאלית.
אבל לפני הכל... שייק פירות או פירות. האם יש הבדל בינהם מבחינה גליקמית?
הכותרות שלנו מספרות על הפעילות נוגדת הדלקת של עוקצנית, הקשר בין סוכרת הריון והסיכון הקרדיווסקולרי ובין רמת סידן נמוכה בדם לסיכון מוגבר לדום לב ושיפור היעילות של כורכומין באמצעות ננוטכנולוגיה.
במחקר קליני מוצלב נבדקה ההשפעה על התגובה הגליקמית של שייק פירות לעומת פירות שלמים. במחקר נכללו שתי קבוצות של מתנדבים צעירים בגילאי 20-27.
בקבוצה הראשונה נכללו 19 משתתפים, אשר צרכו תערובת פירות (בננה, מנגו, פסיפלורה, אננס, קיווי ופטל) בשתי צורות – שייק על בסיס מים או חתוכים יחד עם כוס מים, עם הפרדה של לפחות 3 ימים ביניהם. הקבוצה השניה כללה 9 משתתפים, אשר צרכו מנגו בלבד – כשייק או חתוך. כל מנות הפרי הכילו 25 גרם סוכר ובנוסף כל המשתתפים שתו 25 גרם גלוקוז מהול במים לצורך ביקורת.
בקבוצת תערובת הפירות נמצא כי צריכת גלוקוז בלבד הביאה לתנודות המשמעותיות ביותר ברמת הסוכר בדם (עלייה משמעותית ולאחר מכן ירידה מתחת לרמת הגלוקוז שלפני הארוחה), כאשר העלייה ברמת הגלוקוז הייתה נמוכה יותר באופן מובהק לאחר צריכת השייק בהשוואה הן לגלוקוז והן לפירות חתוכים, ולא ירדה באופן משמעותי מתחת לרמה שלפני הארוחה. בקבוצת המנגו בלבד (שהינו בעל אינדקס גליקמי גבוה), העלייה ברמת הגלוקוז הייתה דומה בשני התנאים (שייק ופרי חתוך), ונמוכה יותר באופן מובהק בהשוואה לתנאי הביקורת (שתיית הגלוקוז). החוקרים מסכמים כי צריכת שייק פירות אינה מגבירה את התגובה הגליקמית בהשוואה לצריכת הפרי השלם, ועשויה אף להפחית אותה.
לא מדווח על מימון והחוקרים מצהירים שאין ניגוד אינטרסים.
Nutrient-extraction blender preparation reduces postprandial glucose responses from fruit juice consumption.
Redfern KM, Cammack VL, Sweet N, Preston LA; SoBHCS Student Team, Jarvis MA, Rees GA.
Nutr Diabetes. 2017 Oct 9;7(10):e288. doi: 10.1038/nutd.2017.36.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28991222
להלן מוצגים שלושה מחקרים, העוסקים בקשר בין הרכב ואיכות התזונה לבין הסיכון להתפתחות סוכרת הריון.
במחקר הראשון, מחקר מקרה-בקרה, נבדק הקשר בין רמת החומציות של התזונה בתחילת ההריון לבין הסיכון להתפתחות סוכרת הריון. במחקר נכללו 263 נשים בריאות ו-200 נשים עם סוכרת הריון בגילאי 22-44, הנמצאות בשבוע 5-28 להריון. על בסיס יומן אכילה של 3 ימים, החוקרים חישבו עבור כל אישה שני מדדים לחומציות התזונה: יחס החלבון לאשלגן (Pr/K) ועומס החומציות על הכליות (PRAL - potential renal acid load).
נמצא כי עלייה במדדים אלה הייתה קשורה בעלייה ברמת הסוכר בצום, ההמוגלובין המסוכרר HbA1c, הכולסטרול הכללי וה-LDL. עלייה בלחץ הדם הדיאסטולי הייתה קשורה רק ברמה גבוהה יותר של המדד Pr/K. הנשים עם רמת Pr/K הגבוהה ביותר ורמת PRAL הגבוהה ביותר היו בסיכון גבוה פי 7 ופי 9, בהתאמה, להתפתחות סוכרת הריון.
במחקר השני, סקירת קוקרן של מחקרים אקראיים מבוקרים, נבדקה התרומה של המלצות תזונתיות שונות עבור נשים עם סוכרת הריון. בסקירה נכללו 19 מחקרים בהם 1,398 נשים עם סוכרת הריון, אשר חולקו אקראית לצריכת דיאטות שונות: דיאטה עם אינדקס גליקמי נמוך-בינוני לעומת גבוה, דיאטה עם הגבלה קלורית לעומת העדר הגבלה קלורית, דיאטת DASH לעומת דיאטת ביקורת, דיאטה עם רמת פחמימות נמוכה לעומת גבוהה, דיאטה עם רמת שומן בלתי רווי גבוהה לעומת נמוכה, דיאטה עם אינדקס גליקמי נמוך לעומת דיאטה עשירה בסיבים, המלצות תזונתיות והתנהגותיות לעומת המלצות תזונתיות בלבד, דיאטה מועשרת בחלבון סויה לעומת דיאטת ביקורת, דיאטה עם רמת סיבים גבוהה לעומת רגילה ודיאטה אתנית מותאמת לעומת דיאטה בריאה רגילה.
נמצא כי דיאטת DASH הייתה מלווה בשיעור נמוך יותר של ניתוחים קיסריים, אולם מעבר לכך לא נמצאו השפעות לדיאטות השונות על המדדים העיקריים שנבדקו כולל תינוק גדול לגיל ההריון, יתר לחץ דם, רעלת הריון, ניתוח קיסרי, שיעור תמותה פרינטלית והתפתחות סוכרת סוג 2 לאחר הלידה.
החוקרים מסכמים כי לא נמצאה תמיכה להשפעה המיטיבה של דפוס תזונה מסוים עבור נשים עם סוכרת הריון, מלבד התרומה של דיאטת DASH להפחתת שיעור הניתוחים הקיסריים. עם זאת, עדויות אלה הן מוגבלות בשל מספר קטן של מחקרים ושל משתתפים והאיכות המתודולוגית של המחקרים השונים, ונדרשים מחקרים נוספים על מנת להמשיך ולהעריך את השפּעת התזונה בקרב נשים עם סוכרת הריון.
במחקר השלישי, מחקר אקראי מבוקר, נבדקה התרומה של דיאטה ים-תיכונית למניעת סוכרת הריון. במחקר נכללו 1,000 נשים בשבוע 8-12 להריון עם רמת סוכר תקינה (עד 92 מ"ג/דצ"ל), אשר חולקו אקראית לצריכת דיאטה ים-תיכונית מועשרת בשמן זית כתית מעולה ובפיסטוקים או לדיאטת ביקורת עם הגבלת שומן. השפּעת ההתערבות הוערכה בשבוע 24-28 להריון. מבין 874 נשים שהשלימו את תקופת המחקר, 177 אובחנו עם סוכרת הריון - 23.4% מהנשים בקבוצת הביקורת לעומת 17.1% מהנשים בקבוצת ההתערבות.
לאחר התאמה סטטיסטית למשתנים שונים מראים החוקרים כי צריכת דיאטה ים-תיכונית הייתה מלווה בסיכון נמוך ב-25% לסוכרת הריון וכן תרמה להפחתת שיעור השימוש באינסולין, לידה מוקדמת, עלייה במשקל בטרימסטר השלישי, ניתוח קיסרי חרום, קרעים פרינאליים בלידה ושיעורי התינוקות הגדולים או הקטנים לגיל ההריון. החוקרים מסכמים כי דיאטה ים-תיכונית בתחילת ההריון עשויה לתרום להפחתת הסיכון לסוכרת הריון ולשפר את תוצאות ההריון לאם ולתינוק.
• The acidity of early pregnancy diet and risk of gestational diabetes mellitus.
Saraf-Bank S, Tehrani H, Haghighatdoost F, Moosavian SP, Azadbakht L.
Clin Nutr. 2017 Oct 3. pii: S0261-5614(17)31352-3. doi: 10.1016/j.clnu.2017.09.020. [Epub ahead of print]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29054469
• Different types of dietary advice for women with gestational diabetes mellitus.
Han S, Middleton P, Shepherd E, Van Ryswyk E, Crowther CA.
Cochrane Database Syst Rev. 2017 Feb 25;2:CD009275. doi: 10.1002/14651858.CD009275.puB3.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28236296
• A Mediterranean diet with additional extra virgin olive oil and pistachios reduces the incidence of gestational diabetes mellitus (GDM): A randomized controlled trial: The St. Carlos GDM prevention study.
Assaf-Balut C, et al.
PLoS One. 2017 Oct 19;12(10):e0185873. doi: 10.1371/journal.pone.0185873. eCollection 2017.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29049303
להלן מוצגים שני מחקרים עדכניים, העוסקים בהשפעה של תוספים נוגדי חמצון במצבי ניוון מקולרי תלוי גיל (AMD).
במחקר אקראי מבוקר נבדקה ההשפעה של נטילת תוסף נוגדי חמצון, עם או בלי מזו-זאקסנטין, על מדדי הראייה בקרב משתתפים עם ניוון מקולרי תלוי גיל שאינם במצב מתקדם. במחקר נכללו 121 מטופלים, אשר נטלו תוסף תזונה, המכיל מגוון נוגדי חמצון, למשך שנתיים. התוסף כלל מינון יומי של 10 מ"ג לוטאין, 2 מ"ג זאקסנטין, 500 מ"ג ויטמין C, 400 יחב"ל ויטמין E, 25 מ"ג אבץ ו-2 מ"ג נחושת, כאשר רק עבור מחצית מהמשתתפים התוסף כלל גם 10 מ"ג מזו-זאקסנטין.
נמצא כי בקרב כלל המשתתפים חל שיפור מובהק במדדי הראייה העיקריים והמשניים שנבדקו (כגון רגישות לקונטרסט), ללא הבדל מובהק בין הקבוצות. בנוסף, נמצא כי בשתי הקבוצות חל שיפור מובהק ברמת הפיגמנט ברשתית וכן ברמת הקרוטנואידים בדם. החוקרים מסכמים כי נטילת תוסף קרוטנואידים עם או בלי מזו-זאקסנטין, בשילוב ויטמינים ומינרלים נוגדי חמצון, הייתה מלווה בשיפור במדדי הראייה.
בסקירת קוקרן מוצגות העדויות בנוגע להשפעה של תוספי ויטמינים או מינרלים נוגדי חמצון על התקדמות המחלה בקרב משתתפים עם ניוון מקולרי תלוי גיל. בסקירה נכללו 19 מחקרים אקראיים מבוקרים.
החוקרים מציינים כי לא ניתן להסיק לגבי השפעות שליליות הקשורות בטיפול בשל איכות הדיווח הנמוכה.
הם מסכמים כי נמצאה תמיכה לכך שנטילת ויטמינים ומינרלים נוגדי חמצון עשויה לתרום להאטת התקדמות המחלה, כאשר התרומה של לוטאין וזאקסנטין הינה מוגבלת. יחד עם זאת, הם מציינים כי הממצאים מושפעים במידה רבה ממחקר אחד גדול שנערך בארה"ב ולכן הכללת התוצאות לאוכלוסיות אחרות הינה מוגבלת. בנוסף, נדרשים מחקרים נוספים להערכת הבטיחות וההשפעות השליליות האפשריות של תוספים אלה.
• The Impact of Supplemental Antioxidants on Visual Function in Nonadvanced Age-Related Macular Degeneration: A Head-to-Head Randomized Clinical Trial.
Akuffo KO, Beatty S, Peto T, Stack J, Stringham J, Kelly D, Leung I, Corcoran L, Nolan JM.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Oct 1;58(12):5347-5360. doi: 10.1167/iovs.16-21192.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29053808
• Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration.
Evans JR, Lawrenson JG.
Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul 31;7:CD000254. doi: 10.1002/14651858.CD000254.pub4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28756618
להלן שתי סקירות, המציגות השפעה קרדיווסקולרית של צמחי מרפא שונים:
בסקירה אחת מסכמים החוקרים את הרקע ההיסטורי וצורת השימוש המסורתית בצמחי מרפא שהינם בעלי השפעה על המערכת הקרדיווסקולרית, במטרה להעריך את הפוטנציאל הטיפולי שלהם ולבחון כיווני מחקר עתידיים. במסגרת הסקירה מפורטת ההשפעה הקרדיווסקולרית של ארבעה צמחי מרפא עיקריים: קרא עוד
בסקירה שניה מסבירים החוקרים את המושג "inflammaging " – מצבי דלקת כרונית הקשורה בתהליכי ההזדקנות - סוקרים את הטיפול בדלקת כרונית תוך התמקדות בצמחי מרפא ומציגים את מנגנוני הפעולה של צמחי מרפא בעלי פעילות נוגדת דלקת. החוקרים מסבירים כי כחלק מתהליך ההזדקנות ישנה עלייה ברדיקלים החופשיים במערכת הקרדיווסקולרית וכתוצאה מכך עלייה בתהליכים הדלקתיים, אשר מגבירים את הסיכון של האוכלוסייה המבוגרת לתחלואה. במסגרת הסקירה מוצג מגוון רחב של צמחי מרפא ורכיבים פעילים בעלי פעילות נוגדת חמצון ונוגדת דלקת, אשר עשויה לתרום במצבים אלה, ביניהם: קרא עוד
• Traditional herbs: a remedy for cardiovascular disorders.
Rastogi S, Pandey MM, Rawat AK. Phytomedicine. 2016 Oct 15;23(11):1082-9. doi: 10.1016/j.phymed.2015.10.012. Epub 2015 Nov 10.
• Inflammaging and cardiovascular disease: Management by medicinal plants.
Shayganni E, Bahmani M, Asgary S, Rafieian-Kopaei M. Phytomedicine. 2016 Oct 15;23(11):1119-26. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.004. Epub 2015 Dec 3.
בסקירה מוצגים הממצאים ממחקרים קליניים, המצביעים על רכיבים טבעיים יעילים לטיפול בדיסליפידמיה, במטרה להעריך את ההשפעה המשולבת של רכיבים שונים.
מהסקירה עולה כי קרא עוד
Combinations of phytomedicines with different lipid lowering activity for dyslipidemia management: The available clinical data.
Cicero AF, Colletti A.
Phytomedicine. 2016 Oct 15;23(11):1113-8. doi: 10.1016/j.phymed.2015.10.011. Epub 2015 Nov 10.
בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה הוערכה ההשפעה של תוספי קינמון (Cinnamomum zeylanicum) על רמות השומנים בדם. בסקירה נכללו 13 מחקרים אקראיים מבוקרים, בהם 750 משתתפים (קיימת שונות גדולה בין אוכלוסיות המחקר). במחקרים נעשה שימוש בתוספים בצורות ובמינונים שונים: 1 עד 6 גרם/יום אבקת קינמון בכמוסות, 500 מ"ג מיצוי מיימי יבש או 1 גרם מיצוי קינמון (שווה ערך ל-20 גרם קינמון טחון) - לתקופה של 2-4 חודשים.
מניתוח כולל של הממצאים עולה כי קרא עוד
The effects of cinnamon supplementation on blood lipid concentrations: A systematic review and meta-analysis.
Maierean SM, et al.
J Clin Lipidol. 2017 Aug 12. pii: S1933-2874(17)30399-9. doi: 10.1016/j.jacl.2017.08.004. [Epub ahead of print]
בסקירה מסכמים החוקרים את הממצאים העדכניים לגבי השימוש בצמחי מרפא לטיפול באסתמה. ראשית, מוצגים הממצאים ממחקרים פרה-קליניים, בהם הוערכו מספר מנגנוני פעולה הקשורים באסתמה וצמחי המרפא אשר נמצאו יעילים, ביניהם קערורית סינית (Scutellaria baicalensis), אסטרגלוס (Astragalus membranaceus), ג'ינסנג קוריאני (Panax ginseng), נענע חריפה (Mentha x piperita), לענה (Artemisia vulgaris) וג'ינג'ר (Zingiber officinale). בהמשך מוצגים הממצאים ממחקרים קליניים, שהינם מוגבלים, בנוגע להשפעה של צמחי מרפא ופורמולות סיניות.
בין צמחי המרפא שנמצאו בעלי השפעה חיובית נכללים קרא עוד
Herbal Medicines for Asthmatic Inflammation: From Basic Researches to Clinical Applications.
Liu F, Xuan NX, Ying SM, Li W, Chen ZH, Shen HH.
Mediators Inflamm. 2016;2016:6943135. doi: 10.1155/2016/6943135. Epub 2016 Jul 20.
בסקירת קוקרן הוערכה ההשפעה של צריכת נתרן נמוכה לעומת גבוהה על מגוון מדדים בריאותיים - כולל לחץ הדם, האנזים רנין וההורמון אלדוסטרון (האחראים על בקרת משק המים בגוף ולחץ הדם), קטכולאמינים (הורמוני הסטרס), כולסטרול כללי, LDL, HDL וטריגליצרידים.
בסקירה נכללו 185 מחקרים אקראיים מבוקרים בהם כ-12,000 משתתפים בריאים או עם לחץ דם גבוה, אשר חולקו אקראית לתזונה עם רמת נתרן נמוכה או גבוהה לתקופה של בין 4 ל-1,100 ימים.
נמצא כי קרא עוד
Effects of low sodium diet versus high sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol, and triglyceride.
Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G.
Cochrane Database Syst Rev. 2017 Apr 9;4:CD004022. doi: 10.1002/14651858.CD004022.pub4.
בסקירה מפורטים המנגנונים באמצעותם קבוצות שונות של חיידקים פרוביוטיים עשויות לתרום לטיפול בסוכרת סוג 2. החוקרים מסבירים כי ישנם הבדלים בהרכב חיידקי המעי בין האוכלוסייה הבריאה לבין אוכלוסייה עם סוכרת סוג 2, ומכאן עלתה ההשערה כי לשינויים בפלורת המעי תפקיד בהתפתחות סוכרת סוג 2 ושמנות.
אחת ההשערות לקשר זה הינה קרא עוד
Probiotic strains and mechanistic insights for the treatment of type 2 diabetes.
Hampe CS, Roth CL.
Endocrine. 2017 Oct 19. doi: 10.1007/s12020-017-1433-z. [Epub ahead of print]
במחקר פיילוט קליני נבדקה ההשפעה של תוסף חלבון מי גבינה בקרב משתתפים עם עודף משקל, אשר סובלים מסוכרת או רמת סוכר גבוהה בדם. במסגרת המחקר 31 משתתפים נטלו 40 גרם/יום מהתוסף, המשווק תחת השם המסחרי ProLYOtin®, למשך 12 שבועות.
נמצא כי קרא עוד
Effects of a whey protein supplementation on oxidative stress, body composition and glucose metabolism among overweight people affected by diabetes mellitus or impaired fasting glucose: A pilot study.
Flaim C, Kob M, Di Pierro AM, Herrmann M, Lucchin L.
J Nutr Biochem. 2017 May 20;50:95-102. doi: 10.1016/j.jnutbio.2017.05.003. [Epub ahead of print]
במחקר קליני ראשוני הוערכה הבטיחות והיעילות של מוצר טבעי חדש, Levorag®, כטיפול קו-ראשון בפיסורה אנאלית כרונית. במחקר נכללו 50 מטופלים בני כ-50 בממוצע מ-9 מרפאות שונות, אשר התבקשו למרוח את הג'ל כל 12 שעות למשך 40 יום. הג'ל מכיל מיצוי צמח הבמיה (Hibiscus esculentus), בטא-גלוקן, דימטיקון (חומר אורגני מבוסס סיליקון), גליצרין, שמן שקדים, שמן בוראג', מיצוי חלמית גדולה (Malva sylvestris), מיצוי ציפורני חתול (Calendula officinalis) ומיצוי שוש קירח (Glycyrrhiza glabra).
נמצא כי קרא עוד
Topical application of LEVORAG® as first-line treatment for chronic anal fissures: a preliminary multicentric study.
Giordano P, et al.
Minerva Chir. 2015 Oct;70(5):319-25. Epub 2015 May 27.
כותרות נוספות...
במחקר פרה-קליני, הכולל ניסוי מעבדה וניסוי שנערך בקרב חולדות, מדגימים החוקרים את הפעילות נוגדת הדלקת של עוקצנית (Filipendula ulmaria), כאשר ההשפעה המעכבת על אנזימים פרו-דלקתיים (COX-1, COX-2) הייתה גדולה יותר עבור מיצוי נוף הצמח לעומת השורש.
In vitro and in vivo assessment of meadowsweet (Filipendula ulmaria) as anti-inflammatory agent.
Katanić J, et al.
J Ethnopharmacol. 2016 Dec 4;193:627-636. doi: 10.1016/j.jep.2016.10.015. Epub 2016 Oct 6.
במחקר עוקבה גדול (מחקר האחיות השני), בו נכללו כ-90,000 נשים אשר עברו לפחות הריון אחד ולא סבלו מתחלואה קרדיווסקולרית או סרטן בתחילת המחקר, נמצא כי נשים עם סוכרת הריון היו בסיכון גבוה ב-43% לתחלואה קרדיווסקולרית בגיל מבוגר יותר, או ב-30% לאחר התאמה סטטיסטית לעלייה במשקל לאחר ההריון ולגורמי אורח חיים.
Association of History of Gestational Diabetes With Long-term Cardiovascular Disease Risk in a Large Prospective Cohort of US Women.
Tobias DK, et al.
JAMA Intern Med. 2017 Oct 16. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.2790. [Epub ahead of print]
במחקר מקרה-בקרה, בו נכללו 267 מקרי דום לב וקבוצת ביקורת של 445 משתתפים, נמצא כי רמת סידן נמוכה בדם הייתה קשורה באופן בלתי תלוי בסיכון גבוה יותר לדום לב, כך שרמה נמוכה מ-8.95 מ"ג/דצ"ל הייתה קשורה בסיכון גבוה פי 2-3 לדום לב בהשוואה לרמה הגבוהה מ-9.55 מ"ג/דצ"ל (טווח הנורמה המקובל הוא 8.6-10.2 מ"ג/דצ"ל).
Serum Calcium and Risk of Sudden Cardiac Arrest in the General Population.
Yarmohammadi H, Uy-Evanado A, Reinier K, Rusinaru C, Chugh H, Jui J, Chugh SS.
Mayo Clin Proc. 2017 Oct;92(10):1479-1485. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.05.028. Epub 2017 Sep 21.
בסקירה מציגים החוקרים את ההשפעות הפרמקולוגיות של כורכומין וטוענים כי על ידי שילובו עם חלקיקים שונים (כגון מתכת אוקסיד או חלקיקים שומניים) באמצעות ננוטכנולוגיה, ניתן לשפר את זמינותו הביולוגית ועל ידי כך את יעילותו הקלינית.
Curcumin as potential therapeutic natural product: a nanobiotechnological perspective.
Shome S, Talukdar AD, Choudhury MD, Bhattacharya MK, Upadhyaya H.
J Pharm Pharmacol. 2016 Dec;68(12):1481-1500. doi: 10.1111/jphp.12611. Epub 2016 Oct 17.
